Composición de micelas poliméricas de fácil disgregación.

Composición farmacéutica, que comprende:

una composición de micelas de polímero y un fármaco encapsulado en la composición de micelas de polímero,

siendo el fármaco de una clase seleccionada del grupo que consiste en proteínas y polipéptidos fisiológicamente activos solubles en agua que tienen cada uno un peso molecular de 1.500 o más, caracterizada porque:

la composición de micelas de polímero, comprende copolímeros de bloque que tienen cada uno un segmento de cadena de polímero hidrófobo y un segmento de cadena de polímero hidrófilo, disponiéndose una pluralidad de los copolímeros de bloque de manera radial en un estado en el que el segmento de cadena de polímero hidrófobo está dirigido hacia dentro y el segmento de cadena de polímero hidrófilo está dirigido hacia fuera;

la composición de micelas de polímero comprende, como los copolímeros de bloque, un copolímero de bloque que tiene afinidad por HDL y un copolímero de bloque que tiene afinidad por una lipoproteína excluyendo HDL;

el copolímero de bloque que tiene afinidad por HDL tiene un segmento de cadena de polímero hidrófobo formado por un poliaminoácido que incluye unidades de repetición derivadas de un derivado hidrófobo de un aminoácido, incluyendo el derivado hidrófobo de un aminoácido, un derivado obtenido introduciendo un residuo de esterol en una cadena lateral del aminoácido;

el copolímero de bloque que tiene afinidad por HDL tiene un segmento de cadena de polímero hidrófilo de poli(etilenglicol);

el copolímero de bloque que tiene afinidad por una lipoproteína excluyendo HDL tiene un segmento de cadena de polímero hidrófobo formado por un poliaminoácido que incluye unidades de repetición derivadas de un derivado hidrófobo de un aminoácido, incluyendo el derivado hidrófobo de un aminoácido, un derivado obtenido introduciendo un grupo hidrófobo que tiene una estructura lineal o ramificada en una cadena lateral del aminoácido, en el que el grupo hidrófobo se selecciona de un grupo alquilo C4 a C18, lineal o ramificado, no sustituido o sustituido, un grupo alquenilo C4 a C18, lineal o ramificado, no sustituido o sustituido y un grupo alquinilo C4 a C18, lineal o ramificado, no sustituido o sustituido; y

se induce el desprendimiento del copolímero de bloque que tiene afinidad por HDL mediante la adhesión de HDL atribuida a la afinidad, un hueco formado a través del desprendimiento provoca el fomento de la liberación de una clase seleccionada del grupo que consiste en proteínas y polipéptidos fisiológicamente activos solubles en agua que tienen cada uno un peso molecular de 1.500 o más como fármaco que va a encapsularse.

Composición de micelas poliméricas de fácil disgregación Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que usa una composición de micelas de polímero. Antecedentes de la técnica

Se conoce el uso de copolímeros de bloque que tienen cada uno un segmento de cadena de polímero hidrófilo y un segmento de cadena de polímero hidrófobo como portador para fármacos, y un método que encapsula un fármaco predeterminado en una micela de polímero formada por los copolímeros (por ejemplo, el documento de patente 1 ó 2). También se conoce una composición que incluye una micela de polímero homogénea que encapsula un fármaco escasamente soluble en agua y un método de preparación para la misma (el documento de patente 3).

El documento de patente 1 ó 2 describe un método de encapsulación de un fármaco en una micela formada de manera preliminar a partir de copolímeros de bloque en un medio acuoso añadiendo el fármaco a la disolución de micelas, y opcionalmente, mezclando y agitando lo resultante con calentamiento y ultrasonicación. Además, el documento de patente 3 describe un método para preparar una micela de polímero que encapsula un fármaco disolviendo copolímeros de bloque y fármacos en un disolvente polar miscible en agua y luego sometiendo lo resultante a diálisis frente a agua.

El documento de patente 4 da a conocer micelas que comprenden copolímeros de bloque en las que se modificaron poliaminoácidos con grupos bencilo, octilo, dodecilo o hexadecilo.

Según esos documentos de la técnica anterior, se entiende que el uso de la micela de polímero como portador para fármacos tiene diversas ventajas incluyendo una liberación sostenida del fármaco. Sin embargo, en una micela de polímero convencional, un fármaco se encapsula en la micela de manera muy estable, lo que puede inhibir que el fármaco se libere de manera adecuada.

Documentos de la técnica anterior

Documentos de patente

[Documento de patente 1] Documento JP 6-17565 A [Documento de patente 2] Documento US 5449513 A [Documento de patente 3] Documento JP 11-335267 A [Documento de patente 4] Documento US 2929113 A Sumario de la invención

Problemas que han de resolverse mediante la Invención

Un objeto principal de la presente Invención es proporcionar una composición farmacéutica que use una composición de micelas de polímero que pueda encapsular de manera estable y liberar de manera adecuada un fármaco.

Medios para resolver los problemas

La presente Invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende:

una composición de micelas de polímero y un fármaco encapsulado en la composición de micelas de polímero, siendo el fármaco de una clase seleccionada del grupo que consiste en proteínas y polipéptidos fisiológicamente activos solubles en agua que tienen cada uno un peso molecular de 1.5 o más,

caracterizada porque:

la composición de micelas de polímero, comprende copolímeros de bloque que tienen cada uno un segmento de cadena de polímero hidrófobo y un segmento de cadena de polímero hidrófilo, disponiéndose una pluralidad de los copolímeros de bloque de manera radial en un estado en el que el segmento de cadena de polímero hidrófobo está dirigido hacia dentro y el segmento de cadena de polímero hidrófilo está dirigido hacia fuera;

la composición de micelas de polímero comprende, como los copolímeros de bloque, un copolímero de bloque que tiene afinidad por HDL y un copolímero de bloque que tiene afinidad por una lipoproteína excluyendo HDL;

el copolímero de bloque que tiene afinidad por HDL tiene un segmento de cadena de polímero hidrófobo formado por un poliaminoácido que incluye unidades de repetición derivadas de un derivado hidrófobo de un aminoácido, incluyendo el derivado hidrófobo de un aminoácido, un derivado obtenido introduciendo un residuo de esterol en una cadena lateral del aminoácido;

el copolímero de bloque que tiene afinidad por HDL tiene un segmento de cadena de polímero hidrófilo de poli(etilenglicol);

el copolímero de bloque que tiene afinidad por una lipoproteína excluyendo HDL tiene un segmento de cadena de polímero hidrófobo formado por un poliaminoácido que incluye unidades de repetición derivadas de un derivado hidrófobo de un aminoácido, incluyendo el derivado hidrófobo de un aminoácido, un derivado obtenido introduciendo un grupo hidrófobo que tiene una estructura lineal o ramificada en una cadena lateral del aminoácido, en el que el grupo hidrófobo se selecciona de un grupo alquilo C4 a C-i8, lineal o ramificado, no sustituido o sustituido, un grupo alquenilo C4 a Cía, lineal o ramificado, no sustituido o sustituido y un grupo alquinilo C4 a Cía, lineal o ramificado, no sustituido o sustituido; y

se induce el desprendimiento del copolímero de bloque que tiene afinidad por HDL mediante la adhesión de HDL atribuida a la afinidad, un hueco formado a través del desprendimiento provoca el fomento de la liberación de una clase seleccionada del grupo que consiste en proteínas y polipéptidos fisiológicamente activos solubles en agua que tienen cada uno un peso molecular de 1.5 o más como fármaco que va a encapsularse.

Efectos ventajosos de la invención

Según la presente invención, puede proporcionarse una composición farmacéutica que usa la composición de micelas de polímero que puede encapsular de manera estable y liberar de manera adecuada un fármaco.

Breve descripción de los dibujos

[Figuras 1] Las figuras 1 son diagramas conceptuales que ilustran las interacciones entre una composición de

micelas de polímero y lipoproteínas.

[Figura 2] La figura 2 es un gráfico que ilustra las razones de contenido de polímeros en las fracciones de lipoproteínas respectivas.

[Figura 3] La figura 3 es un gráfico que ilustra los transcursos temporales de la concentración de G-CSF en plasma en el ejemplo 1.

[Figura 4] La figura 4 es un gráfico que ilustra los transcursos temporales de la concentración de G-CSF en plasma en el ejemplo 4.

Descripción de las realizaciones

A. Composición de micelas de polímero

Una composición de micelas de polímero usada en la composición farmacéutica de la presente invención incluye copolímeros de bloque que tienen cada uno un segmento de cadena de polímero hidrófobo y un segmento de cadena de polímero hidrófilo. Una pluralidad de los copolímeros de bloque se disponen de manera radial en un estado en el que el segmento de cadena de polímero hidrófobo está dirigido hacia dentro y el segmento de cadena de polímero hidrófilo está dirigido hacia fuera. La composición de micelas de polímero incluye un copolímero de bloque que tiene afinidad por la lipoproteína de alta densidad (HDL) (a continuación en el presente documento, denominado algunas veces "copolímero de bloque con afinidad por HDL") como uno de los copolímeros de bloque. Según la composición de micelas de polímero, se induce el desprendimiento del copolímero de bloque con afinidad por HDL mediante la adhesión de HDL atribuida a la afinidad, y un hueco formado a través del desprendimiento provoca el fomento de la liberación de un fármaco que va a encapsularse. La propiedad de adhesión de la micela polimérica a HDL puede confirmarse observando la presencia de copolímeros de bloque en una fracción de HDL en el caso de incubar la composición de micelas de polímero en presencia de HDL (por ejemplo, en plasma) y luego purificar la fracción de HDL. El "segmento de cadena de polímero hidrófobo" y el "segmento de cadena de polímero hidrófilo" pueden tener cualquier grado de hidrofobicidad y grado de hidrofilicidad adecuados, respectivamente, siempre que pueda formarse en un medio acuoso una micela en la que una pluralidad de copolímeros de bloque que tienen cada uno esos dos segmentos están dispuestos en el estado mencionado anteriormente.

Un posible motivo por el que se fomenta la liberación de un fármaco desde la composición de micelas de polímero es tal como se describe a continuación. Tal como se ilustra en la figura 1(A), en sangre, HDL 2, que tiene un

diámetro de partícula promedio de tan sólo aproximadamente 1 nm, puede entrar fácilmente en el interior (región de segmento de cadena de polímero hidrófobo) de una micela de polímero que incluye copolímeros 1 de bloque con afinidad por HDL que tienen cada uno un segmento 11 de cadena de polímero hidrófilo y un segmento 12 de cadena de polímero hidrófobo. Cada uno de los copolímeros 1 de bloque con afinidad por HDL interacciona con HDL 2, que ha entrado en la región de segmento de cadena de polímero hidrófobo, basándose en la afinidad... [Seguir leyendo]

Composición farmacéutica, que comprende:

una composición de micelas de polímero y un fármaco encapsulado en la composición de micelas de polímero, siendo el fármaco de una clase seleccionada del grupo que consiste en proteínas y polipéptidos fisiológicamente activos solubles en agua que tienen cada uno un peso molecular de 1.5 o más,

caracterizada porque:

la composición de micelas de polímero, comprende copolímeros de bloque que tienen cada uno un segmento de cadena de polímero hidrófobo y un segmento de cadena de polímero hidrófilo, disponiéndose una pluralidad de los copolímeros de bloque de manera radial en un estado en el que el segmento de cadena de polímero hidrófobo está dirigido hacia dentro y el segmento de cadena de polímero hidrófilo está dirigido hacia fuera;

la composición de micelas de polímero comprende, como los copolímeros de bloque, un copolímero de bloque que tiene afinidad por HDL y un copolímero de bloque que tiene afinidad por una lipoproteína excluyendo HDL;

el copolímero de bloque que tiene afinidad por HDL tiene un segmento de cadena de polímero hidrófobo formado por un poliaminoácido que incluye unidades de repetición derivadas de un derivado hidrófobo de un aminoácido, incluyendo el derivado hidrófobo de un aminoácido, un derivado obtenido introduciendo un residuo de esteral en una cadena lateral del aminoácido;

el copolímero de bloque que tiene afinidad por HDL tiene un segmento de cadena de polímero hidrófilo de poli(etilenglicol);

el copolímero de bloque que tiene afinidad por una lipoproteína excluyendo HDL tiene un segmento de cadena de polímero hidrófobo formado por un poliaminoácido que incluye unidades de repetición derivadas de un derivado hidrófobo de un aminoácido, incluyendo el derivado hidrófobo de un aminoácido, un derivado obtenido introduciendo un grupo hidrófobo que tiene una estructura lineal o ramificada en una cadena lateral del aminoácido, en el que el grupo hidrófobo se selecciona de un grupo alquilo C4 a C-i8, lineal o ramificado, no sustituido o sustituido, un grupo alquenilo C4 a Ci8, lineal o ramificado, no sustituido o sustituido y un grupo alquinilo C4 a C-|8, lineal o ramificado, no sustituido o sustituido; y

se induce el desprendimiento del copolímero de bloque que tiene afinidad por HDL mediante la adhesión de HDL atribuida a la afinidad, un hueco formado a través del desprendimiento provoca el fomento de la liberación de una clase seleccionada del grupo que consiste en proteínas y polipéptidos fisiológicamente activos solubles en agua que tienen cada uno un peso molecular de 1.5 o más como fármaco que va a encapsularse.

Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el derivado hidrófobo de un aminoácido comprende un derivado de un aminoácido ácido seleccionado de ácido aspártico y ácido glutámico.

Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que un contenido del copolímero de bloque que tiene afinidad por HDL en una fracción de HDL es mayor que el de otra fracción de lipoproteína excluyendo una fracción de quilomicrones, determinándose el contenido tras la encapsulación de lisozima y la incubación en plasma a 37°C durante 24 horas.

Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el derivado hidrófobo de un aminoácido en el copolímero de bloque que tiene afinidad por una lipoproteína excluyendo HDL comprende un derivado de un aminoácido ácido seleccionado de ácido aspártico y ácido glutámico.