Procedimiento para preparar derivados de la tienopirimidinadiona.

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (Ic): **Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

que comprende

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (25) con un compuesto de amina de fórmula (46) **Fórmula**

en la que:

R1, R2 y Ra, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C4);

R4, R5, R6, R7, R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, se eligen cada uno de ellos independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, amino, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalcoxi, arilo, arilalquilo, biarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico o heterociclilalquilo, sustituidos o no sustituidos.

Procedimiento para preparar derivados de la tienopirimidinadiona Campo técnico

La presente solicitud de patente se refiere a derivados de la tienopirimidinadiona como moduladores del TRPA1 con actividad de potencial de receptor transitorio anquirina 1 (TRPA1).

Antecedentes de la invención

Los canales o receptores de potencial de receptor transitorio (TRP) son receptores del dolor. Se han clasificado en siete subfamilias: las familias TRPC (canónico), TRPV (vanilloide), TRPM (melastatina), TRPP (policistina), TRPML (mucolipina), TRPA (anquirina, ANKTM1) y TRPN (NOMPC). La familia TRPC se puede dividir en 4 subfamilias (i) TRPC1, (ii) TRPC2, (iii) TRPC3, TRPC6, TRPC7 y (iv) TRPC4, TRPC5 en función de las similitudes funcionales entre secuencias. Actualmente, la familia TRPV tiene 6 miembros, la TRPV5 y la TRPV6 están relacionadas más estrechamente entre ellas que con la TRPV1, la TRPV2, la TRPV3 o la TRPV4. La TRPA1 se relaciona lo más estrechamente con la TRPV3 y está relacionada más estrechamente con la TRPV1 y la TRPV2 que con la TRPV5 y la TRPV6. La familia TRPM tiene 8 miembros. Los constituyentes incluyen los siguientes: el miembro fundador TRPM1 (melastatina o LTRPC1), TRPM3 (KIAA1616 o LTRPC3), TRPM7 (TRP-PLIK, ChaK(1), LTRPC7), TRPM6 (ChaK2), TRPM2 (TRPC7 o LTRPC2), TRPM8 (TRP-p8 o CMR1), TRPM5 (MTR1 o LTRPC5) y TRPM4 (FLJ20041 (mucolipina 1), TRPML2 (mucolipina 2) y TRPML3 (mucolipina 3). La familia TRPP consiste en dos grupos de canales: aquellos de los que se predice que tienen seis dominios transmembranales y aquellos que tienen once. De la TRPP2 (PKD2), la TRPP3 (PKD2L1) y la TRPP5 (PKD2L2) se ha predicho que tienen seis dominios transmembranales. Se cree que la TRPP1 (PKD1, PC1), la PKD-REJ y la PKD-ILI tienen todas once dominios transmembranales. El único miembro en mamíferos de la familia TRPA es ANKTM1.

Se cree que el TRPA1 se expresa en las neuronas nociceptivas. Las neuronas nociceptivas del sistema nervioso sienten el daño periférico y transmiten señales de dolor. El TRPA1 está enlazado a la membrana y lo más probablemente actúa como canal activado por voltaje heterodimérico. Se cree que tiene una estructura secundaria particular, su extremo N-terminal está cubierto con una gran número de repeticiones de anquirina que se cree que forman una estructura similar a un resorte. El TRPA1 es activado por varios estímulos nocivos, incluyendo temperaturas frías (activadas a 17°C), compuestos naturales picantes (por ejemplo, mostaza, canela y ajo) e irritantes medioambientales (MacPherson L. J et al., Nature 2007, 445; 541-545). Los compuestos nocivos activan los canales iónicos TRPA1 mediante la modificación covalente de las cisternas para formar aducios enlazados covalentemente. Se han identificado varias moléculas endógenas producidas durante la inflamación/daño de los tejidos como activadores patológicos del receptor TRPA1. Estas incluyen el peróxido de hidrógeno que se produce debido al estrés oxidativo generado durante la inflamación, el alquenil aldehido 4-HNE un producto de la peroxidación lipídica intracelular y la ciclopentenona prostaglandina 15dPGJ2 que es producido por la PGD2 durante la respuesta inflamatoria/alérgica. El TRPA1 también es activado de forma dependiente del receptor por la bradiquinina (BK) que se libera durante el daño de los tejidos en las terminales periféricas.

La diferencia entre el TRPA1 y otros receptores TRP es que el enlace del TRPA1 al ligando permanece durante horas debido a que la respuesta fisiológica (por ejemplo, el dolor) se prolonga mucho. Por lo tanto para disociar el electrófilo es necesario un antagonista eficaz.

Los documentos WO 2009/158719, WO 2009/002933, WO 2008/0949099, WO 2007/073505. WO 2004/055054 y WO 2005/089206 describen los canales TRP como dianas para el tratamiento del dolor y estados relacionados.

En los intentos para descubrir mejores analgésicos para el tratamiento tanto del dolor agudo como del crónico y para desarrollar tratamientos para varios estados de dolor neuropático y nociceptivo, existe una necesidad de un tratamiento terapéutico más eficaz y seguro para las enfermedades, estados y/o trastornos modulados por el TRPA1.

Compendio de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (le):

R9 R8 R7

(le)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (25) con un compuesto de amina de fórmula (46)

en la que:

R1, R2 y Ra, que pueden ser ¡guales o diferentes, son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o alquilo (C-i- C4);

R4, R5, R6, R7, R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, se eligen cada uno de ellos independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, amino, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalcoxi, arilo, arilalquilo, biarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico o heterociclilalquilo, sustituidos o no sustituidos.

Según un modo de realización se preparan específicamente compuestos de fórmula (le) en la que R1 y R2 son metilo.

Según otro modo de realización, se preparan específicamente compuestos de la fórmula (le) en la que R4, R5, R6 y R7 se eligen Independientemente entre hidrógeno, fluoro, trifluorometilo o trifluorometoxi.

Según todavía otro modo de realización se preparan específicamente compuestos de la fórmula (le) en la que R8 es hidrógeno.

Según todavía otro modo de realización se preparan específicamente compuestos de la fórmula (le) en la que R9 es hidrógeno.

Se debe entender que la fórmula (le) incluye estructuralmente todos los estereoisómeros, enantiómeros y diastereomeros, y las sales farmacéuticamente aceptables deben entenderse a partir de la estructura química de los géneros descritos en la presente memoria.

Particularmente se contemplan compuestos de la fórmula (le) que poseen una CI50 humana de menos de 250 nM, preferiblemente menos de 100 nM, más preferiblemente menos de 50 nM con respecto a la actividad TRPA1 medida por el método descrito en la presente solicitud de patente.

El compuesto obtenido mediante la presente invención, como modulador del TRPA1, se usa en la presente memoria porque es más selectivo para una ¡soforma de TRP que otros, por ejemplo 2 veces, 5 veces, 10 veces y más preferiblemente al menos 20, 40, 50, 60, 70, 80 o al menos 100 o incluso 1000 veces más selectivo para el TRPA1 que uno o más entre el TRPC6, TRPV5, TRPV6, TRPM8, TRPV1, TRPV2, TRPV4 y/o TRPV3.

En el curso de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que incluye al menos un compuesto descrito en la presente memoria y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable (tal como un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable). Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto descrito en la presente memoria. Los compuestos descritos en la presente solicitud de patente pueden asociarse con un excipiente farmacéuticamente aceptable (tal como un vehículo o un diluyente) o diluirse con un vehículo, o estar contenido en un vehículo que puede estar en forma de una cápsula, sobre, papel u otro contenedor.

Los compuestos obtenidos mediante la presente invención pueden administrarse como composición farmacéutica que contiene, por ejemplo de 0,1 a 99,5% (más preferiblemente de 0,5 a 90%) de ingrediente activo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosis última dependerá del estado que se quiere tratar, la vía de administración y la edad, peso y condición del paciente y será el juicio del médico.

Los compuestos obtenidos mediante la presente invención pueden ser usados en la elaboración de medicamentos para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades descritas en la presente memoria. Los compuestos y las

composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria son útiles para modular los receptores TRPA1, donde se cree que la modulación está relacionada con varios estados de enfermedad.

El compuesto obtenido mediante la presente invención se puede administrar solo o en combinación con otros agentes terapéuticos. Por ejemplo, el modulador del TRPA1 se puede administrar conjuntamente con uno más agentes anti-inflamatorios, agentes anti-acné, agentes antiarrugas, agentes antiescaras, agentes antipsoriasis, agentes antiproliferativos, agentes antifúngicos, agentes antivirales, agentes antisépticos, agentes antimigraña, agentes queratolíticos o inhibidores del crecimiento del vello.

En el curso de la presente invención... [Seguir leyendo]

1Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (le):

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (25) con un compuesto de amina de fórmula (46)

en la que:

R1, R2 y Ra, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o

alquilo (C1-C4);

R4, R5, R6, R7, R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, se eligen cada uno de ellos independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, amino, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalcoxi, arilo, arilalquilo, biarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico o heterociclilalquilo, sustituidos o no 15 sustituidos.

2.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son metilo.

3.- El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R4, R5, R6 y R7 se eligen independientemente entre hidrógeno, fluoro, trifluorometilo o trifluorometoxi.

4.- El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R8 es hidrógeno.

5.- El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R9 es hidrógeno.

6.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula (25) se hace reaccionar con un compuesto de amina de fórmula (46) en presencia de un agente de acoplamiento.

7.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula (25) se hace reaccionar con un compuesto de amina de fórmula (46) en presencia de una base.

8.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula (25) se hace

reaccionar con un compuesto de amina de fórmula (46) en presencia de un disolvente.

9.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (le) es

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, el compuesto de fórmula (25) es

O

y un compuesto de amina de fórmula (46) es

F CF3.

10.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de hidrocloruro de 1-et¡l-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCLHCI), hidroxibenzotriazol y 4-dimetilaminopiridina.

11Un compuesto de fórmula

O

ch3