Composición farmacéutica y fármaco combinado.

Una composición farmacéutica o un fármaco para combinación, que comprende como sus ingredientes activos

(a) un compuesto de coordinación formado por un copolímero de bloques representado por la siguiente fórmula I o fórmula II y cisplatino:

**Fórmula**

en donde R1 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar sustituido con un grupo funcional seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo aldehído, un grupo amino, un grupo mercapto y un grupo maleimido opcionalmente protegido, A representa independientemente NH, CO, R5(CH2)pR6 o un enlace directo, R5 representa O, OCO, OCONH, NHCO, NHCOO, NHCONH, CONH o COO, R6 representa NH o CO, p representa un número entero de 1 a 6, R2 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un metal alcalino, un grupo alquilo o un grupo aralquilo, R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un residuo hidrófobo, m representa independientemente un número entero de 40 a 450, y n representa independientemente un número entero de 20 a 80, y

(b) hidrocloruro de gemcitabina.

Composición farmacéutica y fármaco combinado

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica o un fármaco para combinación para el tratamiento del cáncer que comprende o combina un compuesto de coordinación formado por un copolímero de bloques y cisplatino, e hidrocloruro de gemcitabina.

Técnica precedente Actualmente el cáncer es la principal causa de muerte. Sin embargo, a pesar de la investigación intensiva que se ha efectuado sobre una amplia gama de métodos de tratamiento, tales como intervención quirúrgica o radioterapia, el cáncer todavía se tiene que vencer, e incluso ahora se están dedicando cantidades considerables de financiación y tiempo para la investigación del cáncer.

En particular, la quimioterapia es una de las principales formas de tratamiento, y se han investigado y desarrollado numerosos fármacos anticancerosos. Por ejemplo, se conocen diversos fármacos anticancerosos, incluyendo agentes alquilantes, preparaciones de platino, antagonistas metabólicos y alcaloides vegetales.

El hidrocloruro de gemcitabina (Gemzar®) es un fármaco anticanceroso basado en pirimidina fluorada que se clasifica como un antagonista metabólico, y, como resultado de ser metabolizado en las células, se convierte en nucleótidos activos en la forma de un difosfato y trifosfato que se sabe que demuestran acción citocida inhibiendo directamente o indirectamente la síntesis de ADN. El hidrocloruro de gemcitabina se ha aprobado en Japón para el uso en el cáncer pancreático, el cáncer pulmonar no microcítico y el cáncer del tracto biliar, y se ha aprobado en otros países para el uso en el cáncer de mama, el cáncer de vejiga urinaria, el cáncer ovárico y el cáncer cervical.

Por otra parte, se ha efectuado recientemente una investigación intensiva sobre sistemas de aporte de fármacos (DDS, por sus siglas en inglés) , que constituyen una tecnología para aportar un fármaco que se ha de administrar a un punto específico donde el fármaco va a actuar en el cuerpo mientras se controla la duración de la administración y la dosificación del fármaco con el propósito de mejorar la eficacia y reducir efectos secundarios adversos.

Ejemplos específicos de medios de DDS que se usan incluyen métodos que usan liposomas, emulsiones o nanopartículas tales como portadores para fármacos, métodos en los que los fármacos se encierran en vehículos poliméricos tales como micelas de polímero sintético de alto peso molecular y métodos en los que los fármacos se unen covalentemente a polímeros sintéticos o polisacáridos naturales.

Entre estos métodos, el documento WO 02/262414A1 divulga un compuesto de coordinación en el que cisplatino está unido por coordinación a un anión carboxi de un copolímero de bloques compuesto por poli (etilenglicol) y poli (ácido glutámico) . Este compuesto de coordinación forma micelas de polímero en un medio acuoso, se ha presentado que es capaz de reducir la nefrotoxicidad atribuible al cisplatino en estudios en animales (Br. J. Cancer, 19, 93 (6) , 678-87 (2005) ) y actualmente está en fase de estudios clínicos.

Sin embargo, a pesar de la investigación y el desarrollo de diversos fármacos anticancerosos, el cáncer todavía se tiene que vencer, y, puesto que hay limitaciones sobre la dosificación debidas a una potente toxicidad sobre células normales en el caso del tratamiento usando un solo fármaco anticanceroso, y desde el punto de vista de la velocidad de respuesta y los efectos secundarios adversos, no se puede decir que el tratamiento actual sea adecuado, con la excepción de algunos cánceres. Así, se han hecho numerosos intentos usando terapia concomitante que combina diversos fármacos anticancerosos. Por ejemplo, A.M. Bergman y cols., Clin. Cancer Res., 2, 521-530 (1996) presenta los efectos concomitantes del hidrocloruro de gemcitabina y el cisplatino.

El documento W02007/035783 también divulga composiciones que comprenden cisplatino y gemcitabina encapsulados en un vehículo de aporte. M. Yokoyama y cols., Journal of Controlled Release 39, 2, (1996) , 351-356 también analiza la introducción de cisplatino en una micela polimérica. De forma similar, H. Uchino y cols., British Journal of Cancer 93, 6, (2005) 678-687 se refiere a micelas poliméricas que incorporan cisplatino.

Divulgación de la invención La presente invención se alcanzó con el propósito de mostrar velocidades de respuesta superiores mientras que se disminuyen los efectos secundarios adversos, que presentan problemas en la quimioterapia actual.

La presente invención incluye los siguientes aspectos:

[1] una composición farmacéutica o un fármaco para combinación, que contiene, como sus ingredientes activos (a) un compuesto de coordinación formado por un copolímero de bloques representado por la siguiente fórmula I o fórmula II y cisplatino:

en donde R1 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar sustituido por un grupo funcional seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo aldehído, un grupo amino, un grupo mercapto y un grupo maleimido opcionalmente sustituido, A independientemente representa NH, CO, R5 (CH2) pR6 o un enlace directo, R5 representa O, OCO, OCONH, NHCO, NHCOO, NHCONH, CONH o COO, R6 representa NH o CO, p representa un número entero de 1 a 6, R2 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un metal alcalino, un grupo alquilo o un grupo aralquilo, R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un residuo hidrófobo, m representa independientemente un número entero de 40 a 450, y n representa independientemente un número entero de 20 a 80; y (b) hidrocloruro de gemcitabina.

Aspectos adicionales de la invención se definen en las reivindicaciones 2 a 7.

Se ha encontrado sorprendentemente que, usando una composición farmacéutica o un agente combinado que comprende un componente de coordinación compuesto por un copolímero de bloques representado por la fórmula I

o la fórmula II y cisplatino, e hidrocloruro de gemcitabina, se pueden alcanzar grados superiores de efectos sinérgicos y seguridad que con composiciones farmacéuticas o un fármaco para combinación que comprenden cisplatino e hidrocloruro de gemcitabina.

Breve descripción de los dibujos La FIG. 1 es una gráfica que indica los efectos inhibidores del crecimiento in vitro de combinaciones de CDDP e hidrocloruro de gemcitabina sobre células PC-3 de cáncer de próstata humano (media ± DE de 3 pocillos) . En la gráfica, º indica el crecimiento celular debido a cambios en la concentración de CDDP solo, mientras que los rombos negros, los triángulos negros, los cuadrados negros y los círculos negros representan el crecimiento celular en el caso de cambiar la concentración de hidrocloruro de gemcitabina con las concentraciones de CDDP fijadas a 0, 2 µg/ml, 0, 6 µg/ml, 1, 9 µg/ml y 5, 6 µg/ml, respectivamente. º indica el crecimiento celular debido a cambios en la concentración de hidrocloruro de gemcitabina solo. El eje vertical representa la velocidad de crecimiento celular, mientras que el eje horizontal representa la concentración de hidrocloruro de gemcitabina. La concentración de CDDP se indica en el caso de CDDP solo (º) .

La FIG. 2 es una gráfica que indica los valores GI50 de la combinación de CDDP e hidrocloruro de gemcitabina contra células PC-3 de cáncer de próstata humano. El eje vertical representa la concentración de hidrocloruro de gemcitabina, mientras que el eje horizontal representa la concentración de CDDP.

La FIG. 3 es una gráfica que indica los efectos inhibidores del crecimiento in vitro de combinaciones de CDDP e hidrocloruro de gemcitabina sobre células MOR/CPR de cáncer de pulmón humano resistente a CDDP (media ± DE de 3 pocillos) . En la gráfica, º indica el crecimiento celular debido a cambios en la concentración de CDDP solo, mientras que los rombos negros, los triángulos negros, los cuadrados negros y los círculos negros representan el crecimiento celular en el caso de cambiar la concentración de hidrocloruro de gemcitabina con las concentraciones de CDDP fijadas a 0, 2 µg/ml, 0, 6 µg/ml, 1, 9 µg/ml y 5, 6 µg/ml, respectivamente. º indica el crecimiento celular debido a cambios en la concentración de hidrocloruro de gemcitabina solo. El eje vertical representa la velocidad de crecimiento celular, mientras que el eje horizontal representa la concentración de hidrocloruro de gemcitabina. La concentración de CDDP se indica en el caso de CDDP solo (º) .

La FIG. 4 es una gráfica que indica los valores de GI50 de la combinación de CDDP e hidrocloruro de gemcitabina contra células MOR/CPR de cáncer... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica o un fármaco para combinación, que comprende como sus ingredientes activos (a) un compuesto de coordinación formado por un copolímero de bloques representado por la siguiente fórmula I o fórmula II y cisplatino:

en donde R1 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar sustituido con un grupo funcional seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo aldehído, un grupo amino, un grupo mercapto y un grupo maleimido opcionalmente protegido, A representa independientemente NH, CO, R5 (CH2) pR6 o un enlace directo, R5 representa O, OCO, OCONH, NHCO, NHCOO, NHCONH, CONH o COO, R6

representa NH o CO, p representa un número entero de 1 a 6, R2 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un metal alcalino, un grupo alquilo o un grupo aralquilo, R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un residuo hidrófobo, m representa independientemente un número entero de 40 a 450, y n representa independientemente un número entero de 20 a 80, y

(b) hidrocloruro de gemcitabina.

2. La composición farmacéutica o el fármaco para combinación según la reivindicación 1, en donde el copolímero de bloques se representa mediante la fórmula I y R2 representa un átomo de hidrógeno o un metal alcalino.

3. Un estuche para el tratamiento del cáncer que comprende el producto farmacéutico o el fármaco para combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 que comprende:

(i) al menos un compuesto de coordinación formado por un copolímero de bloques representado por la 20 fórmula I o la fórmula II y cisplatino,

(ii) hidrocloruro de gemcitabina, y

(iii) instrucciones de régimen que indican la administración simultánea o continua según el tipo de cáncer (de modo que el producto farmacéutico o el agente combinado se administre secuencialmente a un paciente con un intervalo predeterminado) .

4. Una composición farmacéutica o un fármaco para combinación, que comprende como sus ingredientes activos

(a) un compuesto de coordinación formado por un copolímero de bloques representado por la siguiente fórmula I o fórmula II y cisplatino:

en donde R1 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar sustituido con un grupo funcional seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo aldehído, un grupo amino, un grupo mercapto y un grupo maleimido opcionalmente protegido, A representa independientemente NH, CO,

R5 (CH2) pR6 o un enlace directo, R5 representa O, OCO, OCONH, NHCO, NHCOO, NHCONH, CONH o COO, R6 representa NH o CO, p representa un número entero de 1 a 6, R2 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un metal alcalino, un grupo alquilo o un grupo aralquilo, R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un residuo hidrófobo, m representa independientemente un número entero de 40 a 450, y n representa independientemente un número entero de 20 a 80, y

(b) hidrocloruro de gemcitabina.

para el uso como un medicamento.

. Una composición farmacéutica o un fármaco para combinación, que comprende como sus ingredientes activos

(a) un compuesto de coordinación formado por un copolímero de bloques representado por la siguiente fórmula I o fórmula II y cisplatino:

en donde R1 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar sustituido con un grupo funcional seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo aldehído, un grupo amino, un grupo mercapto y un grupo maleimido opcionalmente protegido, A representa independientemente NH, CO, R5 (CH2) pR6 o un enlace directo, R5 representa O, OCO, OCONH, NHCO, NHCOO, NHCONH, CONH o COO, R6

representa NH o CO, p representa un número entero de 1 a 6, R2 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un metal alcalino, un grupo alquilo o un grupo aralquilo, R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un residuo hidrófobo, m representa independientemente un número entero de 40 a 450, y n representa independientemente un número entero de 20 a 80, y

(b) hidrocloruro de gemcitabina.

para el uso en el tratamiento del cáncer.

6. Una composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 5, en la que el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer colorrectal o cáncer de mama.

7. Una composición farmacéutica o un fármaco para combinación, que comprende como sus ingredientes activos

(a) un compuesto de coordinación formado por un copolímero de bloques representado por la siguiente 15 fórmula I o fórmula II y cisplatino:

en donde R1 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar sustituido con un grupo funcional seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo aldehído, un grupo amino, un grupo mercapto y un grupo maleimido opcionalmente protegido, A representa independientemente NH, CO,

R5 (CH2) pR6 o un enlace directo, R5 representa O, OCO, OCONH, NHCO, NHCOO, NHCONH, CONH o COO, R6 representa NH o CO, p representa un número entero de 1 a 6, R2 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un metal alcalino, un grupo alquilo o un grupo aralquilo, R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un residuo hidrófobo, m representa independientemente un número entero de 40 a 450, y n representa independientemente un número entero de 20 a 80, y

(b) hidrocloruro de gemcitabina.

para el uso en el tratamiento del cáncer mediante la administración del componente (a) y el componente (b) a un paciente bien simultáneamente o bien en momentos diferentes o bien consecutivamente, en donde el orden en el que se administran el componente (a) y el componente (b) se selecciona según el tipo de cáncer.