Inhibidores de quinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis.

Un compuesto de fórmula:**Fórmula**

un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero,

en el que:

m es 0, 1 ó 2;

R0 se selecciona del grupo que consiste en **Fórmula**

cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxi, nitro, halógeno, ciano, alcoxi (C1-6), ariloxi (C4-6), heteroariloxi (C1-5), alquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), halogenoalquilo (C1-6), aril(C4-6)-alquilo(C1-3), heteroaril(C1-5)-alquilo(C1-3), cicloalquilo (C3-6), heterocicloalquilo (C1-5), arilo (C4-6), y heteroarilo (C1-5), cada uno no sustituido o sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alcoxi (C1-6), halogenoalcoxi (C1-6), amino, alquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), halogenoalquilo (C1-6), perhalogenoalquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxialcoxi (C1-6), halogenoalcoxi (C1-6), perhalogenoalcoxi (C1-6), cicloalquilo (C3-6), R9-carbonil-alquilo(C1-6), R9-sulfonil-alquilo(C1-6), R9-carbonilo, y R9-sulfonilo;

R1 se selecciona del grupo que consiste en ciano, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), cicloalquilo (C3-6), heterocicloalquilo (C1-5), cicloalquenilo (C4-6), cicloalquenilo (C4-6), sulfonilo, heterocicloalquenilo (C3-5), arilo (C4-6), y heteroarilo (C1-5), cada uno no sustituido o sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, ciano, amino, carbonilamino, sulfonilamino, cicloalquilo (C3-6), arilo (C4-6), oxicarbonilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, sulfonilo, aminosulfonilo, en el que el amino, carbonilamino, sulfonilamino, oxicarbonilo, aminocarbonilo, sulfonilo y aminosulfonilo está cada uno no sustituido o sustituido además con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-6), halogenoalquilo (C1-6), perhalogenoalquilo (C1-6), y cicloalquilo (C3-6);

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (C1-6), ariloxi (C4-6), heteroariloxi (C1-5), carbonilo, oxicarbonilo, aminocarbonilo, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-6), halogenoalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), carbonil-alquilo(C1-6), tiocarbonil-alquilo(C1-6), sulfonilalquilo (C1-6), sulfinilalquilo (C1-6), cicloalquil(C3-6)-alquilo(C1-3), heterocicloalquil(C1-5)-alquilo(C1-3), aril(C4-6)-alquilo(C1-3), heteroaril(C1-5)-alquilo(C1-3), heteroalquilo (C1-5), cicloalquilo (C3-6), heterocicloalquilo (C1-5), arilo (C4-6), y heteroarilo (C1-5), cada uno no sustituido o sustituido con 1-3 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxi, amino no sustituido, amino monosustituido, amino disustituido, alquilo (C1-6), halogenoalquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6) y arilo (C4-6), con la condición de que cuando R3 es hidrógeno y R1 es alquilo, R2 no es arilo, heteroarilo o heterociclo.

Inhibidores de quinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos que se pueden usar para inhibir la quinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis (ASK 1) , así como a composiciones de la materia, kits y artículos de fabricación que comprenden estos compuestos. Además, la invención se refiere a procedimientos para preparar los compuestos de la presente invención, así como a compuestos intermedios útiles en dichos procedimientos. En particular, la presente invención se refiere a inhibidores de ASK1, composiciones de la materia, kits y artículos de fabricación que comprenden estos compuestos, procedimientos para inhibir la ASK1, y procedimientos y compuestos intermedios útiles para preparar los inhibidores.

Antecedentes de la invención La quinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis (ASK1) , es un miembro de la familia de proteína quinasas activadas por mitógenos (MAPK) , que son miembros de la familia de serina/treonina quinasas. Wang y col. J. Biol. Chem. 1996, 271, 31607-31611, Ichijo y col. Science 1997, 275, 90-94. La ASK1 también se conoce como proteína quinasa quinasa quinasa 5 activada por mitógenos (MAPKKK5, MAP3K5) , MAP/ERK quinasa quinasa 5 (MEKK5) , MEK quinasa 5, MEKK5, MAP/ERK quinasa quinasa 5. La proteína quinasa está compuesta de 1375 aminoácidos que abarcan 11 subdominios de quinasa; en particular un dominio de serina/treonina quinasa en la parte media de la molécula junto con regiones flanqueadoras NH y COOH terminales largas. Wang y col. J. Biol. Chem. 1996, 271, 31607-31611, Ichijo y col. Science 1997, 275, 90-94; Tobiume y col. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997,

239, 905-910; USP Nº 6.080.546 y 6.194.187. La secuencia de nucleótidos de la ASK1 está accesible en la base de datos de proteínas por el número de acceso NM_005923. La ASK1 es expresada de forma ubicua con la mayor expresión en el corazón, páncreas, testículos y ovarios.

Las MAP quinasas median la transducción de señales desde la superficie celular al núcleo a través de cascadas de fosforilación. Egan y Weinber y Nature 1993, 365, 781-783.

Las cascadas de MAPK son rutas de señalización intracelular multifuncional que se han conservado evolutivamente en todas las células eucariotas. Widmann y col. Physiol. Rev. 1999, 79, 143-180; Kyriakis y Avruch, J. Physiol. Rev. 2001, 81, 807-869; Ichijo Oncogene 1999, 18:6087-6093. Todas las células eucariotas tienen múltiples rutas de 35 MAPK. En células de mamíferos, se han caracterizado ampliamente tres cascadas de MAPK que convergen en ERK, quinasas c-Jun N-terminal (JNKs) , y MAP p38. Egan y Weinber y Nature 1993, 365, 781-783; Boulton y col. Cell 1994, 65, 663-675; y Zhou y col. J. Biol. Chem. 1995, 270, 12665-12669 (la ruta MAPK/ERK) ; Derujard y col. Cell 1994, 76, 1025-1037; Galcheva-Gargova y col. Science 1994, 265, 806-808; Minden y col. Mol. Cell. Biol. 1994, 14, 6683-6688 (la ruta de quinasa c-Jun N-terminal (JNK) ) ; y Lee y col. Science 1994, 265, 808-811, (las rutas de MAPK p38) . La ruta de la ERK es activada por diferentes factores de crecimiento y está estrechamente ligada a la regulación del ciclo celular. Las rutas de JNK y p38 son activadas de forma preferente por diferentes tensiones citotóxicas tales como radiación UV, rayos X, choque térmico, choque osmótico, estrés oxidativo y citoquinas proinflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleuquina 1. Tibbles y Woodgett, Cell Mol, Life Sci. 1999, 55:1230-1254. Por lo tanto, JNK y p38 también se llaman proteína quinasas activadas por estrés

(SAPK) .

Cada cascada de MAPK implica tres clases de serina/treonina quinasas, MAPK, MAPK quinasa (MAP2K) y MAP2K quinasa (MAP3K) . En las cascadas de señalización de MAPK, MAP3K fosforila y de esta forma activa MAP2K que a su vez fosforila y activa MAPK. La MAPK activada puede translocarse al núcleo de la célula y regula las actividades de los factores de transcripción y de esta forma controla la expresión génica. Sturgill y Wu, Biochim. Biophys. Acta 1993, 1092, 350; Nishida y Gotoh, Trends Biochem. Sci. 1993, 18, 128; Errede y Levin Curr. Opin. Cell Biol. 1993, 5, 254; Marshall Curr. Opin. Genet. Dev. 1994, 82.

Las MAP3K tienen funciones esenciales en la detección y señalización del estrés celular y medioambiental. Las 55 MAP3K en las rutas de JNK y p38 son muy divergentes en número y estructura. Se han identificado al menos 11 MAP3K corriente arriba de JNK, cada una de las cuales activa una o múltiples cascadas de MAPK corriente abajo. Esta diversidad y complejidad están de acuerdo con una variedad de estímulos que activan las rutas de MAPK. Kyriakis y Avruch Physiol. Rev. 2001, 81, 807-869.

Parece que una de las respuestas biológicas importantes mediada por estas rutas de MAP quinasa activadas por estrés, es la decisión del destino celular por regulación de la apoptosis. Las posibles funciones de la ruta de JNK en la señalización proapoptosis se ha demostrado mediante estudios en ratones con genes inactivados. Yang y col. Nature 1997, 389:865-870; Sabapathy y col. Curr. Biol. 1999, 9:116-125; Kuan y col. Neuron 1999, 22:667-676. Varias líneas de pruebas también han sugerido las funciones proapoptóticas de la ruta de p38. Xia y col. Science

1995, 270:1326-1331; Kawaski y col. J. Biol. Chem. 1997, 272:18518-18521; Harper y LoGrasso y col. Cell Signal. 2001, 13:299-310.

La ASK1 se identificó originalmente como una MAP3K inductora de apoptosis. La ASK1 regula las rutas de p38 y JNK fosforilando directamente y de esta forma activando las respectivas MAPKK, MKK4 (SEK1) /MKK7 y MKK3/MKK6. Wang y col. J. Biol. Chem. 1996, 271, 31607-31611; Ichijo y col. Science 1997, 275, 90-94. La 5 actividad de ASK1 está estrechamente regulada; una proteína de reducción/oxidación tiorredoxina (Trx) expresada de forma ubicua se une al extremo N e inhibe su actividad. La ASK1 es activada por diferente estreses citotóxicos incluyendo estrés oxidativo, estrés del retículo endoplásmico (ER) , y sobrecarga de calcio, y por señales inflamatorias mediadas por receptor tales como el factor de necrosis tumoral (TNF) y lipopolisacáridos endotóxicos (LPS) . Hayakaw y col. Microbes and Infection 2006, 8, 1098-1107; Saitoh y col. EMBO J. 1998, 17:2596-2606; 10 Nishitoh y col. Genes Dev. 2002, 16:1345-1355; Takeda y col. EMBO Rep. 2004, 5, 161-166; Nishitoh y col. Mol. Cell 1998, 2, 389-395; Matsukawa y col. Nat. Immunol. 2005, 6, 587-592. Se ha mostrado que la ASK1 es necesaria para la apoptosis inducida por estrés oxidativo, estreses de TNF y ER. Nishitoh y col. Genes Dev. 2002, 16:1345-1355; Matsukawa y col. Nat. Immunol. 2005, 6, 587-592; Tobiume y col. EMBO Rep. 2001, 2:222-228. El exceso de expresión de ASK1 natural o constitutivamente activa induce la apoptosis en diferentes células por la activación de la caspasa dependiente de mitocondria. Saitoh y col. EMBO J. 1998, 17:2596-2606; Kanamoto y col. Mol. Cell Biol. 2000, 20, 196-204; Hatai y col. J. Biol. Chem. 2000, 275, 26576-26588.

Estudios recientes pusieron de manifiesto que la ASK1 contribuye no solo a la regulación de la muerte celular sino que también tiene diversas funciones en la decisión del destino celular tal como respuestas de citoquinas, 20 diferenciación celular y respuestas inmunitarias innatas. Matsukawa y col. J. Biochem. (Toyko) 2004, 136, 261-265. Sayama y col. J. Biol. Chem. 2000, 276:999-1004; Takeda y col. J. Biol. Chem. 2000, 275:9805-9813; Sagasti y col. Cell 2001, 105:221-232; Kim y col. Science 2002, 297:623-626; Nishitoh y col. Genes Dev. 2002, 16:1345-1355; Matsukawa y col. Nat. Immunol. 2005, 6, 587-592; Tobiume y col. EMBO Rep. 2001, 2:222-228; Imoto, y col. Diabetes 2006, 55:1197-1204. La ASK1 constitutivamente activa induce protuberancias neuríticas en células PC12. 25 La ASK1 es activada por CaMKII, que activa la ruta de ASK1-p38 en neuronas, lo que sugiere que puede tener funciones críticas en la plasticidad sináptica. Además, la ruta de TRAF6-ASK1-p38 tiene una función esencial en las respuestas inmunitarias inflamatorias e innatas. Hayakawa y col. Microbes and Infection 2006, 8, 1098-1107. También se ha demostrado que la ASK1 tiene una función en la patogénesis de la resistencia a la insulina inducida por TNF Q. El exceso de expresión de la ASK1 natural aumenta la fosforilación de serina del sustrato receptor de insulina (IRS) -1, y disminuye la fosforilación de tirosina estimulada por insulina de IIRS-1, conduciendo al deterioro de la señalización de insulina. Imoto, y col. Diabetes 2006, 55:1197-1204.

Por lo tanto, la ASK1 es un componente esencial no solo en la muerte celular inducida por estrés sino también en una amplia variedad de actividades biológicas con el fin de que las células se adapten a o se opongan... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula:

un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, en el que: m es 0, 1 ó 2; R0 se selecciona del grupo que consiste en

cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxi, nitro, halógeno, ciano, alcoxi (C1-6) , ariloxi (C4-6) , heteroariloxi (C1-5) , alquilo (C1-6) , aminoalquilo (C1-6) , halogenoalquilo (C1-6) , aril (C4-6) -alquilo (C1-3) , heteroaril (C1-5) -alquilo (C1-3) , cicloalquilo (C3-6) , heterocicloalquilo (C1-5) , arilo (C4-6) , y heteroarilo (C1-5) , cada uno no sustituido o sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alcoxi (C1-6) , halogenoalcoxi (C1-6) , amino, alquilo (C1-6) , hidroxialquilo (C1-6) , halogenoalquilo (C1-6) ,

perhalogenoalquilo (C1-6) , aminoalquilo (C1-6) , hidroxialcoxi (C1-6) , halogenoalcoxi (C1-6) , perhalogenoalcoxi (C1-6) , cicloalquilo (C3-6) , R9-carbonil-alquilo (C1-6) , R9-sulfonil-alquilo (C1-6) , R9-carbonilo, y R9-sulfonilo;

R1 se selecciona del grupo que consiste en ciano, alquilo (C1-6) , alquenilo (C2-6) , cicloalquilo (C3-6) , heterocicloalquilo (C1-5) , cicloalquenilo (C4-6) , cicloalquenilo (C4-6) , sulfonilo, heterocicloalquenilo (C3-5) , arilo (C4-6) , y heteroarilo (C1-5) , 25 cada uno no sustituido o sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, ciano, amino, carbonilamino, sulfonilamino, cicloalquilo (C3-6) , arilo (C4-6) , oxicarbonilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, sulfonilo, aminosulfonilo, en el que el amino, carbonilamino, sulfonilamino, oxicarbonilo, aminocarbonilo, sulfonilo y aminosulfonilo está cada uno no sustituido o sustituido además con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-6) , halogenoalquilo (C1-6) ,

perhalogenoalquilo (C1-6) , y cicloalquilo (C3-6) ;

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (C1-6) , ariloxi (C4-6) , heteroariloxi (C1-5) , carbonilo, oxicarbonilo, aminocarbonilo, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-6) , halogenoalquilo (C1-6) , hidroxialquilo (C1-6) , carbonil-alquilo (C1-6) , tiocarbonil-alquilo (C1-6) , sulfonilalquilo (C1-6) , 35 sulfinilalquilo (C1-6) , cicloalquil (C3-6) -alquilo (C1-3) , heterocicloalquil (C1-5) -alquilo (C1-3) , aril (C4-6) -alquilo (C1-3) , heteroaril (C1-5) -alquilo (C1-3) , heteroalquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-6) , heterocicloalquilo (C1-5) , arilo (C4-6) , y heteroarilo (C1-5) , cada uno no sustituido o sustituido con 1-3 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxi, amino no sustituido, amino monosustituido, amino disustituido, alquilo (C1-6) , halogenoalquilo (C1-6) , cicloalquilo (C3-6) y arilo (C4-6) , con la condición de que cuando R3

es hidrógeno y R1 es alquilo, R2 no es arilo, heteroarilo o heterociclo;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (C1-6) , ariloxi (C4-6) , heteroariloxi (C1-5) , carbonilo, oxicarbonilo, aminocarbonilo, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-6) , halogenoalquilo (C1-6) , hidroxialquilo (C1-6) , carbonil-alquilo (C1-6) , tiocarbonil-alquilo (C1-6) , sulfonilalquilo (C1-6) ,

sulfinilalquilo (C1-6) , cicloalquil (C3-6) -alquilo (C1-3) , heterocicloalquil (C1-5) -alquilo (C1-3) , aril (C4-6) -alquilo (C1-3) , heteroaril (C1-5) -alquilo (C1-3) , heteroalquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-6) , heterocicloalquilo (C1-5) , arilo (C4-6) , y heteroarilo (C1-5) , cada uno no sustituido o sustituido con 1-3 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo (C1-6) , halogenoalquilo (C1-6) , perhalogenoalquilo (C1-6) , cicloalquilo (C3-6) , heterocicloalquilo (C1-5) , arilo (C4-6) , y heteroarilo (C1-5) ;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, amino no sustituido, alquilamino (C1-6) , (di-alquil (C1-6) ) amino, alcoxi (C1-6) , y alquilo (C1-6) ; R8 es - (CR23R23') pOH;

R9 se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, amino no sustituido, alquilamino (C1-6) , (di-alquil (C1-6) ) amino, alcoxi (C1-6) , y alquilo (C1-6) ; 5

R10 se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, amino no sustituido, alquilamino (C1-6) , (di-alquil (C1-6) ) amino, alcoxi (C1-6) , y alquilo (C1-6) ; R21 se selecciona del grupo que consiste en -C (R23) 3, - (CR23R23') p-C (R23) 3, - (CR23R23') pOH, - (CR23R23') pC (O) R10.

10. (CR23R23') pS (O) 2R10, y -O (CR23R23') pOH; R22 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6) , hidroxialquilo (C1-6) y halogenoalquilo (C1-6) ; R23 y R23' se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, 15 alquilo (C1-6) y cicloalquilo (C1-6) ; k es 1, 2, 3 ó 4; p es 1, 2, 3 ó 4; y

q es 1, 2, 3 ó 4.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero.

3. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxi, nitro, halógeno, ciano, alcoxi (C1-6) , -OCHF2, -OCF3, alquilo (C1-6) , hidroxialquilo (C1-6) , -CHF2, - CF3, -C (CH3) (OH) CF3, -CH2OCH2CF3, -C (O) OCH3, -OCH (CH3) 2, aminoalquilo (C1-6) , hidroxicarbonilamino-alquilo (C1-6) , alcoxi (C1-6) -carbonilamino-alquilo (C1-6) , y alquil (C1-6) carbonilamino-alquilo (C1-6) .

4. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-6) , cicloalquilo (C3-6) , cicloalquil (C3-6) -alquilo (C1-6) y alquil (C1-6) -sulfonil-alquilo (C1-6) , cada uno no sustituido, o sustituido con mono- o di-alquilo (C1-6) .

5. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el 40 que R2 es halógeno o hidrógeno.

6. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-6) , cicloalquilo (C3-6) y cicloalquil (C36) -alquilo (C1-3) .

7. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-6, en el que:

R0 es 50

y

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, alquilo (C1-6) , amino no sustituido, alquilamino (C1-6) y (dialquil (C1-6) ) amino.

8. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R21 se selecciona del grupo que consiste en metilo, -CH2OH y -CH2CH2OH.

9. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R21 es hidroximetilo.

10. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R22 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-3) e hidroxialquilo (C1-3) .

11. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicacio es 1-9, en el que R22 se selecciona de hidrógeno, metilo y CF3.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en: N- (1- (ciclopropilmetil) -1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-il) -4- (2-hidroxipropan-2-il) -benzamida; N- (3-bromo-1- (ciclopropilmetil) -1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-il) -4- (2-hidroxipropan-2-il) -benzamida; N- (3-bromo-1-etil-1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-il) -4- (2-hidroxipropan-2-il) benzamida; N- (1-etil-3-metil-1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-il) -4- (2-hidroxipropan-2-il) benzamida; (R) -4- (1, 2-dihidroxipropan-2-il) -N- (1-etil-1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-il) benzamida; (R) -N- (3-cloro-1-etil-1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-il) -4- (1, 2-dihidroxipropan-2-il) -benzamida; N- (3-bromo-1-metil-1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-il) -4- (2-hidroxipropan-2-il) benzamida; (R) -N- (3-bromo-1-metil-1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-il) -4- (1, 2-dihidroxipropan-2-il) -benzamida; (R) -N- (1-ciclopropil-1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-il) -4- (1, 2-dihidroxipropan-2-il) -benzamida; (R) -4- (1, 2-dihidroxipropan-2-il) -N- (1-etil-3-metil-1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-il) -benzamida; N- (1, 3-dimetil-1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-il) -4- (2-hidroxipropan-2-il) benzamida; (R) -N- (3-bromo-1-etil-1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-il) -4- (1, 2-dihidroxipropan-2-il) -benzamida; 4- (2-hidroxipropan-2-il) -N- (1- (metilsulfonilmetil) -1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-il) -benzamida; (R) -N- (3-bromo-1-ciclopropil-1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-il) -4- (1, 2-dihidroxipropan-2-il) -benzamida; (R) -N- (3-cloro-1-ciclopropil-1H-pin-olo[3, 2-c]piridin-6-il) -4- (1, 2-dihidroxipropan-2-il) -benzamida; N- (3-cloro-1-metil-1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-il) -4- (2-hidroxipropan-2-il) benzamida; N- (2, 3-dicloro-1-metil-1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-il) -4- (2-hidroxipropan-2-il) -benzamida; (S) -N- (3-cloro-1-etil-1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-il) -4- (1, 2-dihidroxipropan-2-il) -benzamida; (R) -4- (1, 2-dihidroxipropan-2-il) -N- (1-etil-1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-il) -3-metil-benzamida; N- (3-cloro-1-ciclopropil-1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-il) -4- (1-hidroxi-2-metilpropan-2-il) -benzamida; (S) -N- (3-cloro-1-metil-1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-il) -4- (1, 2-dihidroxipropan-2-il) -benzamida; (S) -N- (2, 3-dicloro-1-metil-1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-il) -4- (1, 2-dihidroxipropan-2-il) -benzamida; (R) -N- (3-cloro-1-metil-1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-il) -4- (1, 2-dihidroxipropan-2-il) -benzamida; (R) -N- (2, 3-dicloro-1-metil-1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-il) -4- (1, 2-dihidroxipropan-2-il) -benzamida;

(R) -N- (3-cloro-1-etil-1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-il) -4- (1, 2-dihidroxipropan-2-il) -3-metilbenzamida;

un estereoisómero de uno cualquiera de los compuestos mencionados antes; y

una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos o estereoisómeros mencionados antes.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 112, para usar como un medicamento.

15. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 112, para usar en el tratamiento de un estado patológico seleccionado del grupo que consiste en diabetes, diabetes mellitus de tipo 2, dislipidemia diabética, alteración de la tolerancia a la glucosa (ATG) , glucosa plasmática en ayunas alterada (GAA) , acidosis metabólica, cetosis, regulación del apetito, obesidad, neuropatía diabética, retinopatía diabética, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enteritis inducida por quimioterapia, mucositis oral, síndrome del intestino corto, enfermedad renal, hiperlipidemia, arteriosclerosis, hipertensión, infarto de miocardio, angina de pecho, infarto cerebral, apoplejía cerebral, síndrome metabólico, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, asma, alergias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , epilepsia, convulsiones, enfermedad de Huntington, enfermedades por poliglutaminas, lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico, isquemias cerebrales, enfermedad neurodegenerativa dirigida por apoptosis, y enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática, hipoxia aguda, isquemia y neurotoxicidad inducida por glutamato; glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmunitaria, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, esclerosis múltiple, colitis ulcerosa, psoriasis, enfermedad de injerto contra huésped, síndrome de Sjogren, osteoporosis, osteoartritis, trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple, septicemia, choque séptico, Shigellosis, edema, analgesia, fiebre y dolor, dolor neuromuscular, cefalea, dolor por cáncer, dolor dental y dolor por artritis, hipertrofia cardiaca, isquemia miocárdica, hipoxia de órganos, hiperplasia vascular, isquemia hepática, enfermedad hepática, insuficiencia cardiaca congestiva, y agregación de plaquetas inducida por trombina.