Un copolímero de bloques para un conjugado de fármaco, comprendiendo dicho copolímero una región de polímero soluble en agua que consiste en polietilenglicol y una región de poliaminoácido que tiene un grupo hidrazida y un grupo hidrófobo en la cadena lateral,

comprendiendo el copolímero de bloques la siguiente estructura: o en la que R1, que puede se igual o distinto, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi, un grupo metilo, o un grupo alquilo C1-C12 lineal, ramificado o cíclico sustituido, en el que el sustituyente representa un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en un grupo maleimida, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo tiol, un grupo hidroxi y un grupo éster activo que puede estar protegido, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo carbonilo alifático C1-C30 saturado o no saturado o un grupo arilcarbonilo, R3 representa -O-R5 o -NH-R5 en el que R5, que puede ser igual o distinto, representa un grupo hidrófobo, y R4 representa un grupo hidroxi, un grupo oxi alifático C1-C30 saturado o no saturado o un grupo aril inferior alquiloxi, L1 y L2 independientemente uno de otro representa un enlazador, m representa un número entero de 5-1000, n representa un número entero de 0-1000, p representa un número entero de 1-1000, y q representa un número entero de 1-1000, con la condición de que cuando las unidades que tienen un grupo hidrófobo en la cadena lateral constituyan 20% o más hasta menos de 90% de las unidades totales de los poliaminoácidos en el copolímero de bloques y haya presentes unidades que tienen un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral, entonces las unidades que tienen un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral están distribuidas al azar en toda la región de poliaminoácido, y cuando no haya presentes unidades que tienen un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral, entonces las unidades que tienen un grupo hidrófobo en la cadena lateral y las unidades que tienen un grupo hidrazida en la cadena lateral están distribuidas al azar en toda la región de poliaminoácido, y y representa un número entero de 1 ó 2

Campo técnico

La presente invención proporciona un copolímero de bloques para un conjugado farmacéutico que permite una excelente retención del conjugado en la sangre.

Técnica anterior

Cuando se administra un fármaco por vía sistémica a un individuo por vía oral o por inyección intravenosa o similar pueden reconocerse efectos secundarios en tejidos normales distintos a los de las lesiones localizadas a las que se dirige, lo cual puede forzar la modificación y/o suspensión de la pauta de tratamiento terapéutico. Además, para algunos fármacos, puede resultar difícil mantener la concentración efectiva de fármaco, o algunos pueden metabolizarse antes de ser liberados en el sitio diana.

Con el fin de resolver estos problemas, la investigación activa está en la actualidad se centra en tecnologías que introducirán procedimientos y conceptos farmacéuticos avanzados en los que el control de la farmacocinética o la liberación selectiva de un fármaco en el cuerpo conduzca a un patrón de concentración/tiempo del fármaco deseado en el sitio de acción de interés con el fin de optimizar el efecto terapéutico. A estas tecnologías y conceptos se hace referencia como Sistema de Liberación de Fármaco (DSS) (del inglés Drug Delivery System) y en los últimos años se ha reconocido un importante crecimiento en estos que permita la liberación más segura y más eficaz de fármacos contra el cáncer, ADN, péptidos y similares, en lesiones patológicas tales como los sitios tumorales y los sitios inflamatorios.

Como medio específico de los DDS, se ha desarrollado un procedimiento que emplea liposomas, emulsiones o nanopartículas como vehículos para el fármaco, un procedimiento en el que los fármacos se incorporan en vehículos poliméricos tales como micelas poliméricas, un procedimiento en el que los fármacos están unidos covalentemente a polímeros sintéticos o a polisacáridos de origen natural y similares. En los intentos de llevar estos sistemas al uso práctico, hay diversos problemas que solucionar y, entre ellos, la forma de evitar el mecanismo biológico de reconocimiento de objetos extraños, la contención de un fármaco a una alta concentración en un vehículo para el fármaco en el DDS y el control de la velocidad de liberación de un fármaco son importantes retos planteados.

En lo que se refiere a la forma de evitar el mecanismo biológico de reconocimiento de objetos extraños, está siendo posible evitar la captura en el sistema reticuloendotelial (RES) del hígado, el bazo, etc., potenciando la estabilidad del fármaco en la sangre mediante revestimiento de la superficie de un vehículo farmacéutico tal como liposomas con un polímero hidrófilo tal como polietilenglicol, evitando de este modo la adhesión de proteínas séricas, proteínas opsonina y similares. Como resultado, se puede obtener la elevada retención de liposomas y micelas poliméricas en la circulación sanguínea después de la administración intravenosa y estos se han acumulado de forma pasiva en tejidos tales como los tejidos tumorales y los sitios inflamatorios en los que se ha potenciado la permeabilidad vascular, conduciendo de este modo a un tratamiento eficaz.

Por otro lado, con referencia al contenido de un fármaco en vehículos para fármacos en DDS, un elevado contenido en fármaco puede reducir la cantidad de vehículo requerido para liberar el fármaco deseado, lo que es ventajoso tanto en términos terapéuticos como de diseño del fármaco [J. Med. Chem. 45: 4336-4343 (2002)]. No obstante, con respecto a los liposomas y micelas poliméricas, el contenido de fármacos está limitado debido a una baja estabilidad de los mismos, y con respecto a los tipos de polímeros conjugados, aumentos en el contenido de fármaco pueden afectar a las proteínas de los polímeros solubles en agua, reduciendo de este modo la solubilidad en agua. Como resultado, su interacción con componentes plasmáticos ya no puede ser controlada, la retención del conjugado en la circulación sanguínea se vuelve imposible y, en la mayoría de los casos el contenido de fármaco en la misma es de tan solo varios puntos porcentuales [CRIPS 5(2): 2-8 (2004)]. Así, es imposible en la actualidad obtener un elevado contenido de fármaco y una excelente retención en la sangre al mismo tiempo.

Por ejemplo, la publicación de patente japonesa sin examinar (Kokai) Nº 2003-34653 divulga un compuesto para DDS que se ha optimizado y cuyo campo terapéutico se ha ampliado sustancialmente por un medio específico para optimizar DDS, y describe que se pueden generar compuestos para DDS que hacen uso de características de cada fármaco contra el cáncer seleccionando la secuencia de un engarce peptídico para conjugar el fármaco y un vehículo y la estructura del vehículo. No obstante, el contenido de fármacos contra el cáncer es tan solo de aproximadamente 1 a 10% respecto al peso total del compuesto para DDS.

Con respecto a la liberación de un fármaco, un sistema ideal en términos de efectos secundarios reducidos y efectos terapéuticos potenciados es uno tal que el fármaco esté encapsulado de forma estable en el vehículo, o unido al vehículo y, después de alcanzar el tejido lesionado, el fármaco se libere rápidamente.

Por ejemplo, la patente japonesa nº 3270592, la publicación de patente japonesa sin examinar (Kokai) nº 7-69900 y el documento WO97/12895 divulgan preparaciones farmacéuticas de copolímero de bloques-fármaco anticanceroso de antraciclina. El fármaco se ha encapsulado por unión fisicoquímica o un enlace amida utilizando el grupo aminoácido del fármaco y el grupo carboxílico del copolímero de bloques. Así, el fármaco se ha unido al vehículo y se ha estabilizado, pero apenas es factible que se libere rápidamente después de llegar al tejido patológico.

Con el fin de alcanzar un elevado control de liberación del fármaco, están siendo investigados diversos vehículos que son sensibles al entorno, es decir, vehículos farmacéuticos cuyas propiedades cambian como respuesta a cambios en 5 el entorno que se producen a causa de enfermedades, o a diferencias en el entorno del tejido normal y las lesiones localizadas.

Por ejemplo, se ha descrito copolímero de HPMA-doxorrubicina (PK1) en el que la doxorrubicina se ha unido a un polímero de HPMA con un peso molecular de aproximadamente 30.000 dalton por medio de un separador GFLG. En PK1, el fármaco se libera por captepsina B que está más expresada en sitios tumorales, y el contenido de fármaco es 8,5%, es decir, no se ha conseguido un alto contenido en fármaco.

Por otro lado, se están llevando a cabo investigaciones para conseguir la liberación de fármacos como respuesta a cambios en el entorno debidos a cambios en el pH en lesiones patológicas tales como sitios tumorales y sitios inflamatorios utilizando el hecho de que el pH local en estas regiones afectadas es menor que en los tejidos normales [Adv. Drug Delivery Rev. 56: 1023-1050 (2004), Biochim. Biophys. Acta. 1329(2): 291-301 (1997)]. Se ha descrito un conjugado sensible al entorno de pH bajo intracelular [J. Controlled Release 87: 33-47 (2003)] y micelas poliméricas [Bioconjugate Chem. 16: 122-130 (2005); Angew. Chem. Int. Ed. 42:4640-4643 (2003)] que liberan hidrocloruro de doxorrubicina de forma precisa como respuesta a un entorno de pH bajo en el endosoma después de que se haya incorporado él fármaco en células cancerosas individuales en tumores localizados a través de la vía de la endocitosis. Para estas micelas poliméricas, se han obtenido de forma específica, la dependencia del pH de la liberación del fármaco y un contenido de fármaco relativamente alto.

Los autores de la presente invención han encontrado, no obstante, que el aumento en la cantidad de fármaco en dichas micelas poliméricas conduce a una reducida retención del fármaco en sangre y, por ello, después de una intensa y amplia investigación, los autores de la presente invención han conseguido un elevado contenido de fármaco y han logrado con éxito potenciar la retención en la sangre. Descripción de la invención

La presente invención proporciona un copolímero de bloques para un conjugado de fármaco que puede resolver los problemas anteriores. El conjugado de dicho copolímero de bloques y un fármaco permite una excelente retención en la sangre cuando se compara con el compuesto principal no conjugado y, por tanto, puede aumentar las aplicaciones terapéuticas. La presente invención comprende las siguientes realizaciones:

[1] Un copolímero de bloques para un conjugado... [Seguir leyendo]

1. Un copolímero de bloques para un conjugado de fármaco, comprendiendo dicho copolímero una región de polímero soluble en agua que consiste en polietilenglicol y una región de poliaminoácido que tiene un grupo hidrazida y un grupo hidrófobo en la cadena lateral, comprendiendo el copolímero de bloques la siguiente estructura:

**(Ver fórmula)**

o

**(Ver fórmula)**

en la que

R1, que puede se igual o distinto, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi, un grupo metilo, o un grupo alquilo C1-C12 lineal, ramificado o cíclico sustituido, en el que el sustituyente representa un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en un grupo maleimida, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo tiol, un grupo hidroxi y un grupo éster activo que puede estar protegido,

R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo carbonilo alifático C1-C30 saturado o no saturado o un grupo arilcarbonilo, R3 representa -O-R5 o -NH-R5 en el que R5, que puede ser igual o distinto, representa un grupo hidrófobo, y

R4 representa un grupo hidroxi, un grupo oxi alifático C1-C30 saturado o no saturado o un grupo aril inferior alquiloxi,

L1 y L2 independientemente uno de otro representa un enlazador,

m representa un número entero de 5-1000,

n representa un número entero de 0-1000, p representa un número entero de 1-1000, y

q representa un número entero de 1-1000,

con la condición de que cuando las unidades que tienen un grupo hidrófobo en la cadena lateral constituyan 20% o más hasta menos de 90% de las unidades totales de los poliaminoácidos en el copolímero de bloques y haya presentes unidades que tienen un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral, entonces las unidades que tienen un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral están distribuidas al azar en toda la región de poliaminoácido, y cuando no haya presentes unidades que tienen un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral, entonces las unidades que tienen un grupo hidrófobo en la cadena lateral y las unidades que tienen un grupo hidrazida en la cadena lateral están distribuidas al azar en toda la región de poliaminoácido, y

y representa un número entero de 1 ó 2.

2. El copolímero de bloques para un conjugado de fármaco de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las unidades que tienen un grupo hidrófobo en la cadena lateral constituyen 25% o más hasta 75% o menos de las unidades totales de los poliaminoácidos en el copolímero de bloques.

3. El copolímero de bloques para un conjugado de fármaco de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R5 es un grupo hidrófobo seleccionado del grupo que consiste en un grupo bencilo, un grupo fenilo, un grupo C4-fenilo y un grupo alquilo C6-C16.

4. Un copolímero de bloques conjugado con un fármaco en el que un fármaco que tiene una estructura cetónica se

ha unido al grupo hidrazida del copolímero de bloques para un conjugado de fármaco de acuerdo con cualquiera de 10 las reivindicaciones 1 a 3.

5. El copolímero de bloques conjugado con un fármaco de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el fármaco que tiene una estructura cetónica es un fármaco anticanceroso antraciclínico.

6. El copolímero de bloques conjugado con un fármaco de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el fármaco

anticanceroso antraciclínico está unido a un número igual a 10% o más hasta 50% o menos de las unidades totales 15 de los poliaminoácidos.

7. El copolímero de bloques conjugado con un fármaco de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el fármaco anticanceroso antraciclínico está unido a un número igual a 10% o más hasta 40% o menos de la unidades totales de los poliaminoácidos.

8. El copolímero de bloques conjugado con un fármaco de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el fármaco

20 anticanceroso antraciclínico se selecciona del grupo que consiste en hidrocloruro de doxorrubicina, hidrocloruro de daunorrubicina, hidrocloruro de epirrubicina, pirarrubicina, hidrocloruro de idarrubicina, hidrocloruro de amrubicina, nemorrubicina y PNU-159682.

9. Una composición farmacéutica de micelas poliméricas que comprende una región polimérica soluble en agua que consiste en polietilenglicol como cubierta externa y una región hidrófoba global que consiste en poliaminoácidos y/o derivados de los mismos como cubierta interna, teniendo dicha región hidrófoba global un fármaco unido a un grupo hidrazida y un grupo hidrófobo, en el que dicho fármaco unido a un grupo hidrazida y el grupo hidrófobo pueden estar presentes en la región hidrófoba global en el mismo copolímero de bloques, o en la región hidrófoba global en un copolímero de bloques distinto, estando unido el fármaco al grupo hidrazida en el copolímero de bloques de la fórmula siguiente:

**(Ver fórmula)**

o

**(Ver fórmula)**

en la que

R1, que puede ser igual o distinto, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi, un grupo metilo o un grupo alquilo C 1-C12 lineal o ramificado o cíclico sustituido, en el que el sustituyente representa un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en un grupo maleimida, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo tiol, un grupo hidroxi y un grupo éster activo que puede estar protegido,

R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo carbonilo alifático C1-C30 saturado o no saturado o un grupo arilcarbonilo,

R3 representa -O-R5 o -NH-R5 en el que R5, que puede ser igual o distinto, representa un grupo hidrófobo,

R4 representa un grupo hidroxi, un grupo oxi alifático C1-C30 saturado o no saturado o un grupo aril inferior alquiloxi,

L1 y L2 independientemente uno de otro representa un enlazador,

m representa un número entero de 5-1000,

n representa un número entero de 0-1000,

p representa un número entero de 1-1000, y

q representa un número entero de 1-1000,

con la condición de que cuando las unidades que tienen un grupo hidrófobo en la cadena lateral constituyan 20% o más hasta menos de 90% de las unidades totales de los poliaminoácidos en el copolímero de bloques y haya presentes unidades que tienen un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral, entonces las unidades que tienen un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral están distribuidas al azar en toda la región poliaminoácido, y cuando no haya presentes unidades que tienen un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral, entonces las unidades que tienen un grupo hidrófobo en la cadena lateral y las unidades que tienen un grupo hidrazida en la cadena lateral están distribuidas al azar en toda la región poliaminoácido, e

y representa un número entero de 1 ó 2.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que las unidades que tienen un grupo hidrófobo en la cadena lateral constituyen 25% o más hasta 75% o menos de las unidades totales de poliaminoácidos en el copolímero de bloques.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que R5 es un grupo hidrófobo seleccionado del grupo que consiste en un grupo bencilo, un grupo fenilo, un grupo C4-fenilo y un grupo alquilo C6-C16.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que al grupo hidrazida del copolímero de bloques anterior se ha unido un fármaco que tiene una estructura cetónica.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el fármaco que tiene una estructura cetónica es un fármaco anticanceroso antraciclínico.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el fármaco anticanceroso antraciclínico está unido a un número igual a 10% o más hasta 50% o menos de las unidades totales de los poliaminoácidos.

15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el fármaco anticanceroso antraciclínico está unido a un número igual a 10% o más hasta 40% o menos de las unidades totales de los poliaminoácidos.

16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el fármaco anticanceroso antraciclínico se selecciona del grupo que consiste en hidrocloruro de doxorrubicina, hidrocloruro de daunorrubicina, hidrocloruro de epirrubicina, pirarrubicina, hidrocloruro de idarrubicina, hidrocloruro de amrubicina, nemorrubicina y PNU-159682.

17. La composición farmacéutica que comprende:

(1) un copolímero de bloques en el que el fármaco está unido al grupo hidrazida de la fórmula siguiente:

**(Ver fórmula)**

o

**(Ver fórmula)**

en la que R1, que puede ser igual o distinto, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi, un grupo metilo o un grupo alquilo C1-C12 lineal o ramificado o cíclico sustituido, en el que el sustituyente representa un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en un grupo maleimida, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo tiol, un grupo hidroxi y un grupo éster activo que puede estar protegido, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo carbonilo alifático C1-C30 saturado o no saturado o un grupo arilcarbonilo, R3 representa -O-R5 o -NH-R5 en el que R5, que puede ser igual o distinto, representa un grupo hidrófobo, y R4

representa un grupo hidroxi, un grupo oxi alifático C1-C30 saturado o no saturado o un grupo aril inferior alquiloxi, L1 y L2 independientemente uno de otro representa un enlazador, m representa un número entero de 5-1000, n representa un número entero de 0-1000, p representa un número entero de 1-1000, q representa un número entero de 1-1000, y y representa un número entero de 1 ó 2, y (2) el siguiente copolímero de bloques: o

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

5 en el que

R1, R2, R3, R4, L1, L2, m, n, p e y son como se definen en las fórmulas (I) y (II), con la condición de que cuando las unidades que tienen un grupo hidrófobo en la cadena lateral constituyan de 50% a 100% de las unidades que tienen un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral más las unidades que tienen un grupo hidrófobo en la cadena lateral y haya presentes unidades que tienen un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral, entonces las unidades que tienen un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral y las unidades que tienen un grupo hidrófobo en la cadena lateral están distribuidas al azar en toda región poliaminoácido o en los bloques.

18. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, en la que el fármaco tiene una estructura cetónica.

19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en la que el fármaco que tiene una estructura 15 cetónica es un fármaco anticanceroso antraciclínico.

20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, en la que el fármaco anticanceroso antraciclínico se selecciona del grupo que consiste en hidrocloruro de doxorrubicina, hidrocloruro de daunorrubicina, hidrocloruro de epirrubicina, pirarrubicina, hidrocloruro de idarrubicina, hidrocloruro de amrubicina, nemorrubicina y PNU-159682.