Derivados de furopirimidinadiona como moduladores de TRPA1.

Un compuesto que tiene la fórmula (Ia):

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste,

en la que,R1 y R2, que pueden ser el mismo o diferente, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo,alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo sustituidos o no sustituidos, (CRxRy)nORx, C(O)Rx, C(O)ORx,C(O)NRxRy, (CH2)nNRxRy, (CH2)nCHRxRy, NRx(CRxRy)nCONRxRy, (CH2)nNRxRy y (CH2)nNHC(O)Rx;

Ra se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, biarilo,heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico, heterociclilalquilo, sustituidos o no sustituidos, ORx, (CRxRy)nORx,C(O)Rx, C(O)ORx, C(O)NRxRy, S(O)mNRxRy, NRxRy, NRx(CRxRy)nORx, (CH2)nNRxRy, (CH2)nCHRxRy,NRx(CRxRy)nC(O)NRxRy, (CH2)nNHC(O)Rx, (CH2)nNH(CH2)nSO2Rx, (CH2)nNHSO2Rx, SRx y ORx;

U se selecciona de -(CRxRy)n-, arilo sustituido o no sustituido, heterociclos de cinco miembros sustituidos o no sustituidosseleccionados del grupo que consiste en tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, tiadiazol, oxadiazol, pirazol, imidazol, furano,tiofeno, pirrol, 1,2,3-triazol y 1,2,4-triazol o heterociclo de seis miembros sustituido o no sustituido seleccionado del grupoque consiste en pirimidina, piridina y piridacina;

V se selecciona de hidrógeno, ciano, nitro, -NRxRy, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilalcoxi, arilo, arilalquilo, biarilo, heteroarilo,heteroarilalquilo, anillo heterocíclico y heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, -C(O)ORx, -ORx, -C(O)NRxRy,-C(O)Rx y -SO2NRxRy; o

alternativamente, U y V conjuntamente pueden formar un anillo cíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembrossustituido opcionalmente que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N;en casa caso, Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico yheterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos; y

en cada caso, "m" y "n" se seleccionan independientemente de 0 a 2, ambos inclusive.

Derivados de furopirimidinadiona como moduladores de TRPA1.

Campo Técnico La presente solicitud de patente se refiere a derivados de furopirimidinadiona como moduladores de TRPA1 con actividad de receptor de potencial transitorio de anquirina 1 (TRPA1) .

Antecedentes de la Invención Los canales o receptores de receptores de potencial transitorio (TRP) son receptores del dolor. Se han clasificado en siete subfamilias: las familias TRPC (canónigo) , TRPV (vanilloide) , TRPM (melastatina) , TRPP (policistina) , TRPML (mucolipina) , TRPA (anquirina, ANKTM1) y TRPN (NOMPC) . La familia TRPC puede dividirse en 4 subfamilias (i) TRPC1 (ii) TRPC2 (iii) TRPC3, TRPC6, TRPC7 y (iv) TRPC4, TRPC5 tomando como base las similitudes funcionales de secuencia. Actualmente, la familia TRPV tiene 6 miembros. TRPV5 y TRPV6 están más relacionados entre sí que con TRPV1, TRPV2, TRPV3 o TRPV4. TRPA1 está más relacionado con TRPV3 y está más relacionado con TRPV1 y TRPV2 que con TRPV5 y TRPV6. La familia TRPM tiene 8 miembros. Los constituyentes incluyen los siguientes: el miembro fundador TRPM1 (melastatina o LTRPC1) , TRPM3 (KIAA1616 o LTRPC3) , TRPM7 (TRP-PLIK, ChaK (1) , LTRPC7) , TRPM6 (ChaK2) , TRPM2 (TRPC7 o LTRPC2) , TRPM8 (TRP-p8 o CMR1) , TRPM5 (MTR1 o LTRPC5) y TRPM4 (FLJ20041 o LTRPC4) . La familia TRPML consiste en las mucolipinas, que incluyen TRPML1 (mucolipina 1) , TRPML2 (mucolipina 2) y TRPML3 (mucolipina 3) . La familia TRPP consiste en dos grupos de canales: los que se predice que tienen seis dominios transmembrana y los que tienen once. TRPP2 (PKD2) , TRPP3 (PKD2L1) , TRPP5 (PKD2L2) , todos se predice que tienen seis dominios transmembrana. Se piensa que TRPP1 (PKD1, PC1) , PKD-REJ y PKD-1L1 todos tienen once dominios transmembrana. El único miembro de mamíferos de la familia TRPA es ANKTM1.

Se cree que TRPA1 se expresa en las neuronas nociceptivas. Las neuronas nociceptivas del sistema nervioso reciben el daño periférico y transmiten señales de dolor. TRPA1 está unido a la membrana y lo más probablemente actúa como un canal heterodimérico dependiente de voltaje. Se cree que tiene una estructura secundaria particular, su extremo N terminal está recubierto con un gran número de repeticiones de anquirina que se cree que forman una estructura semejante a un resorte. TRPA1 se activa por una variedad de estímulos nocivos, incluyendo temperaturas bajas (activado a 170C) , compuestos naturales picantes (por ejemplo, mostaza, canela y ajo) e irritantes medioambientales (MacPherson, L.J. et al., Nature, 2007, 445; 541-545) . Los compuestos nocivos activan los canales iónicos de TRPA1 a través de modificaciones covalentes de cisteínas para formar aductos unidos covalentemente. Se ha identificado una variedad de moléculas endógenas producidas durante la inflamación/daño tisular como activadores patológicos del receptor TRPA1. Éstas incluyen peróxido de hidrógeno que se produce debido al estrés oxidativo generado durante la inflamación, aldehído de alquenilo 4-HNE- un producto de peroxidación lipídica intracelular y prostaglandina ciclopentenona 15dPGJ2 que se produce a partir de PGD2 durante la respuesta de inflamación/alérgica. TRPA1 también se activa de manera dependiente de receptor por Bradiquinina (BK) que se libera durante el daño tisular en los terminales periféricos.

La diferencia entre TRPA1 y otros receptores TRP es que la unión del ligando de TRPA1 persiste durante horas debido a lo que la respuesta fisiológica (por ejemplo, dolor) se prolonga en gran medida. Por lo tanto, para disociar el electrófilo, se requiere un antagonista eficaz.

WO 2009/158719, WO 2009/002933, WO 2008/0949099, WO 2007/073505, WO 2004/055054 y WO 2005/089206 describen los canales TRP como dianas para el tratamiento del dolor y afecciones relacionadas.

En los esfuerzos para descubrir mejores analgésicos para el tratamiento del dolor tanto agudo como crónico y para desarrollar tratamientos para varios estados de dolor neuropáticos y nociceptivos, existe una necesidad de un tratamiento terapéutico más eficaz y seguro de enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por TRPA1.

Resumen de la Invención La presente invención describe compuestos de la fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste,

en la que,

R1 y R2, que pueden ser el mismo o diferente, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo sustituidos o no sustituidos, (CRxRy) nORx, CORx, COORx, CONRxRy, (CH2) nNRxRy, (CH2) nCHRxRy, (CH2) nNRxRy y (CH2) nNHCORx;

R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y cicloalquenilo sustituidos o no sustituidos;

Z1 y Z2 son independientemente oxígeno o CRa; con una condición de que uno de Z1 o Z2 es siempre oxígeno y el otro es CRa;

L es un conector seleccionado de - (CRxRy) n-, -O- (CRxRy) n-, -C (O) -, -NRx-, -S (O) mNRx-, -NRx (CRxRy) n-y -S (O) mNRx (CRxRy) n;

Ra se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, biarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico, heterociclilalquilo, sustituidos o no sustituidos, ORx, (CRxRy) nORx, CORx, COORx, CONRxRy, S (O) mNRxRy, NRxRy, NRx (CRxRy) nORx, (CH2) nNRxRy, (CH2) nCHRxRy, NRx (CRxRy) nCONRxRy, (CH2) nNHCORx, (CH2) nNH (CH2) nSO2Rx, (CH2) nNHSO2Rx, SRx y ORx;

U se selecciona de - (CRxRy) n-, arilo sustituido o no sustituido, heterociclos de cinco miembros sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste en tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, tiadiazol, oxadiazol, pirazol, imidazol, furano, tiofeno, pirroles, 1, 2, 3-triazoles y 1, 2, 4-triazol o heterociclo de seis miembros sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en pirimidina, piridina y piridacina;

V se selecciona de hidrógeno, ciano, nitro, -NRxRy, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilalcoxi, arilo, arilalquilo, biarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico y heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, -C (O) ORx, -ORx, -C (O) NRxRy, -C (O) Rx y -SO2NRxRy; o alternativamente, U y V conjuntamente pueden formar un anillo cíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N;

en cada caso, Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico y heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos; y

en cada caso, quot;mquot; y quot;nquot; se seleccionan independientemente de 0 a 2, ambos inclusive.

Según la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (Ia) :

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste,

en la que, 3

Ra se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, biarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico, heterociclilalquilo, sustituidos o no sustituidos, ORx, (CRxRy) nORx, CORx, COORx, CONRxRy, S (O) mNRxRy, NRxRy, NRx (CRxRy) nORx, (CH2) nNRxRy, (CH2) nCHRxRy, NRx (CRxRy) nCONRxRy, (CH2) nNHCORx, (CH2) nNH (CH2) nSO2Rx, (CH2) nNHSO2Rx, SRx y ORx;

U se selecciona de - (CRxRy) n-, arilo sustituido o no sustituido, heterociclos de cinco miembros sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste en tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, tiadiazol, oxadiazol, pirazol, imidazol, furano, tiofeno, pirroles, 1, 2, 3-triazoles y 1, 2, 4-triazol o heterociclo de seis miembros sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en pirimidina, piridina y piridacina;

V se selecciona de hidrógeno, ciano, nitro, -NRxRy, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilalcoxi, arilo, arilalquilo, biarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico y heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, -C (O) ORx, -ORx, -C (O) NRxRy, -C (O) Rx y -SO2NRxRy; o alternativamente, U y V conjuntamente pueden formar un anillo cíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N;

en cada caso, Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula (Ia) :

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste,

en la que,

R1 y R2, que pueden ser el mismo o diferente, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo sustituidos o no sustituidos, (CRxRy) nORx, C (O) Rx, C (O) ORx, C (O) NRxRy, (CH2) nNRxRy, (CH2) nCHRxRy, NRx (CRxRy) nCONRxRy, (CH2) nNRxRy y (CH2) nNHC (O) Rx;

Ra se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, biarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico, heterociclilalquilo, sustituidos o no sustituidos, ORx, (CRxRy) nORx, C (O) Rx, C (O) ORx, C (O) NRxRy, S (O) mNRxRy, NRxRy, NRx (CRxRy) nORx, (CH2) nNRxRy, (CH2) nCHRxRy, NRx (CRxRy) nC (O) NRxRy, (CH2) nNHC (O) Rx, (CH2) nNH (CH2) nSO2Rx, (CH2) nNHSO2Rx, SRx y ORx;

U se selecciona de - (CRxRy) n-, arilo sustituido o no sustituido, heterociclos de cinco miembros sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste en tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, tiadiazol, oxadiazol, pirazol, imidazol, furano, tiofeno, pirrol, 1, 2, 3-triazol y 1, 2, 4-triazol o heterociclo de seis miembros sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en pirimidina, piridina y piridacina;

V se selecciona de hidrógeno, ciano, nitro, -NRxRy, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilalcoxi, arilo, arilalquilo, biarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico y heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, -C (O) ORx, -ORx, -C (O) NRxRy, -C (O) Rx y -SO2NRxRy; o alternativamente, U y V conjuntamente pueden formar un anillo cíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N;

en casa caso, Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico y heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos; y

en cada caso, quot;mquot; y quot;nquot; se seleccionan independientemente de 0 a 2, ambos inclusive.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son alquilo (C1-C4) .

3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que alquilo (C1-C4) es metilo.

4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Ra es hidrógeno o alquilo (C1-C4) .

5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que U es tiazol, imidazol, isoxazol, pirazol, tiadiazol

o pirimidina.

6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que V es fenilo sustituido o no sustituido.

7. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene la estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste,

en la que,

R1, R2 y Ra que pueden ser el mismo o diferente, son independientemente cada uno hidrógeno o alquilo (C1-C4) ; y

R4, R5, R6, R7, R8 y R9, que pueden ser el mismo o diferente, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, amino, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalcoxi, arilo, arilalquilo, biarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico y heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos.

8. El compuesto según la reivindicación 7, en el que Ra, R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo.

9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, en el que R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, trifluorometilo y trifluorometoxi, R8 es hidrógeno y R9 es hidrógeno o metilo.

10. El compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de: N1-[4- (4-Trifluorometilfenoxi) fenil]-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida; N1-[2- (2, 4-Diclorofenil) etil]-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida; N1-[4- (Trifluorometil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3-Dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida; N- (4, 6-Difluoro-1, 3-benzotiazol-2-il) -2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida; N1-[4- (4-Isobutilfenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida; N1-{4-[4- (Trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida; N1-{4-[3- (Trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida; N1-[4- (4-Trifluorometoxifenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida; N1-[4- (3-Trifluorometoxifenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida; N1-[4- (3-Bromo-4-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida; N1-[4- (3, 4-Difluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida; N1-[4- (2, 4-Difluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida; N1-[4- (3, 4-Diclorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida; N1-{4-[3-Fluoro-4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5

il) acetamida; N1-{4-[4-Fluoro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-{4-[3-Fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-{4-[4-Cloro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-{4-[4-Cloro-3- (trifluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-{4-[2-Fluoro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-{4-[3-Fluoro-5- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-{4-[2-Fluoro-4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-[4- (3-Fluoro-4-difluorometoxifenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-[4- (3-Cloro-4-difluorometoxifenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida; y

N1-[4- (3-Bromo-4-difluorometoxifenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos,

11. El compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de:

N1-{4-[4- (2, 2-Dimetilpropoxi) -3-fluorofenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida; N1-{4-[3-Cloro-4- (2, 2-dimetilpropoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5

il) acetamida;

N1-{4-[3-Bromo-4- (2, 2-dimetilpropoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida; N1-[4- (3-Bromo-4-isobutoxifenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5

il) acetamida;

N1-{4-[3-Fluoro-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida; N1-{4-[3-Cloro-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5

il) acetamida;

N1-{4-[3-Bromo-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida; N1-[4- (2, 4, 5-Trifluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida; N1-[4- (2, 3, 4-Triclorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida; N1-{4-[2, 4-Difluoro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5

il) acetamida; N1-{4-[3, 5-Difluoro-4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-{4-[3, 5-Dicloro-4- (difluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-{4-[4- (Ciclopropilmetoxi) -3, 5-difluorofenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin5-il) acetamida;

N1-{4- (3, 5-Difluoro-4-isobutoxifenil) -1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-[4- (3, 5-Dicloro-4-isobutoxifenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-{4-[3, 5-Difluoro-4- (2, 2-dimetilpropoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin5-il) acetamida;

N1-{4-[3, 5-Dicloro-4- (2, 2-dimetilpropoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin5-il) acetamida;

N1-{4-[3-Cloro-5-fluoro-4- (2, 2-dimetilpropoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3d]pirimidin-5-il) acetamida;

N1-{4-[3, 5-Difluoro-4- (3-metilbutoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-{4-[3, 5-Difluoro-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3d]pirimidin-5-il) acetamida;

N1-{4-[3, 5-Dicloro-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin5-il) acetamida;

N1-{4-[3-Cloro-5-fluoro-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3d]pirimidin-5-il) acetamida; y

N1-{4-[3, 5-Difluoro-4- (3, 3, 3-trifluoropropoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3d]pirimidin-5-il) acetamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos,

12. El compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de: N1-{4-[4- (Trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida; N1-{4-[3- (Trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida; N1-{4-[3- (Trifluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5

il) acetamida;

N1-{4-[4- (Trifluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida; N1-[4- (3, 4-Diclorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida; N1-[4- (2, 3-Diclorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida; N1-[4- (2, 4-Diclorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida; N1-[4- (2, 4-Difluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida; N1-{4-[4-Fluoro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5

il) acetamida; N1-{4-[2-Fluoro-4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-{4-[2-Fluoro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-{4-[3-Fluoro-5- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-{4-[2-Fluoro-5- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-{4-[4-Cloro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-{4-[3-Cloro-5- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-{4-[3-Cloro-4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-{4-[3-Fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-{4-[4-Fluoro-3- (trifluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-{4-[4-Cloro-3- (trifluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-{4-[3-Cloro-4- (trifluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida; y

N1-{4-[3-Cloro-5- (trifluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos,

13. El compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de:

N1-{4-[3-Cloro-4- (difluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida; N1-{4-[3-Fluoro-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin

5. il) acetamida;

N1-{4-[3-Cloro-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida; N1-[4- (2, 4, 5-Trifluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida; N1-[4- (3, 4, 5-Trifluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida; N1-[4- (2, 3, 4-Trifluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida; N1-[4- (3-Cloro-2, 4-difluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5

il) acetamida; N1-[4- (2, 4-Dicloro-5-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-{4- (2, 2-Dimetilpropoxi) -3, 5-difluorofenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin5-il) acetamida;

N1-[4- (3, 5-Difluoro-4-isobutoxifenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-[4- (3, 5-Dicloro-4-isobutoxifenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-{4-[2, 4-Difluoro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-{4-[3, 5-Difluoro-4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-{4-[3, 5-Difluoro-4- (difluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin5-il) acetamida;

N1-{4-[3, 5-Dicloro-4- (difluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida;

N1-{4-[3, 5-Difluoro-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3d]pirimidin-5-il) acetamida;

N1-{4-[3, 5-Dicloro-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3d]pirimidin-5-il) acetamida;

N1-{4-[4- (Ciclopropilmetoxi) -3, 5-difluorofenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3d]pirimidin-5-il) acetamida;

N1-{4-[4-Fluoro-3- (trifluorometil) fenil]-5-metil-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3d]pirimidin-5-il) acetamida; y

N1-[5- (4-Bromofenil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il]-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrofuro[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

14. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

15. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

16. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y uno o más excipientes, vehículos, diluyentes farmacéuticamente aceptables o mezcla de éstos.

17. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad o afección asociada con la función de TRPA1 en un sujeto.

18. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para uso en la prevención o tratamiento de los síntomas de una enfermedad o afección asociada con la función de TRPA1 que se selecciona de dolor, dolor crónico, 5 síndrome de dolor regional complejo, dolor neuropático, dolor postoperatorio, dolor artrítico reumatoide, dolor osteoartrítico, dolor de espalda, dolor visceral, dolor por cáncer, algesia, neuralgia, migraña, neuropatías, neuropatía diabética, ciática, neuropatía relacionada con VIH, neuralgia post-herpética, fibromialgia, lesión nerviosa, isquemia, neurodegeneración, ictus, dolor post ictus, esclerosis múltiple, enfermedades respiratorias, asma, tos, COPD, trastornos inflamatorios, esofagitis, síndrome del reflujo gastroesofágico (GERD) , síndrome del intestino irritable, enfermedad

inflamatoria del intestino, hipersensibilidad pélvica, incontinencia urinaria, cistitis, quemaduras, psoriasis, eczema, emesis, úlcera duodenal estomacal y prurito.

19. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para uso en el tratamiento del dolor, en el que el compuesto está en una cantidad terapéuticamente eficaz.

20. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para uso en el tratamiento del dolor, en el que el 15 dolor es dolor crónico, dolor neuropático, dolor reumatoide o dolor osteoartrítico.

21. El compuesto que tiene las estructuras: