Inhibidores de imidazopiridina quinasa.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

X1 es H o halo;

R1 es H, halo o haloalquilo;

R2 es H o O-alquilo;

cada R3 es igual o diferente y está seleccionado independientemente entre H, halo, alquilo, haloalquilo y Oalquilo;uno de R4 y R5 está seleccionado entre H, halo, alquilo y O-alquilo, y el otro es un resto seleccionado entre:**Fórmula**

-O-(CHR7)a-R8 (i)

y

en los que:

(i) cada R7 es igual o diferente y está seleccionado independientemente entre H, alquilo y OH;

a es 0, 1, 2 o 3;

R8 está seleccionado entre NH2, N(H)alquilo, N(alquilo)2 y un grupo de fórmula (iv):**Fórmula**

Inhibidores de imidazopiridina quinasa Solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica la prioridad del documento de Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos de América con Números de Serie 60/941, 423, presentada el 1 de junio de 2007; 60/024, 294, presentada el 29 de enero de 2008; y 61/035, 135, presentada el 10 de marzo de 2008.

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos de imidazopiridina, a composiciones que contienen los mismos, así como a procedimientos para la preparación y a procedimientos de uso de tales compuestos y composiciones.

Antecedentes de la invención Las tirosina quinasas receptoras (RTKs) se ven implicadas en las rutas de señalización celular que controlan diversas funciones celulares, que incluyen división, crecimiento, metabolismo, diferenciación y supervivencia celular, a través de la fosforilación reversible de los grupos hidroxilo de los restos de tirosina de las proteínas. Las señales extracelulares se transducen a través de la activación de los receptores de la superficie celular, con una amplificación y propagación que usan una compleja coreografía de cascadas de sucesos de fosforilación de proteínas y defosforilación de proteínas para evitar la señalización no controlada. Estas rutas de señalización están altamente reguladas, a menudo mediante rutas de quinasas complejas e interconectadas en las que cada quinasa se puede autoregular por una o más quinasas y proteína fosfatasas distintas. La importancia biológica de estos sistemas ajustados de forma tan precisa es tal que se han relacionado una diversidad de trastornos proliferativos con defectos en una o más de las diversas rutas de señalización celular mediadas por tirosina o serina/treonina quinasas.

Las tirosina quinasas receptoras (RTKs) catalizan la fosforilación de ciertos restos tirosilo de aminoácidos en diversas proteínas, incluyéndose a sí mismas, lo que gobierna el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular. El receptor del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1R) es una tirosina quinasa transmembranal ubicua entre los tipos celulares fetal y posnatal.

El eje de señalización de IGF está compuesto de múltiples ligandos (IGF-1, IGF-2 e insulina) , de al menos seis proteínas y proteasas que unen ligandos con alta afinidad, de múltiples receptores (IGF-1R e IGF-2R, IR e IRR) , y de muchas otras proteínas de señalización corriente abajo (Pollak, MN y col., Nature Reviews Cancer (2004) 4 (7) :505518) . La estructura y función de IGF-1R se ha revisado por Adams y col., Cell. Mol. Life Sci. (2000) 57:1050-1093 y Benito, M y col., Int J Biochem Cell Biol (1996) 28 (5) :499-510. El receptor se activa por los ligandos IGF-1 e IGF-2, que son proteínas mitogénicas que señalizan a través de IGF-1R y de IR de forma endocrina, paracrina o autocrina. La activación de la tirosina quinasa del receptor de IGF-1 provoca respuestas celulares que incluyen la proliferación celular y la protección de las células de la apoptosis (ídem) . La sobreexpresión de IGF-1R conduce a la transformación maligna de células cultivadas, mientras que la regulación negativa puede revertir el fenotipo transformado de las células tumorales y hacerlas potencialmente susceptibles a la apoptosis (ídem) .

Existen dos variantes de empalme del gen IR, la isoforma IR-B que regula la captación de glucosa y se expresa en hígado, músculo y tejido adiposo, y la isoforma A del receptor de insulina humana con variante del exón 11 (IR-A) que une IGF-2 con una alta afinidad y estimula la proliferación y la protección de la apoptosis (Sciacca L. Oncogene (2002) 21 (54) :8240-8250) . IR-A se expresa predominantemente en tejido fetal y tumores malignos y en este receptor IGF-2 es más potente que la insulina en la estimulación de la migración celular del cáncer. (Sciacca, Oncogene (2002) , citado anteriormente) . La tirosina quinasa del receptor relacionado con el receptor de insulina (IRR) tiene una homología del 79% con el dominio quinasa de IR y se expresa solamente en unos pocos tipos celulares limitados (Dandekar, AA y col., Endocrinology (1998) 139 (8) :3578-3584) .

IGF-1R es una tirosina quinasa receptora de superficie celular, hetero-tetramérica y transmembranal. (Benito, Int J Biochem Cell Biol (1996) ) . El dominio de unión de IGF-1 es parte de la cadena alfa extracelular de IGF-1R, mientras que la cadena beta intracelular contiene el dominio de tirosina quinasa. Tres restos de tirosina representan los sitios de autofosforilación, en concreto Tyr1131, Tyr1135, y Tyr1136, dentro del bucle de activación del dominio catalítico beta de IGF-1R (Li, W y col., J. Biol. Chem. (2006) 281 (33) :23785-23791) . Se requiere la fosforilación de los tres para la activación completa del receptor, y precede la fosforilación de serinas carboxi terminal y tirosinas de juxtamembrana. El receptor de insulina tiene tres sitios de autofosforilación similares en el bucle de activación y la región de juxtamembrana. La activación y la autofosforilación dan como resultado el reclutamiento de múltiples proteínas de acoplamiento y la generación de una señalización intracelular (Benito, Int J Biochem Cell Biol (1996) ) . Una vez activados, IGF-1R e IR pueden fosforilar o interactuar directamente con un determinado número de sustratos intracelulares de proteínas, que incluyen IRS-1, IRS-2, Grb2, Grb10, Grb14, Shc, SOC, 14.3.3, FAK, o indirectamente con otras proteínas como PI3K y MAPK (Benito, M y col. Int J Biochem Cell Biol (1996) 28 (5) :499510) (Brown, GC y col., Biochem. J (1992) 284:1-13; Bruning, JC y col., Mol. Cell (1998) 2 (5) :559-569) . La quinasa de adhesión focal (FAK) es de particular interés debido a su papel como regulador de la supervivencia, proliferación,

migración e invasión celular. FAK se activa por receptores del factor de crecimiento tales como IGF-1R, mediante la unión a través de su dominio N-terminal y la autofosforilación en Tyr397. La activación o sobreexpresión de FAK es común en una gran diversidad de cánceres, y puede desempeñar un papel en la carcinogénesis humana (van Nimwegen, MJ y col., Biochem. Pharmacol. (2007) 73 (5) :597-609) .

Además de su papel en el cáncer, el receptor de IGF desempeña importantes y diversos papeles en el crecimiento y desarrollo (Benito, M y col. Int J Biochem Cell Biol (1996) 28 (5) :499-510) . IGF-1R se ha visto implicado en varias enfermedades metabólicas e inmunológicas (Walenkamp, MJ y col., Horm. Res. (2006) 66 (5) :221-230; Kurmasheva,

R. T y col., Biochim. Biophys. Acta -Rev on Cancer (2006) 1766 (1) :1-22; Bateman, JM y col., Cell. Mol. Life Sci. (2006) 63 (15) :1701-1705, LeRoith, D, y col., Can.Lett. (2003) 195:127-137 y Samani A, y col., Endocrine Reviews 28 (1) :20-47) .

El papel del sistema de señalización IGF/IGF-1R en el cáncer se ha examinado meticulosamente en los últimos 15 años. En particular, la implicación de IGF-1R en el cáncer humano es el resultado de su papel en la estimulación de la mitogénesis, movilidad y metástasis y en la protección contra la apoptosis. (Kurmasheva, Biochim. Biophys. Acta (2006) .) El interés ha crecido con la comprensión de que además de su papel antiapoptótico y mitogénico, la señalización de IGF/IGF-1R parece ser necesaria para el establecimiento y la continuidad de un fenotipo transformado. Está bien establecido que la activación constitutiva o la sobreexpresión a menudo resulta en un crecimiento celular no adherente, incluso en condiciones de reducción de suero in vitro, y se asocia con la formación de tumores en ratones desnudos (Kaleko M y col., Mol Cell Biol. (1990) 10 (2) : 464-473) . Pero quizá incluso más importante ha sido establecer firmemente que las células, en las que se ha desactivado la codificación génica para IGF-1R, son completamente resistentes a la transformación mediante agentes que normalmente son capaces de inmortalizar las células normales, tales como la sobreexpresión de PDGFR o EGFR, el antígeno T del virus SV40, la proteína E5 del virus del papiloma bovino, y ras activada (DeAngelis T y col., Cell. Physiol. (1995) 164 () :214-221; Coppola D y col., Mol. Cell. Biol. (1994) 14 (7) :4588-4595; Morrione AJ, Virol. 1995 695300-5303; Sell C y col., Mol. Cell. Biol. (1994) 14 (6) :3604-3612; Sell C y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993) 90 (23) :11217-11221) . Por lo tanto, IGF-1R se ha identificado como el principal factor de supervivencia que protege de la muerte celular inducida por oncogenes (Harrington y col., EMBO J. (1994) 13 () :3286-3295) . IGF-1R se expresa en un gran número y variedad de tumores y los factores de crecimiento IGF amplifican el crecimiento del tumor a través de su interacción con el receptor. Se pueden encontrar evidencias que apoyan... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en la que:

X1 es H o halo; R1 es H, halo o haloalquilo; R2 es H o O-alquilo; cada R3 es igual o diferente y está seleccionado independientemente entre H, halo, alquilo, haloalquilo y Oalquilo;

uno de R4 y R5 está seleccionado entre H, halo, alquilo y O-alquilo, y el otro es un resto seleccionado entre:

- O- (CHR7) a-R8 (i)

y

en los que:

(i) cada R7 es igual o diferente y está seleccionado independientemente entre H, alquilo y OH; a es 0, 1, 2 o 3; R8 está seleccionado entre NH2, N (H) alquilo, N (alquilo) 2 y un grupo de fórmula (iv) :

en la que: el Anillo D es un N-heterociclo de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S y R14 está seleccionado entre H, halo, alquilo, OH, O-alquilo, oxo, SO2alquilo, alquileno-O-alquilo y alquileno-SO2alquilo;

(ii) b es 0, 1, 2 o 3;

cada R9 es igual o diferente y está seleccionado independientemente entre H, alquilo y OH; el Anillo A está seleccionado entre heterociclos de 5-10 miembros que incluyen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y heteroarilos de 5-6 miembros que incluyen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; n es 0, 1 o 2;

cada R10 es igual o diferente y está seleccionado independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, OH, O-alquilo, oxo, NH2, N (H) alquilo, N (alquilo) 2, N (alquileno-O-alquilo) 2, C (O) alquilo, SO2alquilo, alquileno-Oalquilo, alquileno-NH2, alquileno-N (H) alquilo, alquileno-N (alquilo) 2, alquileno-C (O) alquilo, y alquileno-SO2alquilo;

(iii) c es 0, 1 o 2; 35 cada R12 es igual o diferente y es independientemente H o alquilo; el Anillo B está seleccionado entre ciclohexileno, un heterociclo de 5-6 miembros que incluye 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y un heteroarilo de 5-6 miembros que incluye 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; q es 0 o 1; R11 es halo, alquilo o haloalquilo;

el Anillo C es un heterociclo de 5-10 miembros que incluye 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; p es 0, 1 o 2; cada R13 es igual o diferente y está seleccionado independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, OH, O-alquilo, oxo, NH2, N (H) alquilo, N (alquilo) 2, N (alquileno-O-alquilo) 2, C (O) alquilo, SO2alquilo, alquileno-O

alquilo, alquileno-NH2, alquileno-N (H) alquilo, alquileno-N (alquilo) 2, alquileno-C (O) alquilo, y alquileno-SO2alquilo; y cada R6 es igual o diferente y está seleccionado independientemente entre H, halo, alquilo, haloalquilo, Oalquilo y O-haloalquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X1 es halo y R’ es H.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación de cualquiera de las reivindicaciones 1-2 en el que R2 es H u Oalquilo C1-3.

4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que al menos un R3 es H y el otro está seleccionado entre H, halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3 y O-alquilo C1-3.

5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que uno de R4 y R5 está seleccionado entre H, halo, alquilo y O-alquilo, y el otro es un resto:

- O- (CHR7) a-Ra (i)

6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R4 es H y R5 es un resto:

- O- (CHR7) a-R8 (i)

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que a es 2 o 3 y cada R7 es igual o diferente y es independientemente H u OH.

8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R8 está seleccionado entre N (alquilo) 2 y un grupo de fórmula (iv) :

9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que uno de R4 y R5 está seleccionado entre H, halo, alquilo y O-alquilo, y el otro es un resto:

10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 9, en el que R5 es H y R4 es un resto:

11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 9-10, en el que b es 0, 1 o 2 y cada R9 es H.

12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 9-11, en el que el Anillo A está seleccionado entre un heterociclo o un heteroarilo de 5-6 miembros que incluye 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S.

13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 9-12, en el que n es 0 o 1 y R10 está seleccionado entre halo, alquilo, haloalquilo, O-alquilo, oxo, NH2, N (H) alquilo, N (alquilo) 2, SO2alquilo, alquilenoN (alquilo) 2 y alquileno-SO2alquilo.

14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que uno de R4 y R5 está seleccionado

15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 14, en el que R5 es H, F, Cl o metilo y R4 es un resto (iii-a) :

16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 14-15, en el que R5 es H y R4 es un resto (iii-b) :

17. Un compuesto seleccionado entre:

entre H, halo, alquilo y O-alquilo, y el otro es un resto:

3-[3- (2-{[4- (1, 4’-bipiperidin-1’-il) -2- (metiloxi) fenil]amino}-4-pirimidinil) imidazo[1, 2-a]piridin-2-il]-N- (2, 6difluorofenil) benzamida; N- (2, 6-difluorofenil) -3-[3- (2-{[4-{4-[4- (2-fluoroetil) -1-piperazinil}-1-piperidinil}-2- (metiloxi) fenil]amino}-4pirimidinil) imidazo[1, 2-a]piridin-2-il]benzamida; N- (2, 6-difluorofenil) -3- (3-{2-[ (2- (metiloxi) -4-{4-[4- (metilsulfonil) -1-piperazinil]-1-piperidinil}fenil) amino]-4

pirimidinil}imidazo[1, 2-a]piridin-2-il) benzamida; N- (2, 6-difluorofenil) -3- (3-{2-[ (5-metil-2- (metiloxi) -4-{4-[2- (metilsulfonil) etil]-1-piperazinil) fenil) amino]-4pirimidinil}imidazo[1, 2-a]piridin-2-il) benzamida; N- (2, 6-difluorofenil) -2- (etiloxi) -5- (3-{2-[ (5-metil-2- (metiloxi) -4-{4-[2- (metilsulfonil) etil]-1-piperazinil) fenil) amino]4-pirimidinil}imidazo[1, 2-a]piridin-2-il) benzamida;

N- (2, 6-difluorofenil) -2- (etiloxi) -5- (3-{2-[ (5-metil-2- (metiloxi) -4-{1-[2- (metilsulfonil) etil]-4-piperidinil}fenil) amino]-4pirimidinil}imidazo[1, 2-a]piridin-2-il) benzamida; y N- (2, 6-difluorofenil) -5- (7-fluoro-3- (2-[ (2- (metiloxi) -4- (4-[4- (metilsulfonil) -1-piperazinil]-1-piperidinil}fenil) amino]4-pirimidinil}imidazo[1, 2-a]piridin-2-il) -2- (metiloxi) benzamida; N- (2, 6-difluorofenil) -5- (3- (2-[ (2- (etiloxi) -5-metil-4-{4-[2- (metilsulfonil) etil]-1-piperidinil}fenil) amino]-4

pirimidinil}imidazo[1, 2-a]piridin-2-il) -2- (metiloxi) benzamida; N- (2, 6-difluorofenil) -5- (3-{2-[ (5-etil-2- (metiloxi) -4-{4- (4- (metilsulfonil) -1-piperazinil]-1-piperidinil}fenil) amino]-4pirimidinil}imidazo[1, 2-a]piridin-2-il) -2- (metiloxi) benzamida;

y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

18. N- (2, 6-difluorofenil) -5- (3-{2-