Novedosos compuestos heterocíclicos útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios y alérgicos.

Un compuesto de fórmula (1)

donde cada ocurrencia de R1, R2 y R3 puede ser igual o diferente y es de forma independiente hidrógeno,

alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterociclialquilo sustituido o no sustituido, -NR5R6, -C (≥L) -R5, -C (O) -R5, -C (O) O-R5, -C (O) NR5R6, -S (O) m-R5R6, nitro, -OH, ciano, oxo, formilo, acetilo, halógeno, -OR5, -SR5, o un grupo protector,

o cuando dos sustituyentes R2 o dos sustituyentes R3 son orto entre sí, los dos sustituyentes se pueden unir

para formar un anillo cíclico de 3-7 miembros saturado o insaturado opcionalmente sustituido, que puede incluir opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionados entre O, NR5 o S; cada ocurrencia de R5 y R6 puede ser igual o diferente y es, de forma independiente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido,

cicloalquenilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, nitro, halo, -OH, ciano, -C (O) -Ra, C (O) O-Ra, -C (O) NRaRb, -S (O) m-Ra, -S (O) m-NRaRb, -C (≥NRa) -Rb, -C (≥NRa) -Rb, -C (≥NRa) -NRaRb, -C (≥S) -NRaRb, -C (≥S) -Ra, -N≥C (RaRb), -NRaRb, -ORa, o un grupo protector de R5 y R6 se pueden unirse junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo cíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido, que puede incluir opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionados entre O, NRa o S; cada ocurrencia de Ra y Rb puede ser igual o diferente y es, de forma independiente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido,

cicloalquenilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, nitro, -OH, ciano, formilo, acetilo, halógeno, un grupo protector, -C (O) -Ra, -C (O) O-Ra, -C (O) NRaRb, -S (O) m-Ra, -S (O) m-NRaRb, -NRaRb, -ORa, o –SRa;

Ar es arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, anillo de heteroarilo sustituido o no sustituido, o heteroarilalquilo sustituido o no sustituido. L es O, S o NRa, donde Ra es como se ha definido anteriormente; n es un entero entre 0 y 2;

p es un entero entre 0 y 8; T, U, V y W son cada uno de forma independiente C, C≥O, N, NRa, O, o S, con la condición de que al menos uno de T, U, V y W sea N, NRa, O, o S, donde Ra es tal como se ha definido anteriormente; cada línea punteada [----] en el anillo representa un enlace opcional; X es O, S (O) m o NRb, donde Rb es tal como se ha definido anteriormente;

Y es –C (O) NR4-, -NR4SO2-, -SO2NR4- o –NR4C (O) -; R4 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, hidroxilo, ORa (donde Ra es como se ha definido anteriormente), cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido,

heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, anillo de heteroarilo sustituido o no sustituido, o heteroarilalquilo sustituido o no sustituido,

donde los sustituyentes en el alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido,

cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, cicloalquenilalquilosustituido, arilalquilo sustituido, arilo sustituido, anillo de heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, anillo de heterociclilalquilo sustituido, anillo cíclico sustituido, y alquilcarbonilo sustituido se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (≥O), tio (≥S), alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, amino, heteroarilo, anillo heterocíclico, anillo de heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, guanidina, -COORx, -C (O) Rx, -C (S) Rx, -C (O) NRxRy, -C (O) ONRxRy, -NRxCONRyRz, -N (Rx) SORy, -N (Rx) SO2Ry, - (≥N-N (Rx) Ry, -NRxC (O) ORy-, NRxRy, -NRxC (O) Ry, -NRxC (S) Ry – NRxC (S) NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC (O) NRyRz, -ORxC (O) ORy-, -OC (O) Rx, -OC (O) NRxRy, RxRyC (O) Rz, -RxORy, -RxC (O) ORy, -RxC (O) NRyRz, -RxC (O) Ry, -RxOC (O) Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, o –ONO2, donde RX, Ry y Rz en cada uno de los anteriores grupos es, de forma independiente hidrógeno, alquilo, alcoxi,

alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, amino, heteroarilo, anillo de heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, o anillo heterocíclico.

o un tautómero, regioisómero, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, sal farmacéuticamente aceptable, N

óxido, o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables.

Novedosos compuestos heterocíclicos útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios y alérgicos

Campo de la invención La presente invención se refiere a novedosos inhibidores tricíclicos de la fosfodiesterasa de tipo 4 (PDE4) , y tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, regioisómeros, estereoisómeros, polimorfos, sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos adecuados, y solvatos de la misma farmacéuticamente aceptables, a las composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso para tratar dolencias mediadas por la inhibición de PDE-IV, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) .

Antecedente de la invención La inflamación de las vías respiratorias caracteriza numerosas enfermedades graves de pulmón que incluyen asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) . Los casos que conducen a la obstrucción de las vías respiratorias incluyen edema de las paredes de las vías respiratorias, infiltración de células inflamatorias en el pulmón, producción de diversos mediadores inflamatorios y aumento en la producción de moco. Las vías respiratorias de los pacientes asmáticos están infiltradas por leucocitos inflamatorios, de los cuales los eosinófilos son el componente más destacado. La magnitud de las reacciones asmáticas está correlacionada con el número de eosinófilos presentes en los pulmones.

La acumulación de eosinófilos resulta muy importante en los pulmones de pacientes asmáticos aunque haya muy pocos en los pulmones de individuos normales. Son capaces de lisar y activar células y de destruir tejidos. Cuando se activan, sintetizan y liberan citoquinas inflamatorias tales como IL-1, IL-3, y TNF-α, y mediadores inflamatorios tales como PAF, LTD4 y especies relacionadas con oxígeno que pueden producir edema y broncoconstricción. Se sabe también que el factor de necrosis tumoral (TNF-α) está implicado en la patogénesis de numerosas enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Consiguientemente, la manipulación de la señalización de la citoquina o de las rutas biosintéticas asociadas con estas proteínas puede proporcionar beneficio terapéutico en dichos estados patológicos. Se ha demostrado también que la producción de TNF-α en células proinflamatorias se atenúa mediante una elevación del 3’5’-monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) . Este segundo mensajero está regulado por la familia de enzimas de la fosfodiesterasa (PDE) . Las enzimas fosfodiesterasa juegan un papel integral en los mecanismos de señalización celular hidrolizando el AMPc y el GPc a sus formas 5’ inactivas. La inhibición de las enzimas PDE da como resultado por tanto una elevación de los niveles de AMPc y/o GPc y altera las respuestas intracelulares a señales extracelulares afectando los métodos mediados por los nucleótidos cíclicos. Se cree que los eosinófilos son una diana proinflamatoria crítica para el asma, la identificación de la expresión de la familia del gen PDE 4 en los eosinófilos convierte la PDE 4 en una diana terapéutica potencial para el asma [Rogers, D. F., Giembycz, M. A, Trends Pharmacol. Sci., 19, 160-164 (1998) ; Barnes, P. J., Trends Pharmacol. Sci., 19, 415-4523 (1998) ].

Las fosfodiesterasas (PDE) de nucleótidos cíclicos de mamíferos se clasifican en diez familias en función de sus secuencias de aminoácidos y/o de la secuencia de ADN, la especificidad del sustrato y la sensibilidad a los agentes farmacológicos [Soderling, S. H., Bayuga, S. J., y Beavo, J. A., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 96, 7071-7076 (1999) ; Fujishige, K, Kotera, J., Michibata, H., Yuasa, K., Takebayashi, Si, Okamura, K, y Omori, K., J. Biol. Chem., 274, 18438-18445 (1999) . Muchos tipos celulares expresan más de una PDE y la distribución de isoenzimas entre las células varía de forma notable. Por tanto, el desarrollo de inhibidores de PDE muy selectivos de isoenzimas proporciona una oportunidad única para la manipulación selectiva de diversos procesos patofisiológicos.

La fosfodiesterasa de tipo 4 (PDE4) es una enzima que regula las actividades en las células que conducen a la inflamación en los pulmones, PDE4, una enzima independiente de Ca+2 y específica de AMPc, es una isozima clave en la hidrólisis del AMPc en mastocitos, basófilos, eosinófilos, monocitos y linfocitos. La asociación entre la elevación del AMPc en las células inflamatorias y la relajación del músculo liso de las vías respiratorias y la inhibición de la liberación del mediador ha llevado a un interés creciente en el diseño de inhibidores de PDE4 [Trophy, T J., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 351-370 (1998) ]. La producción excesiva o sin regular de TNFα se ha implicado en la mediación o exacerbación de numerosas dolencias fisiológicas indeseables tales como la osteoartritis y otras dolencias artríticas, choque séptico, choque endotóxico, síndrome de insuficiencia respiratoria y patologías de resorción del hueso. Como TNF-α participa también en el inicio y progreso de las enfermedades autoinmunes, los inhibidores de PDE4 pueden encontrar utilidad como agentes terapéuticos para la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple y la enfermedad de Crohn. [Nature Medicine, 1, 211-214 (1995) e ibid., 244-248].

El gran interés en los fármacos capaces de inhibición selectiva de PDE4 se debe a diversos factores. La distribución en el tejido de PDE-4 sugiere que las patologías relacionadas con los sistemas nerviosos central e inmune se podrían tratar con inhibidores selectivos de PDE-4. Además, el aumento el aumento en la concentración del AMPc intracelular, la consecuencia bioquímica obvia de la inhibición de PDE-4, se ha caracterizado también en células inmunocompetentes donde actúa como señal de desactivación.

Recientemente, la familia PDE4 ha crecido para incluir cuatro subtipos – PDE4 a PDE4D, codificado cada uno por un gen distinto (British Journal of Pharmacology, 1999, v. 128, p. 1393-1398) .

Se ha demostrado que aumentar los niveles de AMPc en estas células da como resultado la supresión de la activación celular, que a su vez inhibe la producción y la liberación de citoquinas proinflamatorias tales como TNF-α. Como se cree que los eosinófilos son una diana proinflamatoria crítica para el asma, la identificación de la expresión de la familia del gen PDE-4 en eosinófilos convierte a PDE-4 en una diana terapéutica potencial para el asma.

La utilidad de algunos inhibidores de PDE-4, desafortunadamente, está limitada debido a su indeseable perfil de efectos secundarios que incluye náuseas y emesis (debido a la acción de PDE-4 en el sistema nervioso central) y la secreción de ácido gástrico debida a la acción de PDE-4 en las células parietales del intestino. Barrete, M. S., Grus, M., Cieslinsky, L. B., Burman, M., Christensen, S. B., Trophy, T J., J. Pharmacol. Exp. Ther., 273, 1396-1402 (1995) . Uno de los primeros inhibidores de PDE-4, Rolipram TM, fue retirado del desarrollo clínico debido a su grave perfil de efectos secundarios inaceptables. Zeller E., y col., Pharmacopsychiatr., 17, 188-190 (1984) . La causa de los graves efectos secundarios de algunas moléculas inhibidoras de PDE-4 en ensayos clínicos con seres humanos se ha podido evidenciar recientemente.

Existen dos sitios de unión en la PDE-4 de mamífero a los cuales se pueden unir moléculas inhibidoras. También, PDE-4 existe en dos formas distintas que representan diferentes conformaciones. Se han designado Sitio de unión a PDE-4H de Rolipram de alta afinidad y sitio de unión a PDE-4L de Rolipram de baja afinidad [Jacobitz, S., McLaughlin, M.M., Livi, G.P., Burman, M., Trophy, T. J., Mol. Pharmaco., 50, 891-899 (1996) ]. Se ha demostrado que determinados efectos secundarios (vómitos y secreción de ácido gástrico) están asociados con la inhibición de PDE-4H, mientras que algunas acciones beneficiosas se asocian con inhibición a PDE-4L. Se ha descubierto también que la PDE-4 recombinante humana existe en 4 isoformas, A, B, C y D [Muller, T., Engels, P., Fozard, J. R., Trends Pharmacol, Sci., 17, 294-298 (1996) ]. Se han descubierto que los compuestos que tienen mayor selectividad de la isoenzima PDE-4D respecto de las isoenzimas A, B o C tienen efectos secundarios menores que Rolipram [Hughes B y col., Br. J. Pharmacol. 1996, 118, 1183-1191]. Por tanto, los inhibidores selectivos de las isozimas PDE4 tienen eficacia terapéutica en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como asma y otras enfermedades respiratorias, sin los efectos secundarios indeseables de los inhibidores PDE-4 no selectivos anteriores.

Aunque algunos grupos de investigación de todo el mundo están trabajando para encontrar inhibidores de la isozima PDE-4 muy selectivos, su éxito hasta la fecha ha sido limitado.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (1)

donde cada ocurrencia de R1, R2 y R3 puede ser igual o diferente y es de forma independiente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, 10 cicloalquenilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterociclialquilo sustituido o no sustituido, -NR5R6, -C (=L) -R5, -C (O) -R5, -C (O) O-R5, -C (O) NR5R6, -S (O) m-R5R6, nitro, -OH, ciano, oxo, formilo, acetilo, halógeno, -OR5, -SR5, o un grupo protector,

o cuando dos sustituyentes R2 o dos sustituyentes R3 son orto entre sí, los dos sustituyentes se pueden unir

para formar un anillo cíclico de 3-7 miembros saturado o insaturado opcionalmente sustituido, que puede incluir opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionados entre O, NR5 o S; cada ocurrencia de R5 y R6 puede ser igual o diferente y es, de forma independiente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido,

cicloalquenilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, nitro, halo, -OH, ciano, -C (O) -Ra, C (O) O-Ra, -C (O) NRaRb, -S (O) m-Ra, -S (O) m-NRaRb, -C (=NRa) -Rb, -C (=NRa) -Rb, -C (=NRa) -NRaRb, -C (=S) -NRaRb, -C (=S) -Ra, -N=C (RaRb) , -NRaRb, -ORa, o un grupo protector de R5 y R6 se pueden unirse junto con el

átomo al cual están unidos para formar un anillo cíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido, que puede incluir opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionados entre O, NRa o S; cada ocurrencia de Ra y Rb puede ser igual o diferente y es, de forma independiente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido,

cicloalquenilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, nitro, -OH, ciano, formilo, acetilo, halógeno, un grupo protector, -C (O) -Ra, -C (O) O-Ra, -C (O) NRaRb, -S (O) m-Ra, -S (O) m-NRaRb, -NRaRb, -ORa, o –SRa;

Ar es arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, anillo de heteroarilo sustituido o no sustituido, o heteroarilalquilo sustituido o no sustituido. L es O, S o NRa, donde Ra es como se ha definido anteriormente; n es un entero entre 0 y 2;

p es un entero entre 0 y 8; T, U, V y W son cada uno de forma independiente C, C=O, N, NRa, O, o S, con la condición de que al menos uno de T, U, V y W sea N, NRa, O, o S, donde Ra es tal como se ha definido anteriormente; cada línea punteada [----] en el anillo representa un enlace opcional; X es O, S (O) m o NRb, donde Rb es tal como se ha definido anteriormente;

Y es –C (O) NR4-, -NR4SO2-, -SO2NR4- o –NR4C (O) -; R4 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, hidroxilo, ORa (donde Ra es como se ha definido anteriormente) , cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, anillo de heteroarilo sustituido o no sustituido, o heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, donde los sustituyentes en el alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido,

cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, cicloalquenilalquilosustituido, arilalquilo sustituido, arilo sustituido, anillo de heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, anillo de heterociclilalquilo sustituido, anillo cíclico sustituido, y alquilcarbonilo sustituido se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O) , tio (=S) , alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, amino, heteroarilo, anillo heterocíclico, anillo de heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, guanidina, -COORx, -C (O) Rx, -C (S) Rx, -C (O) NRxRy, -C (O) ONRxRy, -NRxCONRyRz, -N (Rx) SORy, -N (Rx) SO2Ry, - (=N-N (Rx) Ry, -NRxC (O) ORy-, NRxRy, -NRxC (O) Ry, -NRxC (S) Ry – NRxC (S) NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC (O) NRyRz, -ORxC (O) ORy-, -OC (O) Rx, -OC (O) NRxRy, RxRyC (O) Rz, -RxORy, -RxC (O) ORy, -RxC (O) NRyRz, -RxC (O) Ry, -RxOC (O) Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, o –ONO2, donde RX, Ry y Rz en cada uno de los anteriores grupos es, de forma independiente hidrógeno, alquilo, alcoxi,

alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, amino, heteroarilo, anillo de heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, o anillo heterocíclico.

o un tautómero, regioisómero, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, sal farmacéuticamente aceptable, N

óxido, o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables. 20

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde Ar es un fenilo opcionalmente sustituido, un piridilo opcionalmente sustituido o un N-óxido de piridilo opcionalmente sustituido, donde el uno o más sustituyentes opcionales son de forma independiente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, carboxilo, trifluoroalquilo, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, amino o alquilamino.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 donde Ar es

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-2 o 3 donde U y V son N y T y W son ambos C.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-2 o 3 donde T y V son ambos N y U y W son ambos C.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-2 o 3 donde T, V y W son C y U es N.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-2 o 3 donde T, V y W son C y U es NRa.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-2 o 3 donde T, U y W son C y V es NRa.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-2 o 3 donde T y U son C, V es NRa y W es –C=O.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7-8 o 9 donde Ra es hidrógeno.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7-8 o 9 donde Ra es metilo. 45 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7-8 o 9 donde Ra es –COO-t-butil (terc-butiloxicarbonilo) .

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7-8 o 9 donde Ra es –COOEt (COOCH2CH3)

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-12 o 13 donde X es O.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-12 o 13 donde X es S (O) m donde m es 0.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-12 o 13 donde X es NRb. 55 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, donde Rb es metilo.

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, donde Rb es ciclopropilmetilo.

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16 donde Rb es bencilo.

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-18 o 19 donde R1 es alquilo sustituido o no sustituido.

21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, donde R1 es –CH3.

22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, donde R1 –CHF2.

23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-21 o 22 donde n es 0.

24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-22 o 23 donde Y es –C (O) NH-.

25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre

N9- (3, 5-dicloro-4-piridil) -6-metoxibenzo[4, 5]furo[2, 3-d]piridazina-9-carboxamida 2-etil-5- (4-nitrofenil) -8-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo[4, 5]tieno[2, 3-c] piridina-2.5-dicarboxilato 5- (3, 5-dicloro-4-piridilcarbamoil) -S-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo [4, 5]tieno[2, 3-c]piridina-2-carboxilato Clorhidrato de N5- (3, 5-dicloro-4-piridil) -8-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo[4, 5]tieno[2, 3-c]piridina-5-carboxamida 9- (3, 5-dicloro-4-piridilcarbamoil) -8-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo[4, 5]furo[3, 2-c] piridina-2-carboxilato de etilo 9- (3, 5-dicloro-4-piridilcarbamoil) -6-metoxi-5-metil-1, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-pirido[4, 3-b]indol-2-carboxilato de tercbutilo 9- (3, 5-dicloro-4-piridilcarbamoil) -6-metoxi-5-benzyl-1, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-pirido[4, 3-b]indole-2-carboxilato de terc-butilo terc-butil-9- (3, 5-dicloro-4-piridilcarbamoil) -6-metoxi-5-ciclopropilo metil-1, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-pirido [4, 3b]indol-2-carboxilato Clorhidrato de N9- (3, 5-dicloro-4-piridilcarbamoil) -6-metoxi-5-metil-1, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-pirido[4, 3-b]indol Clorhidrato de N9- (3, 5-dicloro-4-piridilcarbamoil) -6-metoxi-5-bencil-1, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-pirido[4, 3-b ]indol N9- (3, 5-dicloro-4-piridilcarbamoil) -6-metoxi-2, 5-metil-1 , 3, 4, 5-tetrahidro-1H-pirido[4, 3-b]indol N9- (3, 5-dicloro-4-piridilcarbamoyl) -6-metoxi-2-metil-5-bencil-1, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-pirido[4, 3-b ]indol 9- (4-piridinilcarbamoil) -6-metoxi-5-metil-1, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-pirido[4, 3-b] indol-2-carboxilato de terc-butilo N- (3, 5-dicloropiridin-4-il) -2- (etoxicarbonil) -8-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro[1]benzofuro[2, 3-c]piridina-5carboxamida N- (3, 5-dicloropiridin-4-il) -8-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro[1]benzofuro[2, 3-c]piridina-5-carboxamida Clorhidrato de N- (3, 5-dicloropiridin4-il) -8-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro[1]benzofuro[3, 2-c]piridina-5-carboxamida Clorhidrato de N- (3, 5-dicloropiridin4-il) -6-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro[1]benzofuro[3, 2-c]piridina-9-carboxamida N- (3, 5-dicloropiridin-4-il) -2, 9-dimetil-8-metoxi-1-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-β.carbolina-5-carboxamida 3, 5-dicloro-4- (6-difluorometoxibenzo[4, 5]furo[2, 3-d]piridazina-9-ilcarboxamido) -1-piridiniomolato 3, 5-dicloro-4- (6-difluorometoxibenzo[4, 5]furo[3, 2-c]piridin-9-ilcarboxamido) -1-piridiniomolato 3, 5-dicloro4- (6-difluorometoxibenzo[ 4, 5]furo[3, 2-c] piridin-9-ilcarboxamido) -1-piridiniomolato de sodio N9- (3, 5-dicloro-4-piridil) -6-difluorometoxi-3-etil-4-oxo-3, 4-dihidrobenzo[4, 5]furo[2, 3-d]piridazina-9-carboxamida N9- (3, 5-dicloro-4-piridil) -3- (4-clorofenil) -6-difluorometoxi-4-oxo-3, 4-dihidrobenzo[4, 5]furo[2, 3-d]piridazina-9carboxamida N9- (3, 5-dicloro-4-piridil) -6-difluorometoxi-3-butil-4-oxo-3, 4-dihidrobenzo[4, 3]furo[2, 3-d]piridazina-9-carboxilato, y N9- (3, 5-dicloro-4-piridil) -6-difIuorometoxi-3-ciclopentil-4-oxo-3, 4-dihidrobenzo[4, 5]furo[2, 3-d]piridazina-9carboxilato,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables

26. Un compuesto seleccionado entre

N9- (3, 5-dicloro-4-piridil) -6-metoxibenzo[4, 5]furo[2, 3-d]piridazina-9-carboxamida, N9- (3, 5-dicloro-4-piridil) -6-difluorometoxibenzo[4, 5]furo[2, 3-d]piridazina-9-carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

27. El compuesto de la reivindicación 26, donde el compuesto es N9- (3, 5-dicloro-4-piridil) -6metoxibenzo[4, 5]furo[2, 3-d]piridazina-9-carboxamida de sodio o N9- (3, 5-dicloro-4-piridil) -6-difluorometoxibenzo[4, 5] furo[2, 3-d]piridazina-9-carboxamida de sodio

28. Un compuesto seleccionado entre N9- (3, 5-dicloro-4-piridil) -6-metoxibenzo[4, 5]furo[3, 2-c]piridina-9-carboxamida, N9- (3, 5-dicloro-4-piridil) -6-difluoro-metoxibenzo[4, 5]furo[3, 2-c]piridina-9-carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

29. El compuesto de la reivindicación 28, donde el compuesto es N9- (3, 5-dicloro-4-piridil) -6difluorometoxibenzo[4, 5]furo[3, 2-c]piridina-9-carboxamida de sodio.

30. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-28 o 29 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

31. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o 29 para uso en un método de tratar una enfermedad, trastorno o dolencia inflamatoria caracterizada por o asociada con una respuesta inmune inflamatoria indeseable inducida por o asociada con una secreción excesiva de TNF-α y PDE-4.

32. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o 29 para uso en un método de tratamiento de una dolencia inflamatoria o trastorno inmune.

33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, donde la dolencia inflamatoria o el trastorno inmune es asma, asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, granuloma eosinófilo, nefritis, artritis reumatoide, fibrosis quística, bronquitis crónica, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, psoriasis, urticaria, conjuntivitis primaveral en adulto, síndrome de estrés respiratorio, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, uveítis, conjuntivitis alérgica, dolencias inflamatorias del intestino, colitis ulcerosa, eczema, dermatitis atópica e inflamación crónica.

34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, donde la dolencia inflamatoria o el trastorno inmune es una dolencia inflamatoria o un trastorno inmune de los pulmones, articulaciones, ojos, intestinos, piel y corazón.

35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, donde la dolencia inflamatoria o el trastorno inmune es una dolencia inflamatoria o un trastorno inmune de los pulmones, articulaciones, ojos, intestinos, piel y corazón.

36. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o 29 para uso en un método para detener la inflamación en un órgano o tejido afectado.

37. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o 29 para uso en un método para tratar una enfermedad del sistema nervioso central.

38. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde la enfermedad del sistema nervioso central es depresión, amnesia, demencia, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia cardiaca, choque o enfermedad cerebrovascular.

39. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o 29 para uso en un método para tratar la diabetes resistente a la insulina.

40. Un compuesto que es:

4. Formil-7-metoxi-3-metlbenzo[b]furano-2-carboxilato de etilo; Ácido 2-etoxicarbonil-7 -rnetoxi-3-rnetilbenzo ]furan-4-carboxílico 2-Etil-4-metil-7-metoxi-3-metilbenzo[b]furan-2, 4-dicarboxilato; 2-Etil-4-metil-3-bromometil-7-metoxibenzo[b]furano-2, 4-dicarboxilato; 2-Etil-4-metil-3-formil-7-metilbenzo[b]furan-2, 4-dicarboxilato; Metil-7-metoxi-2-metilbenzo[b]furan-4-carboxilato; Metil-2-bromometil-7–metoxibenzo[b]furano-4-carboxilato; Metil-2-formil-7–rnetoxibenzo[b]furano-4-carboxilato; Ácido (Z) -3- (7-metoxi-4-metiloxicarbonilbenzolb]furan-2-il) -2-propenoico; Metil-2-[ (Z) -2-azidocarbonil) -1-etenil]-7-rnetoxibenzo[b]furano-4-carboxilato; Ácido 2-etoxicarbonil-7-hidroxi-3-metilbenzo[b]furano-4-carboxílico; 2, 4-Dietil-7-hidroxi-3-metilbenzo[b]furano-2, 4-dicarboxilato; 2, 4-Dietil-7-difluorometoxi-3-metilbenzo[b]furano-2, 4-dicarboxilato; 3-Bromometil-7-difluorometoxibenzo[b]furano-2, 4-dicarboxilato de dietilo; 7-Difluorometoxi-3-formilbenzo[b]furano-2, 4-dicarboxilato de dietilo; 2- (7-Metoxi-1-benzofuran-2-il) etanamina; 2- (7-Metoxi-1-benzofuran-2-il) etilcarbamato de etilo; 7-Hidroxi-2-metilbenzo[b]furan-4-carboxaldehído; 7-Ciclopentiloxi-2-metilbenzo[b]furan-4-carboxaldehído; Ácido 7-ciclopentiloxi-2-metilbenzo[b]furano-4-carboxilato; Metil-7-ciclopentiloxi-2-metilbenzo[b]furano-4-carboxilato; Metil-7-ciclopentiloxi-2-bromometilbenzo[b]furano-4-carboxilato; Metil-2-formil-7-ciclopentiloxibenzo[b]furano-4-carboxilato; Ácido (Z) -3- (7-ciclopentiloxi-4-metiloxicarbonilbenzo[b]furan-2-il) -2-propenoico; Metil-2-[ (Z) -2-azidocarbonil) -1-etenil]-7-metoxibenzo[b]furan-4-carboxilato; 2- (7-Metoxibenceno[b]tiofen-3-il) acetamida; 2- (7-Metoxibenceno[b]tiofen-3-il) etilamina;

2. (7-Metoxibenceno[b]tiofen-8-il) etilcarbamato de etilo; 2- (7-Metoxi-1-benzofuran-3-il) etilcarbamato de etilo; o 1-Metil-S{ 2-metoxi-5-carbornetoxi-fenil-hidrazono) -piperidin-2-ona.

41. Un compuesto que es:

(6-Metoxi-4-oxo-3, 4-dihidrobenzo[4, 5]furo[2, 3-d]piridazina) -9-carboxilato de metilo; (4-Cloro-6-metoxibenzo[4, 5]furo[2, 3-d]piridazina) -9-carboxilato de metilo; Metil (6-metoxibenzo[4, 5]furo[2, 3-d]piridazina) -9-carboxilato de metilo; Ácido 6-metoxibenzo[4, 5]furo[2, 3-d]piridazina-9-carboxílico; 4-Nitrofenil-6-metoxibenzo[4, 5]furo[2, 3-d]piridazina-9-carboxilato; 6-Metoxi-3, 4-dihidrobenzo[4, 5]furo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 4-Cloro-6-metoxibenzo[4, 5]furo[3, 2-d]pirimidina; 6-Metoxibenzo[4, 5]furo[3, 2-d]pirimidina; 9-Bromo-6-metoxibenzo[4, 5]furo[3, 2-d]pirimidina; Cianuro de 6-metoxibenzo[4, 5]furo[3, 2-d]pirimidin-9-ilo; Ácido 6-metoxibenzo[4, 5]furo[3, 2-d]pirimidina-9-carboxílico; 6-Metoxibenzo[4, 5]furo[3, 2-d]pirimidina-9-carboxilato de terc-butilo; 8-Metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo[4, 5]tieno[2, 3-c]piridina-2-carboxilato de etilo; Etil-5-formil-8-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo[4, 5]tieno[2, 3-c]piridina-2-carboxilato; Ácido 2-etoxicarbonil-8-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo[4, 5]tieno[2, 3-c]piridina-5-carboxílico; 2-Etil-5- (4-nitrofenil) -8-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo[4, 5]tieno[2, 3-c]piridina-2, 5-dicarboxilato; 2-Etil-5- (4-nitrofenil) -8-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo[4, 5]tieno[2, 3-c]piridina-2, 5-dicarboxilato; Etil-6-difluorometoxi-4-oxo-3, 4-dihidrobenzo[4, 5]furo[2, 3-d]piridazina-9-carboxilato; Etil-4-cloro-6-difluorometoxibenzo[4, 5]furo[2, 3-d]piridazina-9-carboxilato; Etil-6-difluorometoxibenzo[4, 5]furo[2, 3-d]piridazina-9-carboxilato; Ácido 6-difluorometoxibenzo[4, 5]furo[2, 3-d]piridazina-9-carboxílico; 6-Difluorometoxibenzo[4, 5]furo[2, 3-d]piridazina-9-carboxilato de nitrofenilo; Ácido 2-terc-butiloxicarbonil-8-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo[4, 5]tieno[2, 3-c]piridina-5-carboxílico; 2- (terc-Butil) -5- (4-nitrofenil) -8-rnetoxi-t, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo[4, 5]tieno-[2, 3-c]piridina-2, 5dicarboxilato; terc-Butil-5- (3, 5-dicloro-4-piridilcarbamoil) -8-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-benzo[4, 5]tieno[2, 3-c] piridina2-carboxilato; 2-Etoxicarbonil-6-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro[1]benzofuro[3, 2-c]piridina; 2-Etoxicarbonil-6-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro[1]benzofuro[3, 2-c]piridina-9-carboxaIdehído; Ácido 2-etoxicarbonil-6-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro[1]benzofuro[3, 2-c]piridina-9-carboxílico; 4-Nitrofenil- (2-etoxicarbonil-6-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro[1]benzofuro[3, 2-c]piridina) -9-carboxilato; Metil-1-hidroxi-6-metoxibenzo[4, 5]furo[3, 2-c]piridina-9-carboxilato; Metil-1-cloro-6-metoxibenzo[4, 5]furo[3, 2-c]piridina-9-carboxilato; Metil-6-metoxibenzo[4, 5]furo[3, 2-c]piridina-9-carboxilato; Ácido 6-metoxibenzo[4, 5]furo[3, 2-c]piridina-9-carboxílico; 4-Nitrofenil-6-metoxibenzo[4, 5]furo[3, 2-c]piridina-9-carboxilato; 8-Metoxi-3, 4-dihidro[1]benzofuro[2, 3-c]piridina-2 ( 1H) -carboxilato de etilo; Etil-5-formil-8-metoxi-3, 4-dihidro[1]benzofuro[2, 3-c]piridina-2 (1H) -carboxilato; Ácido 2- (etoxicarbonil) -8-metoxi-1 , 2, 3, 4-tetrahidro[1]benzofuro[2, 3-c]piridina-5-carboxílico; 4-Nitrofenil-2- (etoxicarbonil-8-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro[1]benzofuro[2, 3-c]pyridine-5-carboxilato; Ácido 2- (terc-butoxicarbonil) -8-metoxi-1 , 2, 3, 4-tetrahidro[1]benzofuro[2, 3-c]piridina-5-carboxílico; 4-Nitrofenil-2- (terc-butiloxicarbonil) -8-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro[1]benzofuro[2, 3-c]piridina-5carboxilato; Ácido 6-metoxi-1 , 2, 3, 4-tetrahidro[1]benzofuro[3, 2-c]piridina-9-carboxílico; Ácido 2- (terc-butoxicarbonil) -6-metoxi-1 , 2, 3, 4-tetrahidro[1]benzofuro[3, 2-c ]-piridina-9-carboxílico; 4-Nitrofenil-2- (terc-butoxicarbonil) -6-metoxi-1 , 2, 3, 4-tetrahidro [1]-benzofuro[3, 2 -c] piridin-9carboxilato; Metil-1-hidroxi-6-ciclopentiloxibenzo