Micela polimérica de tipo de direccionamiento activo que porta fármaco encerrado en ella y composición medicinal.

Micela polimérica de direccionamiento activo que encapsula un fármaco,

que comprende una unidad poliméricade estructura principal a que tiene un segmento polimérico hidrófilo, un segmento polimérico hidrófobo y un sitio deunión a diana unido al segmento polimérico hidrófilo y está libre de un fármaco, y una unidad polimérica deestructura principal b que tiene un segmento polimérico hidrófilo, un segmento polimérico hidrófobo y un fármacounido al segmento polimérico hidrófobo y está libre del sitio de unión a diana, estando dispuestas la unidadpolimérica de estructura principal a y la unidad polimérica de estructura principal b en una disposición radial en unestado en el que el sitio de unión a diana se dirige hacia fuera y el fármaco se dirige hacia dentro, en la que:

i) cuando la micela se une a una diana mientras se mantiene la disposición radial, la micela se capta en una célulasuministrando la diana a través de endocitosis, y el fármaco se libera en la célula por colapso de la disposición radialen la célula, y

ii) cuando la disposición radial colapsa en la sangre antes de que la micela se una a una diana, la unidad poliméricade estructura principal b se excreta a través del metabolismo, para impedir de ese modo que una célula normalresulte dañada por el fármaco;

en la que los segmentos poliméricos hidrófilos de las unidades poliméricas de estructura principal a y b sonrespectivamente una cadena de polietilenglicol, y los segmentos poliméricos hidrófobos de las unidades poliméricasde estructura principal a y b son respectivamente una cadena de poliaminoácido.

Micela polimérica de tipo de direccionamiento activo que porta fármaco encerrado en ella y composición medicinal

Campo técnico La presente invención se refiere a una micela polimérica de direccionamiento activo que encapsula un fármaco, que se dirige a una diana de dosificación tal como una célula tumoral, una célula inflamatoria, una célula inmunocompetente, un neovaso y un endotelio vascular, y a una composición farmacéutica que utiliza la micela.

Técnica antecedente Cuando se administra un fármaco de manera sistémica a través de la vía oral y mediante una inyección intravenosa, el fármaco se suministra no sólo a un sitio focal tal como una diana de dosificación sino también a tejido normal. 15 Como resultado, se observan efectos adversos debido a la administración del fármaco, y en algunos casos debe cambiarse o interrumpirse el método terapéutico. Con el fin de reducir los efectos adversos, se ha desarrollado un fármaco denominado fármaco de diana molecular que tiene una capacidad de unión específica a un marcador molecular tal como un receptor, un ligando y una enzima peculiar para una diana de dosificación (véase el documento no de patente 1) . Sin embargo, en la actualidad, tal fármaco de diana molecular no ha podido reducir

suficientemente los efectos adversos tal como se conoce en el caso de la aparición de pneumonitis intersticial debido a la administración de gefitinib, y además, no presenta un efecto terapéutico suficiente en un sitio focal.

Desde los puntos de vista de suministrar específicamente un fármaco a una diana de dosificación y mantener una concentración de fármaco óptima en las proximidades de la diana de dosificación, está atrayendo atracción una tecnología denominada sistema de suministro de fármaco (“drug deliver y system”, DDS) . El documento de patente 1 da a conocer un DDS de conjugado de polímero de direccionamiento activo en el que se unen un fármaco y un ligando a un polímero sintético. El documento no de patente 2 da a conocer una micela que se forma mediante el autoensamblaje de un primer bloque anfifílico que consiste en folato-PEG-poli (aspartato-hidrazona-adriamicina) y un segundo copolímero de bloque anfifílico que consiste en metoxi-PEG-poli (aspartato-hidrazona-adriamicina) .

[Documento patente 1] Documento WO 2002/087497

[Documento no patente 1] Asahina H, Yamazaki K, Kinoshita I, et al., British Journal of Cancer, 95, 2006, págs. 9981004

[Documento no patente 2] Bae Y et al., Bioconjugate Chem., 18, 2007, págs. 1131-1139.

Sumario de la invención Problemas a solucionar mediante la invención Desde el punto de vista de reducir los efectos adversos, un fármaco que no se ha suministrado apropiadamente a una diana de dosificación se elimina deseablemente del organismo antes de dañar una célula normal. En el conjugado de polímero descrito en el documento de patente 1 o en la micela descrita en el documento no de patente 45 2, se unen un fármaco y un ligando a una cadena de polímero sintético. Por tanto, cuando el conjugado de polímero o la micela se unen a un receptor correspondiente pero no se capta en una célula como diana de dosificación, el fármaco queda expuesto de manera continua a la sangre. Por tanto, tal DDS de direccionamiento activo convencional deja todavía espacio para la mejora con el fin de reducir los efectos adversos.

Medios para solucionar los problemas La presente invención proporciona una micela polimérica de direccionamiento activo que encapsula un fármaco, que incluye una unidad polimérica de estructura principal α que tiene un sitio de unión a diana y una unidad polimérica de estructura principal β que tiene un fármaco y está libre del sitio de unión a diana, estando dispuestas la unidad 55 polimérica de estructura principal α y la unidad polimérica de estructura principal β en una disposición radial en un estado en el que el sitio de unión a diana se dirige hacia fuera y el fármaco se dirige hacia dentro, en la que: i) cuando la micela se une a una diana mientras se mantiene la disposición radial, la micela se capta en una célula suministrando la diana a través de endocitosis, y el fármaco se libera en la célula por colapso de la disposición radial en la célula; y ii) cuando la disposición radial colapsa en la sangre antes de que la micela se una a una diana, la 60 unidad polimérica de estructura principal β se excreta a través de metabolismo, para impedir de ese modo que una célula normal resulte dañada por el fármaco, en la que los segmentos poliméricos hidrófilos de las unidades poliméricas de estructura principal α y β son respectivamente una cadena de polietilenglicol, y los segmentos poliméricos hidrófobos de las unidades poliméricas de estructura principal α y β son respectivamente una cadena de poliaminoácido.

En la presente memoria descriptiva, el sitio de unión a diana contenido en la unidad polimérica de estructura principal α significa un sitio que tiene una función de reconocimiento biológico de poder unirse específicamente a una sustancia derivada de un organismo vivo y un virus y formar una pareja de unión biológica con la sustancia. Los ejemplos de la sustancia derivada de un organismo vivo y un virus incluyen moléculas presentes en una célula viva,

una bacteria, un hongo y un virus. Los ejemplos de la célula viva incluyen una célula tumoral y una célula neovascular y sus células marginales, una célula inmunocompetente (por ejemplo, una célula B) , una célula inflamatoria (por ejemplo, un leucocito) , una célula endotelial vascular y células que forman diversos órganos. La unidad polimérica de estructura principal α puede contener un sitio de unión a diana incorporando compuestos tales como una proteína, un péptido y una cadena de azúcar que forman cada uno una pareja de unión con tal sustancia.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que contiene la micela polimérica mencionada anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Efectos de la invención En la presente invención, incorporando un fármaco y un sitio de unión a diana en unidades poliméricas separadas, se ha dotado a una micela de un mecanismo de seguridad que puede eliminar un fármaco del organismo a través del metabolismo cuando una estructura de micela colapsa antes de que la micela se capte en una célula como una diana de dosificación. Como resultado, se evita más fácilmente la aparición de efectos adversos en comparación con un DDS de direccionamiento activo convencional.

Breve descripción de los dibujos La figura 1 es un gráfico para ilustrar un ejemplo de datos sobre la acción de daño a células cancerosas de la micela 25 polimérica de la presente invención.

La figura 2 es un gráfico para ilustrar otro ejemplo de datos sobre la acción de daño a células cancerosas de la micela polimérica de la presente invención.

La figura 3 es un gráfico para ilustrar datos sobre el cambio temporal en el volumen tumoral debido a la administración de la micela polimérica de la presente invención.

La figura 4 es un gráfico para ilustrar datos sobre el cambio temporal en el peso corporal de animales de prueba debido a la administración de la micela polimérica de la presente invención.

La figura 5 es un gráfico para ilustrar un ejemplo de datos sobre la acción de daño a células cancerosas de una micela polimérica de direccionamiento activo que está libre de fármaco.

Las figuras 6A a 6C son cada una un diagrama conceptual para explicar la estructura y la acción de la micela 40 polimérica de la presente invención.

Mejor modo para llevar a cabo la invención Tal como se muestra en la figura 6A, una micela 100 polimérica según una realización de la presente invención tiene 45 una unidad 10 polimérica de estructura principal α y una unidad 20 polimérica de estructura principal β. La unidad 10 polimérica de estructura principal α tiene un residuo de un compuesto que tiene un sitio 11 de unión a diana, un segmento 12 polimérico hidrófilo tipificado por una cadena de polietilenglicol y un segmento 13 polimérico hidrófobo tipificado por una cadena de poliaminoácido. El polietilenglicol puede denominarse PEG. El sitio 11 de unión a diana está unido al segmento 12 polimérico hidrófilo. La unidad 20 polimérica de estructura principal β tiene un fármaco 14,

el segmento 12 polimérico hidrófilo tipificado por una cadena de polietilenglicol, y el segmento 13 polimérico hidrófobo tipificado por una cadena de poliaminoácido. El fármaco 14 está unido al segmento 13 polimérico hidrófobo... [Seguir leyendo]

1. Micela polimérica de direccionamiento activo que encapsula un fármaco, que comprende una unidad polimérica de estructura principal α que tiene un segmento polimérico hidrófilo, un segmento polimérico hidrófobo y un sitio de unión a diana unido al segmento polimérico hidrófilo y está libre de un fármaco, y una unidad polimérica de estructura principal β que tiene un segmento polimérico hidrófilo, un segmento polimérico hidrófobo y un fármaco unido al segmento polimérico hidrófobo y está libre del sitio de unión a diana, estando dispuestas la unidad polimérica de estructura principal α y la unidad polimérica de estructura principal β en una disposición radial en un estado en el que el sitio de unión a diana se dirige hacia fuera y el fármaco se dirige hacia dentro, en la que:

i) cuando la micela se une a una diana mientras se mantiene la disposición radial, la micela se capta en una célula suministrando la diana a través de endocitosis, y el fármaco se libera en la célula por colapso de la disposición radial en la célula, y

ii) cuando la disposición radial colapsa en la sangre antes de que la micela se una a una diana, la unidad polimérica de estructura principal β se excreta a través del metabolismo, para impedir de ese modo que una célula normal resulte dañada por el fármaco;

en la que los segmentos poliméricos hidrófilos de las unidades poliméricas de estructura principal α y β son respectivamente una cadena de polietilenglicol, y los segmentos poliméricos hidrófobos de las unidades poliméricas de estructura principal α y β son respectivamente una cadena de poliaminoácido.

2. Micela polimérica según la reivindicación 1, en la que la unidad polimérica de estructura principal α se representa mediante la siguiente fórmula general I-a o I-b, y la unidad polimérica de estructura principal β se representa 25 mediante la siguiente fórmula general II-a o II-b: en las que: R1 representa el residuo del compuesto que tiene un sitio de unión a diana; R2 representa un grupo alquilo C1 a C12 que puede tener un grupo hidroxilo en un extremo terminal; L1 representa O (CH2) pNH; L2 representa O (CH2) p-CO-; p representa un número entero que oscila entre 1 y 5; R representa un átomo de hidrógeno o un grupo orgánico hidrófobo; q representa 1 ó 2; n1 y n2 representan cada uno independientemente un número entero que oscila entre 40 y 450; m1 y m2 representan cada uno independientemente un número entero que oscila entre 20 y 80; al menos del 10% al 70% de un número total m2 de R3 representa un residuo del fármaco que puede tener un grupo de ligador; y si está presente, el resto del grupo es un átomo de hidrógeno o un grupo orgánico hidrófobo.

3. Composición farmacéutica, que comprende la micela polimérica según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.