Inhibidores de la PIM quinasa y los métodos para su uso.

compuesto de Fórmula II, o un estereoisómero, tautómero, o

una sal de este farmacéuticamente aceptable,

en donde:

R1 se selecciona de - NH- CO- alquilo, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido;

X representa CH o N;

R2a se selecciona de -H, -OH, alquilo, alcoxi, haloalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, halo, amino y benzoato;

R2b se selecciona de -H y alquilo;

R3 se selecciona de H, OH, alquilo, alcoxi y halo;

R4a se selecciona de -OH, alquilo, alcoxi, haloalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, halo y amino; y

R4b se selecciona de H, alquilo y halo;

dónde cicloalquilo, cuando se menciona se refiere a un sustituyente alquilo heterocíclico o carbocíclico mono- o policíclico;

arilo se refiere a un anillo arilo carbocíclico monocíclico o policíclico con 3 a 14 átomos de carbono en el esqueleto; y

sustituido se refiere al reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno con un grupo de sustitución seleccionado de hidroxi, nitro, amino, imino, ciano, halo, tio, sulfonilo, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alquilo inferior-amino, halo-alquilo inferior-amino, alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, alquitio, aminoalquilo, cianoalquilo y arilo, en donde dicho grupo de sustitución por sí mismo puede ser sustituido por un carboxilo, halo, nitro, amino, ciano, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, aminocarbonilo, -SR, tioamido, -SO3H, -SO2R o cicloalquilo, dónde R es hidrógeno, hidroxilo o alquilo inferior.

Inhibidores de la PIM quinasa y los métodos para su uso.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, sus tautómeros, estereoisómeros y polimorfos, y las sales de estos farmacéuticamente aceptables, las composiciones de los nuevos compuestos junto con los portadores 5 farmacéuticamente aceptables, y los usos de los nuevos compuestos, ya sea solos o en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, en la profilaxis o tratamiento del cáncer.

ANTECEDENTES

La infección con el retrovirus Maloney y la integración del genoma en el genoma de célula huésped da lugar al desarrollo de linfomas en ratones. La integración del provirus de Maloney quinasa (PIM- quinasa) se identificó como 10 uno de los protooncogenes frecuentes capaces de ser activados transcripcionalmente mediante este evento de integración del retrovirus (Cuypers HT et al., "Murine leukemia virus- induced T- cell lymphomagenesis: integration of proviruses in a distinct chromosomal region, " Cell 37 (1) : 141- 50 (1984) ; Selten G, et al., "Proviral activation of the putative oncogene Pim- 1 in MuLV induced T- cell lymphomas" EMBO J 4 (7) : 1793- 8 (1985) ) , estableciendo así una correlación entre la sobre-expresión de esta quinasa y su potencial oncogénico. El análisis de homología de 15 secuencia demostró que existen 3 Pim-Quinasas altamente homólogas (Pim1, 2 & 3) , siendo Pim1 el proto- oncogén identificado originalmente por integración retroviral. Adicionalmente, la sobreexpresión de Pim1 o Pim2 en ratones transgénicos muestra una mayor incidencia de linfomas de células T (Breuer M et al., "Ver y high frequency of lymphoma induction by a chemical carcinogen in pim- 1 transgenic mice" Nature 340 (6228) : 61- 3 (1989) ) , mientras que la sobre-expresión en conjunto con c- myc se asocia con la incidencia de linfomas de células B (Verbeek S et 20 al., "Mice bearing the E mu- myc and E mu- pim- 1 transgenes develop pre- B- cell leukemia prenatally" Mol Cell Biol 11 (2) :1176- 9 (1991) ) . De esta manera, estos modelos de animales establecen una fuerte correlación entre la sobreexpresión de Pim y la oncogenesis en malignidades hematopoyéticas. Además de estos modelos de animales, la sobreexpresión de Pim se ha reportado en muchas otras malignidades humanas. La sobreexpresión de Pim1, 2 & 3 se observa frecuentemente en muchas malignidades hematopoyéticas (Amson R et al., "The human 25 protooncogene product p33pim is expressed during fetal hematopoiesis and in diverse leukemias, " PNAS USA 86 (22) : 8857- 61 (1989) ; Cohen AM et al., "Increased expression of the hPim- 2 gene in human chronic lymphocytic leukemia and non- Hodgkin lymphoma, " Leuk Lymph 45 (5) : 951- 5 (2004) , Huttmann A et al., "Gene expression signatures separate B- cell chronic lymphocytic leukaemia prognostic subgroups defined by ZAP- 70 and CD38 expression status, " Leukemia 20: 1774- 1782 (2006) ) y en cáncer de próstata (Dhanasekaran SM, et al., 30 “Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer”, Nature 412 (6849) : 822- 6 (2001) ; Cibull TL, et al., “Overexpression of Pim- 1 during progression of prostatic adenocarcinoma”, J Clin Pathol 59 (3) : 285- 8 (2006) ) , mientras que la sobre-expresión de Pim3 se observa frecuentemente en el carcinoma hepatocelular (Fujii C, et al., “Aberrant expression of serine/ threonine kinase Pim- 3 in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation of human hepatoma cell lines”, Int J Cancer 114: 209- 218 (2005) ) y cáncer de páncreas (Li YY et al., 35 “Pim- 3, a proto- oncogene with serine/ threonine kinase activity, is aberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphor y lates bad to block bad- mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines”, Cancer Res 66 (13) : 6741- 7 (2006) ) .

Pim1, 2 & 3 son Serina/Treonina quinasas que funcionan normalmente en la supervivencia y proliferación de células hematopoyéticas en respuesta a factores de crecimiento y citoquinas. La señalización de las citoquinas a través de 40 la vía Jak/Stat conduce a la activación de la transcripción de los genes de Pim y las síntesis de las proteínas. No se requieren otras modificaciones post-traduccionales para la actividad Pim quinasa. De esta manera, la señalización secuencia abajo en primer lugar se controla en el nivel de giro de proteína y traduccional/transcripcional. Los sustratos de Pim quinasas incluyen los reguladores de la apoptosis tales como el miembro de la familia BAD de Bcl- 2 (Aho T et al., “Pim- 1 kinase promotes inactivation of the pro- apoptotic Bad protein by phosphor y lating it on the 45 Ser112 gatekeeper site, : FEBS Letters 571: 43- 49 (2004) ) , reguladores del ciclo celular tales como p21WFA1/CIP1 (Wang Z, et al., “Phosphor y lation of the cell cycle inhibitor p21Cip1/WAF1 by Pim- 1 kinase, “ Biochim Biophys Acta 1593: 45- 55 (2002) ) , CDC25A (1999) , C- TAK (Bachmann M et al., “The Oncogenic Serine/ Threonine Kinase Pim- 1 Phosphor y lates and Inhibits the Activity of Cdc25C- associated Kinase 1 (C- TAK1) . Un papel novedoso de Pim- 1 en el punto de control del ciclo celular G2/M, “J Biol Chem 179: 48319- 48328 (2004) ) y NuMA (Bhattachar y a N, et 50 al.”, “Pim- 1 associates with protein complexes necessar y for mitosis”, Chromosoma 111 (2) : 80- 95 (2002) ) and the protein synthesis regulator 4EBP1 (Hammerman PS et al, “Pim and Akt oncogenes are independent regulators of hematopoietic cell growth and survival”, Blood 105 (11) : 4477- 83 (2005) ) . Los efectos de Pim (s) en estos reguladores son consistentes con un papel en la protección de apoptosis y promoción de crecimiento y proliferación celular. De esta manera, se cree que la sobreexpresión de Pim (s) en el cáncer juega un papel en la promoción de la 55 supervivencia y proliferación de las células cancerosas y, por lo tanto, sus inhibiciones deben ser una manera efectiva de tratar cánceres en los cuales ellos se sobreexpresan. De hecho varios reportes indican que el derribo de la expresión de Pim (s) con ARNip da lugar a la inhibición de la proliferación y muerte celular (Dai JM, et al., “Antisense oligodeoxynucleotides targeting the serine/ threonine kinase Pim- 2 inhibited proliferation of DU- 145

cells”, Acta Pharmacol Sin 26 (3) : 364- 8 (2005) ; Fujii et al 2005; Li et al 2006) . Adicionalmente, se cree que la activación mutacional de varios oncogenes bien conocidos en malignidades hematopoyéticas, ejerce sus efectos al menos en parte a través de Pim (s) . Por ejemplo, reduciendo la expresión dirigida de la expresión de pim se deteriora la supervivencia de células hematopoyéticas transformadas por Flt3 y BCR/ABL (Adam et al 2006) . De esta manera, los inhibidores para Pim1, 2 &3 deben ser útiles en el tratamiento de estas malignidades. Además de un potencial 5 papel en el tratamiento del cáncer y las enfermedades mieloprolifertativas, tal inhibidor podría ser útil para controlar la expansión de células inmunes en otra condición patológica tales como enfermedades autoinmunes, reacciones alérgicas y en síndromes de rechazo de trasplante de órganos. Este concepto se soporta por los hallazgos que la diferenciación de linfocitos T auxiliares Th1 por IL-12 y IFN- α da lugar a la inducción de la expresión de ambos Pim1&2 (Aho T et al, “Expression of human Pim family genes is selectively up- regulated by cytokines promoting T 10 helper type 1, but not T helper type 2, cell differentiation, “Immunology 116: 82- 88 (2005) ) . Además, la expresión de Pim (s) se inhibe en ambos tipos de células por el inmunosupresor TGF- β (Aho et al 2005) . Estos resultados sugieren que Pim quinasas se involucran en el proceso de diferenciación temprana de los linfocitos T auxiliares, que coordinan las respuestas inmunológicas en enfermedades autoinmunes, reacción alérgica y rechazo de trasplante de tejido. 15

Existe una necesidad continua de los compuestos que inhiban la proliferación de capilares, inhiban el crecimiento de tumores, traten el cáncer, modulen la detención del ciclo celular, y/o inhiban las moléculas tales como Pim1, Pim2, y Pim3 y de formulaciones farmacéuticas y medicamentos que contienen tales compuestos. También existe una necesidad de métodos de administración de tales compuestos, formulaciones farmacéuticas, y medicamentos a pacientes o sujetos necesitados de dicho tratamiento. 20

WO2008/054701 revela las 2- aminotiazol- 4-carboxílico amidas y su uso como inhibidores de la proteína quinasa.

WO2008/054702 revela los derivados anilinopiperazina y su uso para tratar por ejemplo un trastorno relacionado con la actividad de una proteína quinasa. WO2008/054749 revela las 2- aminotiazol-... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula II, o un estereoisómero, tautómero, o

una sal de este farmacéuticamente aceptable,

en donde: 5

R1 se selecciona de - NH- CO- alquilo, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido,

y heteroarilo sustituido o no sustituido;

X representa CH o N;

R2a se selecciona de -H, -OH, alquilo, alcoxi, haloalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, halo, amino y benzoato;

R2b se selecciona de -H y alquilo; 10

R3 se selecciona de H, OH, alquilo, alcoxi y halo;

R4a se selecciona de -OH, alquilo, alcoxi, haloalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, halo y amino; y

R4b se selecciona de H, alquilo y halo;

dónde cicloalquilo, cuando se menciona se refiere a un sustituyente alquilo heterocíclico o carbocíclico mono- o policíclico; 15

arilo se refiere a un anillo arilo carbocíclico monocíclico o policíclico con 3 a 14 átomos de carbono en el esqueleto; y

sustituido se refiere al reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno con un grupo de sustitución seleccionado de hidroxi, nitro, amino, imino, ciano, halo, tio, sulfonilo, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alquilo inferior-amino, halo-alquilo inferior-amino, alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, 20 arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, alquitio, aminoalquilo, cianoalquilo y arilo, en donde dicho grupo de sustitución por sí mismo puede ser sustituido por un carboxilo, halo, nitro, amino, ciano, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, aminocarbonilo, -SR, tioamido, -SO3H, -SO2R o cicloalquilo, dónde R es hidrógeno, hidroxilo o alquilo inferior.

2. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde R1 se selecciona de fenilo sustituido o no sustituido, ciclohexilo 25 sustituido o no sustituido, y piperidinilo sustituido o no sustituido;

dónde sustituido cuando se menciona se refiere al reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno con un grupo de sustitución seleccionado de hidroxi, nitro, amino, imino, ciano, halo, tio, sulfonilo, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alquilo inferior-amino, halo-alquilo inferior-amino, alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo, 30 alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, alquitio, aminoalquilo, cianoalquilo y arilo, en donde dicho grupo de sustitución por sí mismo puede ser sustituido por un carboxilo, halo, nitro, amino, ciano, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, aminocarbonilo, -SR, tioamido, -SO3H, -SO2R o cicloalquilo, dónde R es hidrógeno, hidroxilo o alquilo inferior.

3. Un compuesto de la Reivindicación 2, en donde R1 se selecciona de

en donde: 5

R21 es H o halo;

R22 es H o halo;

R23 se selecciona de H, halo, alquilo y alcoxi; y

R24 es H u OH;

4. Un compuesto de la Reivindicación 3, en donde R21 y R22 independientemente se seleccionan de H o F. 10

5. Un compuesto de la Reivindicación 3, en donde R23 se selecciona de H, Cl, F, -OC2H5, -OCH3, y- OCH (CH3) 2.

6. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde R2a se selecciona de H, metilo, etilo, metoxi, etoxi, fluorometilo, trifluorometilo, aminometilo y hidroximetilo.

7. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde R3 se selecciona de H, -OH, metilo, metoxi, F y Cl.

8. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde R4a se selecciona de -OH, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, 15 etoxi, amino, F y Cl.

9. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde R4b se selecciona de metilo y F.

10. Un compuesto de la Reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de (S) - 5- amilo- N- (4- (3- aminopiperidin- 1- il) piridin-3- il) - 2- (2, 6- difluorofenil) tiazol- 4- carboxamida,

5. amino- 2- (2, 6- difluorofenil) - N- (4- (4- fluoropiperidin- 1- il) piridin- 3- il) tiazol- 4- carboxamida, 20

5. amino- 2- (2, 6- difluorofenil) - N- (4- ( (1R, 3S; 5S) - 3- hidroxi- 5- metilciclohexil) piridin- 3- il) tiazol- 4-carboxamida,

5. amino- N- (4- ( (1R, 3S) - 3- aminociclohexil) piridin- 3- il) - 2- (2, 6- difluorofenil) tiazol- 4- carboxamida,

y 5- amino- N- (4- (3- amino- 4- hidroxiciclohexil) piridin- 3- il) - 2- (2, 6- difluorofenil) tiazol- 4- carboxamida,

o un estereoisómero, tautómero, o sal de este farmacéuticamente aceptable.

11. Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de cualquiera de las 25 Reivindicaciones 1 a la Reivindicación 10, o un estereoisómero, tautómero, o sal de este farmacéuticamente aceptable, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto de cualquiera de Reivindicaciones 1 a la Reivindicación 10, para utilizar como un agente terapéutico.

13. El compuesto para utilizar de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el uso es tratar el cáncer seleccionado del grupo que consiste de cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de tiroides, cáncer de ovarios, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma, leucemia mieloide, mieloma múltiple, eritroleucemia, adenomas, y sarcomas.

14. Un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a la Reivindicación 10, para utilizar en la fabricación de 5 un medicamento para el tratamiento del cáncer.

15. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 10, para utilizar como agente farmacéutico activo en combinación con uno o más otros agentes utilizados en el tratamiento del cáncer.