Derivados de la tienopirimidinadiona como moduladores del TRPA1.

compuesto de la fórmula (I):**Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en la que,

R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se eligen independientemente entre hidrógeno alquilo, haloalquilo,alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y arilalquilo, sustituidos o no sustituidos, (CRxRy)nORx, CORx,COORx, CONRxRy, (CH2)nNRxRy, (CH2)nCHRxRy y (CH2)nNHCORx;

R3 se elige entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o cicloalquenilo, sustituidos ono sustituidos;

L es un grupo de unión elegido entre -(CRxRy)n-, -O-(CRxRy)n-, -C(O)-, -NRx-, -S(O)mNRx-, -NRx(CRxRy)n- y -S(O)mNRx(CRxRy)n-;

Z1 y Z2 son independientemente azufre o CRa, con la condición de que uno entre Z1 o Z2 es siempre azufre y otro esCRa;

Ra se elige entre hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo,sustituidos o no sustituidos, ORx, (CRxRy)nORx, CORx, COORx, CONRxRy, S(O)mNRxRy, NRxRy, NRx(CRxRy)nORx,(CH2)nNRxRy, (CH2)nCHRxRy, NRx(CRxRy)nCONRxRy, (CH2)nNHCORx, (CH2)nNH(CH2)nSO2Rx, (CH2)nNHSO2Rx, SRx yORx;

U se elige entre arilo sustituido o no sustituido, heterociclos de cinco miembros sustituidos o no sustituidos elegidosentre el grupo que consiste en tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, tiadiazol, oxadiazol, pirazol, imidazol, furano, tiofeno,pirroles, 1,2,3-triazoles y 1,2,4-triazol, o heterociclos de seis miembros sustituidos o no sustituidos elegidos entre elgrupo que consiste en pirimidina, piridina y piridazina;

V se elige entre hidrógeno, ciano, nitro, -NRxRy, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilalcoxi, arilo, arilalquilo, biarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico y heterocicliloalquilo, sustituidos o no sustituidos, -C(O)ORx, -ORx, -C(O)NRxRy, -C(O)Rx y -SO2NRxRy; o U y V juntos pueden formar un anillo cíclico de 3 a 7 miembros, saturado o insaturado,opcionalmente sustituido, que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos elegidos entre O, S y N;en cada caso, Rx y Ry se eligen independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo, alquenilo,alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anilloheterocíclico y heterociclilalquilo, sustituidos o no sustituidos; y

en cada caso, "m" y "n" se eligen independientemente de 0 a 2, ambos inclusive.

Derivados de la tienopirimidinadiona como moduladores del TRPA1.

Campo técnico

La presente solicitud de patente se refiere a derivados de la tienopirimidinadiona como moduladores del TRPA1 con 5 actividad de potencial de receptor transitorio anquirina 1 (TRPA1) .

Antecedentes de la invención Los canales o receptores de potencial de receptor transitorio (TRP) son receptores del dolor. Se han clasificado en siete subfamilias: las familias TRPC (canónico) , TRPV (vanilloide) , TRPM (melastatina) , TRPP (policistina) , TRPML (mucolipina) , TRPA (anquirina, ANKTM1) y TRPN (NOMPC) . La familia TRPC se puede dividir en 4 subfamilias (i) 10 TRPC1, (ii) TRPC2, (iii) TRPC3, TRPC6, TRPC7 y (iv) TRPC4, TRPC5 en función de las similitudes funcionales entre secuencias. Actualmente, la familia TRPV tiene 6 miembros, la TRPV5 y la TRPV6 están relacionadas más estrechamente entre ellas que con la TRPV1, la TRPV2, la TRPV3 o la TRPV4. La TRPA1 se relaciona lo más estrechamente con la TRPV3 y está relacionada más estrechamente con la TRPV1 y la TRPV2 que con la TRPV5 y la TRPV6. La familia TRPM tiene 8 miembros. Los constituyentes incluyen los siguientes: el miembro fundador 15 TRPM1 (melastatina o LTRPC1) , TRPM3 (KIAA1616 o LTRPC3) , TRPM7 (TRP-PLIK, ChaK (1) , LTRPC7) , TRPM6 (ChaK2) , TRPM2 (TRPC7 o LTRPC2) , TRPM8 (TRP-p8 o CMR1) , TRPM5 (MTR1 o LTRPC5) y TRPM4 (FLJ20041 (mucolipina 1) , TRPML2 (mucolipina 2) y TRPML3 (mucolipina 3) . La familia TRPP consiste en dos grupos de canales: aquellos de los que se predice que tienen seis dominios transmembranales y aquellos que tienen once. De la TRPP2 (PKD2) , la TRPP3 (PKD2L1) y la TRPP5 (PKD2L2) se ha predicho que tienen seis dominios transmembranales. Se cree que la TRPP1 (PKD1, PC1) , la PKD-REJ y la PKD-ILI tienen todas once dominios transmembranales. El único miembro en mamíferos de la familia TRPA es ANKTM1.

Se cree que el TRPA1 se expresa en las neuronas nociceptivas. Las neuronas nociceptivas del sistema nervioso sienten el daño periférico y transmiten señales de dolor. El TRPA1 está enlazado a la membrana y lo más probablemente actúa como canal activado por voltaje heterodimérico. Se cree que tiene una estructura secundaria 25 particular, su extremo N-terminal está cubierto con una gran número de repeticiones de anquirina que se cree que forman una estructura similar a un resorte. El TRPA1 es activado por varios estímulos nocivos, incluyendo temperaturas frías (activadas a 17ºC) , compuestos naturales picantes (por ejemplo, mostaza, canela y ajo) e irritantes medioambientales (MacPherson L. J et al., Nature 2007, 445; 541-545) . Los compuestos nocivos activan los canales iónicos TRPA1 mediante la modificación covalente de las cisteínas para formar aductos enlazados 30 covalentemente. Se han identificado varias moléculas endógenas producidas durante la inflamación/daño de los tejidos como activadores patológicos del receptor TRPA1. Estas incluyen el peróxido de hidrógeno que se produce debido al estrés oxidativo generado durante la inflamación, el alquenil aldehído 4-HNE un producto de la peroxidación lipídica intracelular y la ciclopentenona prostaglandina 15dPGJ2 que es producido por la PGD2 durante la respuesta inflamatoria/alérgica. El TRPA1 también es activado de forma dependiente del receptor por la bradiquinina (BK) que se libera durante el daño de los tejidos en las terminales periféricas.

La diferencia entre el TRPA1 y otros receptores TRP es que el enlace del TRPA1 al ligando permanece durante horas debido a que la respuesta fisiológica (por ejemplo, el dolor) se prolonga mucho. Por lo tanto para disociar el electrófilo es necesario un antagonista eficaz.

Los documentos WO 2009/158719, WO 2009/002933, WO 2008/0949099, WO 2007/073505. WO 2004/055054 y 40 WO 2005/089206 describen los canales TRP como dianas para el tratamiento del dolor y estados relacionados.

En los intentos para descubrir mejores analgésicos para el tratamiento tanto del dolor agudo como del crónico y para desarrollar tratamientos para varios estados de dolor neuropático y nociceptivo, existe una necesidad de un tratamiento terapéutico más eficaz y seguro para las enfermedades, estados y/o trastornos modulados por el TRPA1.

Compendio de la invención (I)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en la que,

R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se eligen independientemente entre hidrógeno alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y arilalquilo, sustituidos o no sustituidos, (CRxRy) nORx, CORx, 5 COORx, CONRxRy, (CH2) nNRxRy, (CH2) nCHRxRy y (CH2) nNHCORx;

R3 se elige entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o cicloalquenilo, sustituidos o no sustituidos;

L es un grupo de unión elegido entre – (CRxRy) n-, -O- (CRxRy) n, -C (O) -, -NRx, -S (O) mNRx, -NRx (CRxRy) n y – S (O) mNRx (CRxRy) n;

Z1 y Z2 son independientemente azufre o CRa, con la condición de que uno entre Z1 o Z2 es siempre azufre y otro es CRa;

Ra se elige entre hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, sustituidos o no sustituidos, ORx, (CRxRy) nORx, CORx, COORx, CONRxRy, S (O) mNRxRy, NRxRy, NRx (CRxRy) nORx, (CH2) nNRxRy, (CH2) nCHRxRy, NRx (CRxRy) nCONRxRy, (CH2) nNHCORx, (CH2) nNH (CH2) nSO2Rx, (CH2) nNHSO2Rx, SRx y

ORx;

U se elige entre arilo sustituido o no sustituido, heterociclos de cinco miembros sustituidos o no sustituidos elegidos entre el grupo que consiste en tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, tiadiazol, oxadiazol, pirazol, imidazol, furano, tiofeno, pirroles, 1, 2, 3-triazoles y 1, 2, 4-triazol, o heterociclos de seis miembros sustituidos o no sustituidos elegidos entre el grupo que consiste en pirimidina, piridina y piridazina;

V se elige entre hidrógeno, ciano, nitro, -NRxRy, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilalcoxi, arilo, arilalquilo, biarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico o heterocicliloalquilo, sustituidos o no sustituidos, -C (O) ORx, -ORx, -C (O) NRxRy, -C (O) Rx y –SO2NRxRy; o U y V juntos pueden formar un anillo cíclico de 3 a 7 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos elegidos entre O, S y N;

en cada caso, Rx y Ry se eligen independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico o heterociclilalquilo, sustituidos o no sustituidos; y

en cada caso, “m” y “n” se eligen independientemente de 0 a 2, ambos inclusive.

(Ia)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en la que,

R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se eligen independientemente entre hidrógeno alquilo, haloalquilo,

alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o arilalquilo, sustituidos o no sustituidos, (CRxRy) nORx, CORx, COORx, CONRxRy, (CH2) nNRxRy, (CH2) nCHRxRy y (CH2) nNHCORx;

Ra se elige entre hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, sustituidos o no sustituidos, ORx, (CRxRy) nORx, CORx, COORx, CONRxRy, S (O) mNRxRy, NRxRy, NRx (CRxRy) nORx, (CH2) nNRxRy, (CH2) nCHRxRy, NRx (CRxRy) nCONRxRy, (CH2) nNHCORx, (CH2) nNH (CH2) nSO2Rx, (CH2) nNHSO2Rx, SRx y

ORx;

U se elige entre arilo sustituido o no sustituido, heterociclos de cinco miembros sustituidos o no sustituidos elegidos entre el grupo que consiste en tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, tiadiazol, oxadiazol, pirazol, imidazol, furano, tiofeno, pirroles, 1, 2, 3-triazoles y 1, 2, 4-triazol, o heterociclos de seis miembros sustituidos o no sustituidos elegidos entre el grupo que consiste en pirimidina, piridina y piridazina;

V se elige entre halógeno, ciano, nitro, -NRxRy, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilalcoxi, arilo, arilalquilo, biarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico o heterocicliloalquilo, sustituidos o no sustituidos, -C (O) ORx, -ORx, -C (O) NRxRy, -C (O) Rx y –SO2NRxRy; o U y V juntos pueden formar un anillo cíclico de 3 a 7 miembros, saturado o insaturado,

opcionalmente sustituido, que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos elegidos entre O, S y N;

en cada caso, Rx y Ry se eligen independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo, alquenilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) :

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en la que,

R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se eligen independientemente entre hidrógeno alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y arilalquilo, sustituidos o no sustituidos, (CRxRy) nORx, CORx, COORx, CONRxRy, (CH2) nNRxRy, (CH2) nCHRxRy y (CH2) nNHCORx;

R3 se elige entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o cicloalquenilo, sustituidos o 10 no sustituidos;

L es un grupo de unión elegido entre – (CRxRy) n-, -O- (CRxRy) n-, -C (O) -, -NRx-, -S (O) mNRx-, -NRx (CRxRy) n- y – S (O) mNRx (CRxRy) n-;

Z1 y Z2 son independientemente azufre o CRa, con la condición de que uno entre Z1 o Z2 es siempre azufre y otro es CRa;

Ra se elige entre hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo, sustituidos o no sustituidos, ORx, (CRxRy) nORx, CORx, COORx, CONRxRy, S (O) mNRxRy, NRxRy, NRx (CRxRy) nORx, (CH2) nNRxRy, (CH2) nCHRxRy, NRx (CRxRy) nCONRxRy, (CH2) nNHCORx, (CH2) nNH (CH2) nSO2Rx, (CH2) nNHSO2Rx, SRx y ORx;

U se elige entre arilo sustituido o no sustituido, heterociclos de cinco miembros sustituidos o no sustituidos elegidos entre el grupo que consiste en tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, tiadiazol, oxadiazol, pirazol, imidazol, furano, tiofeno, pirroles, 1, 2, 3-triazoles y 1, 2, 4-triazol, o heterociclos de seis miembros sustituidos o no sustituidos elegidos entre el grupo que consiste en pirimidina, piridina y piridazina;

V se elige entre hidrógeno, ciano, nitro, -NRxRy, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilalcoxi, arilo, arilalquilo, biarilo, heteroarilo,

heteroarilalquilo, anillo heterocíclico y heterocicliloalquilo, sustituidos o no sustituidos, -C (O) ORx, -ORx, -C (O) NRxRy, C (O) Rx y –SO2NRxRy; o U y V juntos pueden formar un anillo cíclico de 3 a 7 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos elegidos entre O, S y N;

en cada caso, Rx y Ry se eligen independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico y heterociclilalquilo, sustituidos o no sustituidos; y

en cada caso, “m” y “n” se eligen independientemente de 0 a 2, ambos inclusive.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que L es CH2.

3. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que R1 y R2 con alquilo (C1-C4) .

4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que el alquilo (C1-C4) es metilo.

5- El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 es hidrógeno.

6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que U es tiazol, imidazol, isoxazol, pirazol, tiadiazol o pirimidina.

7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que V es arilo sustituido o no sustituido.

8. El compuesto según la reivindicación 7, en el que el arilo es fenilo.

9. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene la estructura:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en la que R1, R2 y Ra, que pueden ser iguales o diferentes, son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-C4) ;

R4, R5, R6, R7, R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, se eligen, cada uno de ellos independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, , ciano, hidroxilo, nitro, amino, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalcoxi, arilo, arilalquilo, biarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico y heterociclilalquilo, sustituidos o no sustituidos.

10. El compuesto según la reivindicación 9, en el que R1 y R2 son alquilo (C1-C4) .

11. El compuesto según la reivindicación 10, en el que el alquilo (C1-C4) es metilo.

12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que R4 y R5 se eligen independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y trifluorometoxi.

13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que R6 y R7 se eligen independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y trifluorometoxi.

14. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en el que R8 y R9 son hidrógeno.

15. El compuesto según la reivindicación 1, elegido entre:

2. (1, 3-Dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5-il) -N-[4- (trifluorometil) -1, 3-tiazol-2-il]acetamida N-[4- (4-Clorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida 2- (1, 3-Dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5-il) -N-{4-[3- (trifluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}

acetamida 2- (1, 3-Dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5-il) -N-[4- (4-isobutilfenil]-1, 3-tiazol-2-il}acetamida 2- (1, 3-Dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5-il) -N-{4-[3- (fluoro-4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}

acetamida 2- (1, 3-Dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5-il) -N-{4-[4- (fluoro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il} acetamida 2- (1, 3-Dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5-il) -N-{4-[2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}

acetamida 2- (1, 3-Dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5-il) -N-{4-[3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il} acetamida 2- (1, 3-Dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5-il) -N-{4-[2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}

acetamida 2- (1, 3-Dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5-il) -N-{4-[4-fluoro-3- (trifluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2il}acetamida 2- (1, 3-Dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5-il) -N-{4-[3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2

il}acetamida N-[4- (3, 4-Diclorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida N-{4-[2, 4-Difluoro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin

5. il) acetamida [N-{4-[2, 4-Difluoro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin5-il) acetamida]sodio y

N-{4-[2, 3-Difluoro-4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin5-il) acetamida,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

16. El compuesto según la reivindicación 1, elegido entre:

N-{4-[3, 5-Difluoro-4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin5-il) acetamida

N-[4- (4-ter-butilfenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida N-{4-[3- (Trifluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida

N-{4-[4- (Clorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida N-{4-[3, 4- (Diclorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida N-[4- (2, 3-Diflluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida N-[4- (2, 4-Diflluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida N-{4-[4-Fluoro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5

il) acetamida

N-{4-[3-Fluoro-4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5il) acetamida N-{4-[4-Fluoro-3- (trifluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin

5. il) acetamida N-{4-[3-Fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin5-il) acetamida N-{2, 4-Difluoro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5

il) acetamida

N-[4- (3-Trifluorometil) fenil]-1H-imidazol-2-il]-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida N-{4-[3-Fluoro-4. (trifluorometil) fenil]-1H-imidazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin

5. il) acetamida y N-[4- (4-Cianofenil]-1, 3-tiazol-2-il]-2- (6-etil-1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

17. El compuesto según la reivindicación 1, elegido entre:

N-{4-[3-Fluoro-4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (6-etil-1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]

pirimidin-5-il) acetamida N-[4- (2, 4-Difluoro-3-trifluorometil) fenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (6-etil-1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d] pirimidin-5-il) acetamida

N-{4-[4- (Difluorometoxi) -3, 5-difluorofenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (6-etil-1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]

pirimidin-5-il) acetamida N-{4-[3, 5-Difluoro-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (6-etil-1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3d]pirimidin-5-il) acetamida

N-{4-[3-Fluoro-4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-6-propil-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]

pirimidin-5-il) acetamida N-{4-[4-Difluorometoxi-3, 5-difluorofenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-6-propil-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d] pirimidin-5-il) acetamida N-{4-[3-Fluoro-4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (6-isopropil-1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d] pirimidin-5-il) acetamida N-[3- (4-Clorofenil) -isoxazol-5-il]-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida N-[5- (4-Bromofenil) -isoxazol-3-il]-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida N-[1- (4-Bromofenil) -1H-pirazol-3-il]-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida N-[3- (4-Clorofenil) -1H-pirazol-5-il]-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[3, 4-d]pirimidin-5-il) acetamida N-[5- (4-Bromofenil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il]-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida N-[4- (4-Bromofenil) -pirimidin-2-il]-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5-il) acetamida 2- (1, 3-Dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[3, 4-d]pirimidin-5-il) -N-[4- (4-isobutilfenil) -1, 3-tiazol-2-il]acetamida y N-[4- (4-Clorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[3, 4-d]pirimidin-5-il) acetamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

18. El compuesto según la reivindicación 1, elegido entre:

2. (1, 3-Dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[3, 4-d]pirimidin-5-il) -N-[4- (3-trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il]acetamida 5 2- (1, 3-Dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[3, 4-d]pirimidin-5-il) -N-[4- (4-trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il]acetamida 2- (1, 3-Dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[3, 4-d]pirimidin-5-il) -N-{4-[3- (trifluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il} acetamida 2- (1, 3-Dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[3, 4-d]pirimidin-5-il) -N-{4-[4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}

acetamida 2- (1, 3-Dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[3, 4-d]pirimidin-5-il) -N-{4-[3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il} acetamida 2- (1, 3-Dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[3, 4-d]pirimidin-5-il) -N-{4-[2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}

acetamida 2- (1, 3-Dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[3, 4-d]pirimidin-5-il) -N-{4-[3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2

il}acetamida N-[4- (3, 4-Diclorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[3, 4-d]pirimidin-5-il) acetamida 2- (1, 3-Dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[3, 4-d]pirimidin-5-il) -N-{4-[3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}

acetamida 2- (1, 3-Dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[3, 4-d]pirimidin-5-il) -N-{4-[4-fluoro-3- (trifluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2

il}acetamida

N-{4-[2, 3-Difluoro-4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[3, 4-d]pirimidin5-il) acetamida N-{4-[2, 4-Difluoro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[3, 4-d]pirimidin

5. il) acetamida N-{4-[3, 5-Difluoro-4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[3, 4-d]pirimidin5-il) acetamida N-{4-[4- (Difluorometoxi) -3, 5-difluorofenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[3, 4-d]pirimidin

5. il) acetamida y

N-{4-[3, 5-Difluoro-4- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[3, 4-d] pirimidin-5-il) acetamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

19. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene la estructura:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

20. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4.

21. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

22. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

23. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

24. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, y uno o más excipientes, vehículos y diluyentes farmacéuticamente aceptables o una mezcla de ellos.

25. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para usarlo en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o estado asociado con la función TRPA1 en un sujeto.

26. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para usarlo en la prevención o el tratamiento de los síntomas de una enfermedad o estado asociado con la función TRPA1 elegidos entre el dolor, dolor crónico, síndrome del dolor regional complejo, dolor neuropático, dolor post-operatorio, dolor artrítico reumatoide, dolor osteoartrítico, dolor de espalda, dolor visceral, dolor por cáncer, algesia, neuralgia, migraña, neuropatías, neuropatía diabética, ciática, neuropatía relacionada con el VIH, neuralgia post-herpética, fibromialgia, daño nervioso, isquemia, neurodegeneración, ictus, dolor posterior al ictus, esclerosis múltiple, enfermedades respiratorias, asma, tos, COPD,

trastornos inflamatorios, esofagitis, trastorno del reflujo gastroesofágico (GERD) , síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, hipersensibilidad pélvica, incontinencia urinaria, cistitis, quemaduras, psoriasis, eczema, emesis, úlcera gástrica duodenal y prurito.

27. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para usarlo en el tratamiento del dolor, donde el compuesto está en una cantidad terapéuticamente eficaz.

28. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para usarlo en el tratamiento del dolor, donde el dolor es dolor crónico, dolor neuropático, dolor reumatoide o dolor osteoartrítico.