Derivados de pirimidindiona fusionados como moduladores de TRPA1.

Un compuesto de fórmula:**Fórmula**

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,

en donde,

R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, sustituidos o no sustituidos, (CRxRy)nORx, CORx, COORx, CONRxRy, (CH2)nNRxRy, (CH2)nCHRxRy, (CH2)NRxRy y (CH2)nNHCORx;

Rb se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, sustituidos o no sustituidos, (CRxRy)nORx, CORx, COORx, CONRxRy, -S(O)mNRxRy, -NRxRy, -NRx(CRxRy)nORx, -(CH2)nNRxRy, -(CH2)nCHRxRy, -(CH2)NRxRy, -NRx(CRxRy)nCONRxRy, -(CH2)nNHCORx, -(CH2)nNH(CH2)nSO2Rx y (CH2)nNHSO2Rx;

U se selecciona de arilo sustituido o no sustituido, heterociclos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste en tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, tiadiazol, oxadiazol, pirazol, imidazol, furano, tiofeno, pirroles, 1,2,3-triazoles, 1,2,4-triazol, pirimidina, piridina y piridazina;

V se selecciona de hidrógeno, ciano, nitro, -NRxRy, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilalcoxi, arilo, aralquilo, biarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico y heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, -C(O)ORx, -ORx, -C(O)NRxRy - C(O)Rx y -SO2NRxRy; o U y V juntos pueden formar un anillo cíclico, saturado o insaturado, de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N; en cada caso, Rx y Ry se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico y heterociclilalquilo, sustituidos o no sustituidos; y

en cada caso "m" y "n" se seleccionan, independientemente, de 0 a 2, ambos inclusive.

Derivados de pirimidindiona fusionados como moduladores de TRPA1

Campo de la técnica La presente solicitud de patente se refiere a derivados de pirimidindiona fusionados con actividad del receptor de potencial transitorio ankirina 1 (TRPA1) .

Antecedentes de la invención Los canales o receptores del receptor de potencial transitorio (TRP) son receptores del dolor. Se han clasificado en siete subfamilias: familias TRPC (canónica) , TRPV (vanilloide) , TRPM (melastatina) , TRPP (policistina) , TRPML (mucolipina) , TRPA (ankirina, ANKTM1) y TRPN (NOMPC) . La familia TRPC puede dividirse en 4 subfamilias (i)

TRPC1 (ii) TRPC2 (iii) TRPC3, TRPC6, TRPC7 y (iv) TRPC4, TRPC5 basado en similaridades funcionales de la secuencia.

Actualmente, la familia TRPV tiene 6 miembros. TRPV5 y TRPV6 están más estrechamente relacionados entre sí que con los TRPV1, TRPV2, TRPV3 o TRPV4. El TRPA1 está más estrechamente relacionado con TRPV3, y está 20 más estrechamente relacionado con TRPV1 y TRPV2 que con TRPV5 y TRPV6. La familia TRPM tiene 8 miembros. Los constituyentes incluyen los siguientes: el miembro fundador TRPM1 (melastatina o LTRPC1) , TRPM3 (KIAA1616 o LTRPC3) , TRPM7 (TRP-PLIK, ChaK (1) , LTRPC7) , TRPM6 (ChaK2) , TRPM2 (TRPC7 o LTRPC2) , TRPM8 (TRP-p8 o CMR1) , TRPM5 (MTR1 o LTRPC5) y TRPM4 (FLJ20041 o LTRPC4) . La familia TRPML consiste en las mucolipinas, que incluyen TRPML1 (mucolipina 1) , TRPML2 (mucolipina 2) y TRPML3 (mucolipina 3) . La familia TRPP consiste en dos grupos de canales: los que se predice que tienen seis dominios transmembrana y los que tienen once. TRPP2 (PKD2) , TRPP3 (PKD2L1) , TRPP5 (PKD2L2) son todos los que se predice que tienen seis dominios transmembrana. TRPP1 (PKD1, PC1) , PKD-REJ y PKD-1L1 son todos los que se piensa que tienen once dominios transmembrana. El único miembro mamífero de la familia TRPA es ANKTM1.

Se cree que TRPA1 se expresa en neuronas nociceptivas. Las neuronas nociceptivas del sistema nervioso sienten el daño periférico y transmiten las señales de dolor. La TRPA1 es límite de membrana y actúa, lo más probablemente, como un canal de entrada de voltaje heterodimérico. Se cree que tiene una estructura secundaria particular, su N-terminal está alineado con un gran número de repeticiones de ankirina que se cree que forman un edificio a modo de muelle. El TRPA1 es activado por una diversidad de estímulos nocivos, que incluyen bajas temperaturas (se activa a 17 ºC) , compuestos naturales picantes (p. ej., mostaza, canela y ajo) e irritantes medioambientales (MacPherson LJ et al; Nature, 2007, 445; 541-545) . Los compuestos nocivos activan los canales iónicos de TRPA1 a través de la modificación covalente de cisteínas para formar aductos enlazados de forma covalente. La variedad de moléculas endógenas producidas durante la inflamación/lesión del tejido se han identificado como activadores patológicos del receptor TRPA1. Estos incluyen peróxido de hidrógeno que es producido debido al estrés oxidativo generado durante la inflamación, alquenilaldehido 4-HNE, un producto de peroxidación de lípidos intracelulares y ciclopentenona prostaglandina 15dPGJ2 que es producida a partir de PGD2 durante la inflamación/respuesta alérgica. El TRPA1 se activa también de una manera que depende del receptor mediante la bradicinina (BK) que se libera durante la lesión del tejido en los terminales periféricos 45 La diferencia entre TRPA1 y otros receptores TRP es que la unión del ligando TRPA1 persiste durante horas debido a que la respuesta fisiológica (p. ej., el dolor) se prolonga enormemente. Consecuentemente, para disociar el electrófilo se precisa un antagonista eficaz.

WO 2009/158719, WO 2009/002933, WO 2008/0949099, WO 2007/073505, WO 2004/055054 y WO 2005/089206 50 describen los canales TRP como las dianas para el tratamiento del dolor y estados asociados.

En los esfuerzos dirigidos a descubrir mejores analgésicos para el tratamiento tanto del dolor agudo como crónico y desarrollar tratamientos para varios estados de dolor neuropáticos y nociceptivos, existe la necesidad de un tratamiento terapéutico más eficaz y seguro de las enfermedades, los estados y/o los trastornos modulados por

TRPA1.

Compendio de la invención La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (Id) :

en donde,

R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, hidroxilo, alquilo, 5 haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, sustituidos o no sustituidos, (CRxRy) nORx, CORx, COORx, CONRxRy, (CH2) nNRxRy, (CH2) nCHRxRy, (CH2) nNRxRy y (CH2) nNHCORx;

Rb se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, sustituidos o no sustituidos, - (CRxRy) nORx, -CORx, -COORx, -CONRxRy, -S (O) mNRxRy, -NRxRy, 10 NRx (CRxRy) nORx, - (CH2) nNRxRy, - (CH2) nCHRxRy, - (CH2) NRxRy, -NRx (CRxRy) nCONRxRy, - (CH2) nNHCORx, (CH2) nNH (CH2) nSO2Rx y (CH2) nNHSO2Rx;

U se selecciona de arilo sustituido o no sustituido, heterociclos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste en tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, tiadiazol, oxadiazol, pirazol, imidazol, furano, tiofeno, pirroles, 15 1, 2, 3-triazoles, 1, 2, 4-triazol, pirimidina, piridina y piridazina;

V se selecciona de hidrógeno, ciano, nitro, -NRxRy, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilalcoxi, arilo, aralquilo, biarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico y heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, -C (O) ORx, -ORx, -C (O) NRxRy,

C (O) Rx y -SO2NRxRy; o U y V juntos pueden formar un anillo cíclico, saturado o insaturado, de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N;

en cada caso, Rx y Ry se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, 25 heteroarilalquilo, anillo heterocíclico y heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos; y

en cada caso “m” y “n” se seleccionan, independientemente, de 0 a 2, ambos inclusive.

Se describen compuestos de fórmula (I) :

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde,

Z1 es NRa o CRa; Z2 es NRb o CRb;

Z3 es N o C con tal de que cuando Z2 sea CRb entonces tanto Z1 como Z3 no son nitrógeno al mismo tiempo; en cada caso, Ra y Rb que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan, independientemente, de hidrógeno,

hidroxilo, ciano, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, sustituidos o no sustituidos, - (CRxRy) nORx, -CORx, -COORx, -CONRxRy, -S (O) mNRxRy, -NRxRy, -NRx (CRxRy) nORx, - (CH2) nNRxRy, - (CH2) nCHRxRy, - (CH2) NRxRy, -NRx (CRxRy) nCONRxRy, - (CH2) nNHCORx, - (CH2) nNH (CH2) nSO2Rx y (CH2) nNHSO2Rx;

alternativamente, o Ra o Rb está ausente;

R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, sustituidos o no sustituidos, (CRxRy) nORx, 5 CORx, COORx, CONRxRy, (CH2) nNRxRy, (CH2) nCHRxRy, (CH2) NRxRy y (CH2) nNHCORx;

R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, substituidos o no sustituidos;

L es un enlazador seleccionado de - (CRxRy) „-, -O- (CRxRy) n-, -C (O) -, -NRx-, -S (O) mNRx-, -NRx (CRxRy) n-y -S (O) mNRx (CRxRy) n ;

U se selecciona de arilo, sustituido o no sustituido, heterociclos de cinco miembros, sustituidos o no sustituidos, seleccionados del grupo que consiste en tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, tiadiazol, oxadiazol, pirazol, imidazol, 15 furano, tiofeno, pirroles, 1, 2, 3-triazoles y 1, 2, 4-triazol; y heterociclos de seis miembros, sustituidos o no sustituidos, seleccionados del grupo que consiste en pirimidina, piridina y piridazina;

V se selecciona de hidrógeno, ciano, nitro, -NRxRy, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilalcoxi, arilo, arilalquilo, biarilo, heteroarilo,

heteroarilalquilo, anillo heterocíclico y heterociclilalquilo, sustituidos o no sustituidos, -C (O) ORx, -ORx, -C (O) NRxRy, C (O) Rx y –SO2NRxRy; o U y V juntos pueden formar un anillo cíclico, saturado o insaturado, de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula:

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,

en donde, R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, hidroxilo, alquilo, 10 haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, sustituidos o no sustituidos, (CRxRy) nORx, CORx, COORx, CONRxRy, (CH2) nNRxRy, (CH2) nCHRxRy, (CH2) NRxRy y (CH2) nNHCORx;

Rb se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, sustituidos o no sustituidos, (CRxRy) nORx, CORx, COORx, CONRxRy, -S (O) mNRxRy, -NRxRy.

15. NRx (CRxRy) nORx, - (CH2) nNRxRy, - (CH2) nCHRxRy, - (CH2) NRxRy, -NRx (CRxRy) nCONRxRy, - (CH2) nNHCORx, - (CH2) nNH (CH2) nSO2Rx y (CH2) nNHSO2Rx;

U se selecciona de arilo sustituido o no sustituido, heterociclos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste en tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, tiadiazol, oxadiazol, pirazol, imidazol, furano, tiofeno, pirroles, 20 1, 2, 3-triazoles, 1, 2, 4-triazol, pirimidina, piridina y piridazina;

V se selecciona de hidrógeno, ciano, nitro, -NRxRy, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilalcoxi, arilo, aralquilo, biarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico y heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, -C (O) ORx, -ORx, -C (O) NRxRy

C (O) Rx y -SO2NRxRy; o U y V juntos pueden formar un anillo cíclico, saturado o insaturado, de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N;

en cada caso, Rx y Ry se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, 30 heteroarilalquilo, anillo heterocíclico y heterociclilalquilo, sustituidos o no sustituidos; y

en cada caso “m” y “n” se seleccionan, independientemente, de 0 a 2, ambos inclusive.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1, R2 y Rb are alquilo (C1-C4) .

3. El compuesto según la reivindicación 2, en donde alquilo (C1-C4) es metilo.

4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde U es tiazol, imidazol, isoxazol, pirazol, tiadiazol, o pirimidina y V es arilo sustituido o no sustituido.

5. El compuesto según la reivindicación 4, en donde arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo y haloalcoxi.

6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde U es tiazol, y V es fenilo sustituido 45 con uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, isobutilo, trifluorometilo, trifluorometoxi y difluorometoxi.

7. El compuesto seleccionado de:

N-[4- (2, 4-difluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) 50 acetamida;

2. (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) -N-{4-[4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 3tiazoI-2-il}-acetamida;

2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) -N-{4-[3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol2-il}-acetamida;

2. (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) -N-{4-[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol2-il}-acetamida;

2. (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) -N-[4- (2, 3, 4-triclorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]acetamida;

2. (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) -N- (4-[4- (2, 2-dimetilpropoxi) -3, 5-difluorofenil]1, 3-tiazol-2-il}acetamida;

N-{4-[3, 5-difluoro-4- (3-metilbutoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) acetamida;

N-{[4- (2, 2-dimetilpropoxi) -3, 5-difluorofenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) acetamida;

2. (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) -N-{4-[2, 4-difluorofenil-3-trifluorometil]-1, 3tiazol-2-il}acetamida;

N-{4-[4 (difluorometoxi) -3, 5-difluorofenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) acetamida;

N-{4-[3, 5-difluoro-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 2d]-pirimidin-5-il) acetamida;

N-{4-[3, 5-difluoro-4- (3, 3, 3-trifluoropropoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5Hpirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) acetamida;

N-{4-[3, 5-dicloro-4- (2, 2-dimetilpropoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) acetamida;

N-{4-[3, 5-dicloro-4- (3, 3, 3-trifluoropropoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5Hpirrolo[3, 2-d]-pirimidin-5-il) acetamida;

N-{4-[3, 5-dicloro-4- (3, 3, 4, 4, 4-pentafluorobutoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5Hpirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) acetamida;

N-{4-[3-cloro-5-fluoro-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) feniI]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5Hpirrolo[3, 2-d]-pirimidin-5-il) acetamida;

2. (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) -N- (4-[4- (ciclopropilmetoxi) -3, 5-difluorofenil) 1, 3-tiazol-2-il) acetamida;

2. (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) -N- (4-[4- (ciclobutilmetoxi) -3, 5-difluorofenil) 1, 3-tiazol-2-il) acetamida;

2. (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) -N- (4-[4- (ciclobutilmetoxi) -3, 5-diclorofenil]-1, 3tiazol-2-il) acetamida;

2. (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) -N- (4-[3, 5-difluoro-4-[2- (trifluorometil) benciloxi]-fenil) -1, 3-tiazol-2-il) acetamida;

2. (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) -N- (4-[3, 5-difluoro-4-[4- (trifluorometil) benciloxi]-fenil) -1, 3-tiazol-2-il) acetamida;

N-[4- (3-fluoro-4-trifluorometilfenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) acetamida;

N-{4-[3-bromo-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5H-pirroIo[3, 2-d]pirimidin-5-il) acetamida;

N1-{4-[3, 5-difluoro-4- (2, 2-dimetilpropoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5Hpirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) acetamida;

N-{4-[2, 4-difluoro-3-trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) acetamida;

N-[4- (3, 5-difluoro-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5Hpirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) acetamida;

N-[4- (4-ciclobutilometoxi-3, 5-difluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) acetamida;

N-{4-[3-cloro-4- (2, 2-dimetilpropoxi) -5-fluorofenil]-1, 3-tiazol-2-il]}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5Hpirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) acetamida;

N-{4-[3, 5-dicloro-4- (2, 2-dimetilpropoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il]}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 2d]pirimidin-5-il) acetamida;

N-{4-[3-cloro-5-fluoro-4- (2, 2-trifluoroetoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il) }-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5Hpirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) acetamida;

N-{4-[4- (2, 2-dimetilpropoxi) -3-fluorofenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) acetamida;

N-{4-[3-cloro-4- (2, 2-dimetilpropoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) acetamida;

N-[5- (4-bromofenil) isoxazol-3-il]-2- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) acetamida;

N-{4-[3, 5-difluoro-4- (2, 2-dimetilpropoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il) -2- (1, 3, 7-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5Hpirrolo[3, 2-d]-pirimidin-5-il) acetamida;

N-{4-[3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (1, 3, 7-trimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) acetamida;

2. (7-bromo-1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) -N-{4-[3, 5-difluoro-4- (2, 2dimetilpropoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}acetamida;

2. (7-bromo-1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il) -N-{4-[3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil]1, 3-tiazol-2-il}acetamida;

N-{4-[3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2-{7-[ (dimetilamino) metil]-1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il}acetamida;

N-{4-[3, 5-difluoro-4- (2, 2-dimetilpropoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2-{7-[ (dimetilamino) metil]-1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4tetrahidro-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-il}acetamida;

N-{4-[3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil}-1, 3-tiazoI-2-il}-2-{7-