Inhibidores de la proteasa NS3 del VHC.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que:

se selecciona del grupo de anillos que consiste en:

1) arilo,

2) cicloalquilo C3-C8; y

3) un sistema de anillos heterocíclico, en el que los puntos de unión con las variables Y y X se seleccionan,de manera independiente, entre un primer par de átomos que comprende un primer átomo de carbono delanillo y un segundo átomo de carbono del anillo, y un segundo par de átomos que comprende un átomo decarbono del anillo y un átomo de nitrógeno del anillo, y el sistema de anillos heterocíclico se selecciona delgrupo que consiste en:

a) un anillo monocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros con 1, 2 o 3 átomos del anilloheteroatómico seleccionados del grupo que consiste en N, O o S;

b) un anillo bicíclico saturado o insaturado de 8, 9 o 10 miembros con 1, 2 o 3 átomos del anilloheteroatómico seleccionados del grupo que consiste en N, O o S; y

c) un anillo tricíclico saturado o insaturado de 11 a 15 miembros con 1, 2, 3 o 4 átomos del anilloheteroatómico seleccionados del grupo que consiste en N, O o S,

en el que dicho arilo, anillo cicloalquilo o anillo heterocíclico está no sustituido, mono-sustituido con R5,disustituido con grupos seleccionados, de manera independiente, de entre R5 , trisustituido con gruposseleccionados, de manera independiente, de entre R5, o tetrasustituido con grupos seleccionados, demanera independiente, de entre R5, y donde cualquier átomo del anillo heterocíclico S o N estable está sinsustituir o sustituido con oxo, siendo dichas sustituciones R5 del anillo heterocíclico uno o más átomos dede carbono o de nitrógeno del anillo heterocíclico.

Inhibidores de la proteasa NS3 del VHC

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos macrocíclicos que son útiles como inhibidores de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C (VHC) y a su síntesis, y divulga su uso para el tratamiento o la prevención de una infección por VHC.

Antecedentes de la invención La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es un problema de salud importante que conduce a enfermedades hepáticas crónicas, tales como la cirrosis y el carcinoma hepatocelular, en un número importante de individuos 15 infectados, que se estima que es del 2-15 % de la población mundial. Se estima que, solo en Estados Unidos, hay 3, 9 millones de personas infectadas de acuerdo con el Centro para el Control de Enfermedades estadounidense, aproximadamente cinco veces el número de personas infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, hay más de 170 millones de individuos infectados en todo el mundo, infectándose al menos de 3 a 4 millones de personas cada año. Una vez infectados, aproximadamente el

20 % de las personas eliminan el virus, pero el resto albergan el VHC el resto de sus vidas. Del diez al veinte por ciento de los individuos crónicamente infectados desarrollan finalmente cirrosis destructora del hígado o cáncer. La enfermedad vírica se transmite por vía sexual, parenteral mediante sangre y productos sanguíneos contraminados, agujas contaminadas, y verticalmente de madres infectadas o madres portadoras a su descendencia.

Los tratamientos actuales para la infección por VHC, que se limitan a inmunoterapia con interferón-α recombinante solo o en combinación con el análogo de nucleósido ribavirina, son de un beneficio clínico limitado. Además, no existe una vacuna establecida para el VHC. Por consiguiente, existe la necesidad urgente de agentes terapéuticos mejorados que combatan eficazmente una infección por VHC crónica. El estado actual de la técnica en el tratamiento de la infección por VHC se ha analizado en las siguientes referencias: B. Dymock, et al., "Novel

approaches to the treatment of hepatitis C virus infection", Antiviral Chemistr y & Chemotherapy, 11: 79-96 (2000) ; H. Rosen, et al., "Hepatitis C virus: current understanding and prospects for future therapies", Molecular Medicine Today, 5: 393-399 (1999) ; D. Moradpour, et al., "Current and evolving therapies for hepatitis C", European J. Gastroenterol. Hepatol., 11: 1189-1202 (1999) ; R. Bartenschlager, "Candidate Targets for Hepatitis C Virus-Specific Antiviral Therapy", Intervirology, 40: 378-393 (1997) ; G. M. Lauer y B. D. Walker, "Hepatitis C Virus Infection", N.

Engl. J. Med., 345: 41-52 (2001) ; B. W. Dymock, "Emerging therapies for hepatitis C virus infection", Emerging Drugs, 6: 13-42 (2001) ; y C. Crabb, "Hard-Won Advances Spark Excitement about Hepatitis C", Science: 506-507 (2001) .

Los macrociclos peptídicos como inhibidores de NS3 del VHC son conocidos en la técnica. N. Goudreau en “Expert

Opinions on Investigational Drugs" 2005, Vol 14 (9) , 1129-1144, DOI:10.1517/13543784.14.9.1129 divulga una variedad de armazones diferentes.

Los documentos US6608027, W02006/119061 y WO2007/015787 (siendo los dos últimos documentos intermedios) divulgan inhibidores de la proteasa NS3 del VHC.

Varias enzimas codificadas por virus son supuestas dianas para la intervención terapéutica, incluyendo una metaloproteasa (NS2-3) , una serina proteasa (NS3) , una helicasa (NS3) y una ARN polimerasa dependiente de ARN (NS5B) . La proteasa NS3 se ubica en el dominio N-terminal de la proteína NS3, y se considera una diana farmacológica principal, pues es responsable de la escisión intramolecular en el sitio NS3/4A y del procesamiento 50 intermolecular secuencia abajo en las uniones NS4A/4B, NS4B/5A y NS5A/5B. NS4A es un cofactor para la actividad de la proteasa NS3. Investigaciones previas han identificado clases de péptidos tales como hexapéptidos, así como tripéptidos analizados en las solicitudes de patente de Estados Unidos US2005/0020503, US2004/0229818 y US2004/00229776, que muestran grados de actividad en la inhibición de la proteasa NS3. El objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos adicionales que presenten actividad frente a la 55 proteasa NS3 del VHC.

Resumen de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos macrocíclicos de fórmula (I) y/o sales farmacéuticamente 60 aceptables o hidratos de los mismos. Estos compuestos son útiles en la inhibición de la proteasa NS3 (no estructural 3) del VHC (virus de la hepatitis C) , la prevención o el tratamiento de uno o más de los síntomas de la infección por VHC, bien como compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos (cuando sea apropiado) , o como ingredientes de composiciones farmacéuticas, bien en combinación o no con otros antivirales, antiinfecciosos, inmunomoduladores, antibióticos o vacunas del VHC. Más particularmente, la presente invención se refiere a un 65 compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo: en la que:

se selecciona del grupo de anillos que consiste en:

1) arilo, 2) cicloalquilo C3-C8; y 3) un sistema de anillos heterocíclico, en el que los puntos de unión con las variables Y y X se seleccionan, de manera independiente, entre un primer par de átomos que comprende un primer átomo de carbono del

anillo y un segundo átomo de carbono del anillo, y un segundo par de átomos que comprende un átomo de carbono del anillo y un átomo de nitrógeno del anillo, y el sistema de anillos heterocíclico se selecciona del grupo que consiste en:

a) un anillo monocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros con 1, 2 o 3 átomos en el anillo heteroatómico seleccionados del grupo que consiste en N, O o S; b) un anillo bicíclico saturado o insaturado de 8, 9 o 10 miembros con 1, 2, o 3 átomos en el anillo heteroatómico seleccionados del grupo que consiste en N, O o S; y c) un anillo tricíclico saturado o insaturado de 11 a 15 miembros con 1, 2, 3 o 4 átomos en el anillo heteroatómico seleccionados del grupo que consiste en N, O o S,

en el que dicho arilo, anillo cicloalquilo o anillo heterocíclico está no sustituido, mono-sustituido con R5, disustituido con grupos seleccionados, de manera independiente, de entre R5, trisustituido con grupos seleccionados, de manera independiente, de entre R5, o tetrasustituido con grupos seleccionados, de manera independiente, de entre R5, y donde cualquier átomo del anillo heterocíclico S o N estable está sin sustituir o sustituido con oxo, siendo dichas sustituciones R5 del anillo heterocíclico uno o más átomos de de carbono o nitrógeno del anillo heterocíclico;

R1 es CO2R10, CONR10SO2R6, CONR10SO2NR8R9, tetrazolilo, CONHP (O) R11R12 o p (O) R11R12; R5 es H, halo, OR10, alquilo C1-C6, CN, CF3, SR10, SO2 (alquilo C1-C6) , cicloalquilo C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, haloalquilo C1-C6, N (R7) 2, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en el que arilo es fenilo o naftilo, heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo, y heterociclilo es un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo; y en el que dicho arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo,

OR10, SR10, N (R7) 2, N (alquilo C1-C6) O (alquilo C1-C6) , alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halo (alcoxi C1-C6) , cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, NO2, CN, CF3, SO2 (alquilo C1-C6) , NR10SO2R6, SO2N (R6) 2, S (O) (alquilo C1-C6) , NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, C (O) R10 y CON (R10) 2; en el que los 2 sustituyentes adyacentes de dicho cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo se toman opcionalmente juntos para formar un anillo cíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; R6

es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C5, arilo, aril (alquilo C1-C4) , heteroarilo, heteroaril (alquilo C1-C4) , heterociclilo o heterociclil (alquilo C1-C8) , en el que dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes W; y en el que cada arilo es, de manera independiente, fenilo o naftilo, cada heteroarilo es, de manera independiente, un anillo aromático 45 de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

se selecciona del grupo de anillos que consiste en:

1) arilo, 2) cicloalquilo C3-C8; y 3) un sistema de anillos heterocíclico, en el que los puntos de unión con las variables Y y X se seleccionan, de manera independiente, entre un primer par de átomos que comprende un primer átomo de carbono del anillo y un segundo átomo de carbono del anillo, y un segundo par de átomos que comprende un átomo de carbono del anillo y un átomo de nitrógeno del anillo, y el sistema de anillos heterocíclico se selecciona del grupo que consiste en:

a) un anillo monocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros con 1, 2 o 3 átomos del anillo heteroatómico seleccionados del grupo que consiste en N, O o S;

b) un anillo bicíclico saturado o insaturado de 8, 9 o 10 miembros con 1, 2 o 3 átomos del anillo heteroatómico seleccionados del grupo que consiste en N, O o S; y c) un anillo tricíclico saturado o insaturado de 11 a 15 miembros con 1, 2, 3 o 4 átomos del anillo heteroatómico seleccionados del grupo que consiste en N, O o S, en el que dicho arilo, anillo cicloalquilo o anillo heterocíclico está no sustituido, mono-sustituido con R5,

disustituido con grupos seleccionados, de manera independiente, de entre R5, trisustituido con grupos seleccionados, de manera independiente, de entre R5, o tetrasustituido con grupos seleccionados, de manera independiente, de entre R5, y donde cualquier átomo del anillo heterocíclico S o N estable está sin sustituir o sustituido con oxo, siendo dichas sustituciones R5 del anillo heterocíclico uno o más átomos de de carbono o de nitrógeno del anillo heterocíclico;

R1 es CO2R10, CONR10SO2R6, CONR10SO2NR8R9, tetrazolilo, CONHP (O) R11R12 o P (O) R11R12; R5 es H, halo, OR10, alquilo C1-C6, CN, CF3, SR10, SO2 (alquilo C1-C6) , cicloalquilo C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, haloalquilo C1-C6, N (R7) 2, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en el que arilo es fenilo o naftilo, heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo, y heterociclilo es un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo; y en el que dichos arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alquilo o alcoxi están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, OR10, SR10, N (R7) 2, N (alquilo C1-C6) O (alquilo C1-C6) , alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halo (alcoxi C1

C6) , cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, NO2, CN, CF3, SO2 (alquilo C1-C6) , NR10SO2R6, SO2N (R6) 2, S (O) (alquilo C1-C6) , NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, C (O) R10 y CON (R10) 2; en el que los 2 sustituyentes adyacentes de dicho cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo se toman opcionalmente juntos para formar un anillo cíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S;

R6

es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C5, arilo, aril (alquilo C1-C4) , heteroarilo, heteroaril (alquilo C1-C4) , heterociclilo o heterociclil (alquilo C1-C8) , en el que dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes W; y en el que cada arilo es, de manera independiente, fenilo o naftilo, cada heteroarilo es, de manera independiente, un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, unidos a 50 través de un carbono o nitrógeno del anillo, y cada heterociclilo es, de manera independiente, un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo;

Z es alquileno C3-C9 que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de –alquilo C1-C6, donde 2 de los sustituyentes forman opcionalmente un anillo condensado o espiro que contiene los átomos sustituyentes y átomos compartidos o átomos; X se selecciona del grupo que consiste en:

1) -alquileno C0-5-X1-, 2) -alquenileno C2-5-X1-, 3) -alquinileno C2-5-X1-, 4) -alquileno C0-3-X2-, 5) -alquenileno C2-3-X2-, 6) -alquinileno C2-3-X2-,

en los que X1 es -O-, -NH- o -CH2-, y X2 es -C (O) O-, -C (O) NR16– o -NR16C (O) O-, y en los que alquileno, alquenileno y alquinileno no están sustituidos o están sustituido con alquilo C1-C6;

Y se selecciona del grupo que consiste en:

1) -alquileno C1-7-Y1-, 2) -alquenileno C2-7-Y1-, 3) -alquinileno C2-7-Y1-,

en los que Y1 es-OC (O) -, -NR17C (O) -, -C (O) – o -NHSO2-, cada alquileno, alquenileno y alquinileno no está sustituido o está sustituido con alquilo C1-C6, dos átomos de carbono adyacentes cualquiera de Y forman opcionalmente un anillo de 3 a 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y cada cadena alquileno, alquenileno y alquinileno incluye opcionalmente un átomo de oxígeno en lugar de un resto metileno; cada R7 es, de manera independiente, H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C5, arilo, aril (alquilo C1-C4) , heteroarilo, heteroaril (alquilo C1-C4) , heterociclilo o heterociclil (alquilo C1-C8) , en el que dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes W; y en el que cada arilo es, de manera independiente, fenilo o naftilo, cada heteroarilo es, de manera independiente, un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo, y cada heterociclilo es, de manera independiente, un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo; cada W es, de manera independiente, halo, OR10, alquilo C1-C6, CN, CF3, NO2, SR10, CO2R10, CON (R10) 2,

C (O) R10, N (R10) C (O) R10, SO2 (alquilo C1-C6) , S (O) alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, haloalquilo C1-C6, N (R10) 2, N (alquil C1-C6) O (alquilo C1-C6) , halo (alcoxi C1-C6) , NR10SO2R10, SO2N (R10) 2, NHCOOR10, NHCONHR10, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en el que arilo es fenilo o naftilo, heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo, y heterociclilo es un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo;

R8 es alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8 (alquilo C1-C8) , arilo, aril (alquilo C1-C4) , heteroarilo,

heterociclilo, heteroaril (alquilo C1-C4) o heterociclil (alquilo C1-C8) , en el que dichos alquilo, cicloalquilo, arilo,

heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo 45 que consiste en arilo, cicloalquilo C3-C8, heteroarilo, heterociclilo, alquilo C1-C6, halo (alcoxi C1-C6) , halo, OR10, SR10, N (R10) 2, N (alquil C1-C6) O (alquilo C1-C6) , alquilo C1-C6, C (O) R10, haloalquilo C1-C6, NO2, CN, CF3, SO2 (alquilo C1-C6) , S (O) (alquilo C1-C6) , NR10SO2R6, SO2N (R6) 2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, y C (O) N (R10) 2, en el que cada arilo es, de manera independiente, fenilo o naftilo, cada heteroarilo es, de manera independiente, un anillo aromático 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo; y cada heterociclilo es, de manera independiente, un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo; y en el que los 2 sustituyentes adyacentes de dicho cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo se toman opcionalmente juntos para formar un anillo cíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos 55 seleccionados de entre N, O y S; R9 es alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8 (alquilo C1-C8) , alcoxi C1-C8, cicloalcoxi C3-C8, arilo, aril (alquilo C1-C4) , heteroarilo, heterociclilo, heteroaril (alquilo C1-C4) o heterociclil (alquilo C1-C8) , en el que dichos alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo C3-C8, heteroarilo, heterociclilo, alquilo C1-C6, halo (alcoxi C1-C6) , halo, OR10, SR10, N (R10) 2, N (alquil C1-C6) O (alquilo C1-C6) , alquilo C1-C6, C (O) R10, haloalquilo C1-C6, NO2, CN, CF3, SO2 (alquilo C1-C6) , S (O) (alquilo C1-C6) , NR10SO2R6, SO2N (R6) 2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10 y C (O) N (R10) 2; en el que cada arilo es, de manera independiente, fenilo o naftilo; cada heteroarilo es, de manera independiente, un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, unidos a través de un carbono o 65 nitrógeno del anillo, y cada heterociclilo es, de manera independiente, un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo, y en el que los 2 sustituyentes adyacentes de dichos cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo se toman opcionalmente juntos para formar un anillo cíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S;

o R8 y R9 se toman opcionalmente juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O y S; y cada R10 es, de manera independiente, H o alquilo C1-C6; cada R11 es, de manera independiente, OR13, N (R10) -V-CO2R10, O-V-CO2R10, S-V-CO2R10, N (R10) (R13) , R14 o N (R10) SO2R6;

cada R12 es, de manera independiente, OR13, N (R10) -V-CO2R10, O-V-CO2R10, S-V-CO2R10 o N (R10 XR13) ;

o R11 y R12 se toman opcionalmente juntos, con el átomo de fósforo al que están unidos, para formar un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros; cada V es, de manera independiente, CH (R15) o alquilen C1-C4-CH (R15) ; cada R13 es, de manera independiente, H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo, heteroarilo

o heterociclilo, en el que dichos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, aril (alquilo C1-C4) , cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8 (alquilo C1-C4) , heteroarilo, heteroaril (alquilo C1-C4) , heterociclilo, heterociclil (alquilo C1-C4) , alquilo C1-C6, halo, OC (O) OR6, OC (O) R6, OR10, SR10, N (R10) 2, C (O) R10, NO2, CN, CF3, SO2 (alquilo C1-C6) , S (O) (alquilo C1-C6) , NR10SO2R6, SO2N (R6) 2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6,

CO2R10 y C (O) N (R10) 2, en el que cada arilo es, de manera independiente, fenilo o naftilo; cada heteroarilo es, de manera independiente, un anillo aromático 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo, y cada heterociclilo es, de manera independiente, un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo, y en el

que los 2 sustituyentes adyacentes de dichos cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo se toman opcionalmente juntos para formar un anillo cíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; R14 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, arilo o heteroarilo, en el que arilo es fenilo o naftilo, y heteroarilo es, de manera independiente, un anillo aromático 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo, y en el que dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, halo, OC (O) OR6, OC (O) R6, OR10, SR10, N (R10) 2, C (O) R10, NO2, CN, CF3, SO2 (alquilo C1-C6) , S (O) (alquilo C1-C6) , NR10SO2R6, SO2N (R6) 2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10 y C (O) N (R10) 2; cada R15 es, de manera independiente, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que dichos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, halo, OC (O) OR6, OC (O) R6, OR10, SR10, N (R10) 2, C (O) R10, NO2, CN, CF3, SO2 (alquilo C1-C6) , S (O) (alquilo C1-C6) , NR10SO2R6, SO2N (R6) 2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10 y C (O) N (R10) 2, en el que cada arilo es, de manera independiente, fenilo o naftilo; cada heteroarilo es, de manera independiente, un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo, y cada heterociclilo es, de manera independiente, un anillo no aromático saturado o un insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo, y en el que los 2 sustituyentes adyacentes de dichos cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo se toman opcionalmente juntos 45 para formar un anillo cíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; R16 es H o alquilo C1-C4; y R17 es alquilo C1-C6 o un resto alquileno C1-C6 que, junto con otro átomo de carbono de Y, forma un anillo heterocíclico que contiene un átomo de nitrógeno y 2-7 átomos de carbono.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es –alquilen C0-5-O- o –alquilen C0-3-C (O) O-.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que X es -O- o -C (O) O-.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es –alquilen C1-7-Y1- o –alquenilen C2-7-Y1-, en los que Y1 es -OC (O) - o -C (O) -, y cada alquileno, alquenileno y alquinileno no está sustituido o está sustituido con alquilo C1-2.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que Y es seleccionado del grupo que consiste en -CH=CHCH2C (CH3) 2CH2OC (O) -, -CH=CHCH2CH (CH3) CH2OC (O) -, -CH=CH (CH2) 4OC (O) -,

- (CH2) 3C (CH3) 2CH2OC (O) , - (CH2) 3CH (CH3) CH2OC (O) -, - (CH2) 6-8OC (O) -, -CH=CH (CH2) 2C (CH3) 2CH2OC (O) -, -CH=CH (CH2) 2CH (CH3) CH2OC (O) -, -CH=CH (CH2) 5C (O) -, - (CH2) 4C (CH3) 2CH2OC (O) -, - (CH2) 4CH (CH3) CH2OC (O) (CH2) 7C (O) -, -CH=CH (CH2) 3OC (O) -, -CH=CH (CH2) 5OC (O) -, -CH=CH (CH2) 3CH (CH3) CH2OC (O) -, -CH=CH (CH2) 3C (CH3) 2CH2OC (O) -, -CH=CH (CH2) 6C (O) -, - (CH2) 5C (CH3) 2CH2OC (O) - y - (CH2) 5CH (CH3) CH2OC (O) -.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Z es - (CH2) 3-.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4, en el que A es seleccionado del grupo que consiste en:

en los que p y q son, de manera independiente, 1 o 2, y D es N o CH.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R5 es seleccionado del grupo que consiste en H, -O-alquilo C1-C6 y fenilo, y p y q son 1.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que A es seleccionado del grupo que consiste en:

10. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptables del 15 mismo, seleccionado del grupo que consiste en:

y

11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en el tratamiento del cuerpo humano mediante terapia.

13. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención 10 de la infección por VHC.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de la infección por VHC.

15. Una combinación de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, y un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un agente contra el virus VHC, un inmunomodulador y un agente antiinfeccioso.

16. Una combinación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el compuesto adicional es seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de la proteasa del VHC y un inhibidor de la polimerasa NS5B del VHC.