Inhibidores de 2-morfolín-4-pirimidinas como inhibidores de fosfotidilinositol (PI) 3-quinasa y su uso en el tratamiento del cáncer.

Un compuesto que tiene la formula I:**Fórmula**

o un estereoisómero,

tautómero, sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde

Y es heterociclilo sustituido o no sustituido;

X es seleccionado del grupo consistente de

(1) un enlace directo,

(2) -N(R1x)-,

(3) -(CH2)m-C(R2x, R3x)-N(R1x)- y **Fórmula**

en donde R1x, R2x, R3x son independientemente H o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;

m es 0, 1, 2, 3, o 4;~

R1 es seleccionado del grupo consistente de

(1) H,

(2) alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido,

(3) -COOH,

(4) halo,

(5) -OR1t, y

(6) -NHR1t,

en donde R1t es H o Alquilo C1-C6;

R2 es seleccionado del grupo consistente de

(1) arilo sustituido,

(2) heteroarilo sustituido.

Inhibidores de 2-morfolín-4-pirimidinas como inhibidores de fosfotidilinositol (PI) 3-quinasa y su uso en el tratamiento del cáncer.

Campo de la invención Esta invención es pertinente en general al tratamiento de enfermedades, tales como cáncer, caracterizadas por la actividad anormal de factores de crecimiento, quinasas de proteínas serina/treonina, y fosfolípido quinasas. En otros aspectos, la presente invención provee inhibidores de moléculas pequeñas de fosfotidilinositol (PI) 3-quinasa, formulaciones farmacéuticas que contienen tales inhibidores, su uso en métodos para tratar pacientes con tales formulaciones farmacéuticas, y con métodos para preparar tales formulaciones farmacéuticas e inhibidores, y usos de los mismos.

Antecedentes de la invención La fosfotidilinositol 3-quinasa (PI3K) es a la vez un fosfolípido quinasa, y una proteína serina/treonina quinasa como se describe en Carpenter et al, Mol. Móvil. Biol. 13:1657-1665 (1993) . La PI3K es una enzima estimulada por factores de crecimiento que es responsable por la fosforilación del fosfotidilinositol (PI) en la posición D-3' del anillo inositol tal como lo describe Whitman et al, Nature 332:644-646 (1988) . La asociación de PI3K con similares a Src o tirosina quinasas de receptor también implica a la PI3K en las respuestas oncogénicas o mitogénicas inducidas por estas proteína quinasas, tal como se describe en Cantley et al, Cell 64:281-302 (1991) , Escobedo and Williams, Nature 335:85-87 (1988) , y Fantl et al, Cell 69:413-423 (1992) .

Previamente, se han llevado a cabo estudios para dilucidar los efectos corriente abajo de la activación de PI 3quinasa con mutantes de receptores construidos para alterar la transducción de señales de PI3K, o construyendo oncógenos mutantes para estudiar una respuesta oncogénica inducible por PI3K. El fallo de los mutantes receptores del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) para activar PI3K ha sido correlacionado con la deficiencia de los mutantes del receptor en disparar una respuesta mitogénica. De la misma manera, los mutantes de ciertos oncógenos han fallado en disparar la transformación oncogénica inducible por el oncógeno original. Se ha construido subsecuentemente un método para facilitar los efectos corriente abajo de la PI3K directamente, sin activación del factor de crecimiento para determinar si la PI3K estaba involucrada distintivamente en la oncogénesis y la mitogénesis. Los resultados revelaron que la PI3K puede ser responsable directa o indirectamente de muchos procesos celulares, tales como mitogénesis y oncogénesis, así como la secreción de histamina, activación de neutrófilos, activación de plaquetas, migración celular, transporte de glucosa, antilipólisis y selección de vesículas.

Con las muchas respuestas reguladoras asociadas con la PI3-quinasa, de la cual se sabe que está involucrada en las cascadas de señalización que involucran otras proteínas oncogénicas bien conocidas, tales como las tirosina quinasas del receptor (por ejemplo, VEGF-RTK) , sería altamente deseable producir moléculas pequeñas capaces de modular, por ejemplo, inhibir la actividad de la PI3-quinasa.

Es un objetivo de la invención proveer inhibidores potentes de PI3K. Es adicionalmente un objeto de la presente invención proveer compuestos solos o en combinación con otros agentes conocidos para modular la proliferación celular en pacientes que así lo requieren. Adicionalmente, es un objetivo de esta invención proveer medicamentos para uso en el tratamiento del cáncer.

La US 5, 786, 355 describe derivados de 4, 6-diarilpirimidina que tienen actividad inhibidora neovascular y útiles como agentes farmacéuticos representados por un agente terapéutico para cáncer sólido, reumatismo, retinopatía diabética o psoriasis.

La WO 01/83456 A describe derivados de heteroarilo fusionados como inhibidores de la fosfotidilinositol 3-quinasa (PI3K) y agentes carcinostáticos.

Resumen de la invención La presente invención provee compuestos novedosos basados en pirimidina, formulaciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, los compuestos para uso en la inhibición de la fosfotidilinositol 3-quinasa (PI3K) , y para uso en el tratamiento del cáncer.

En un aspecto, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) :

o un estereoisómero, tautómero, sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Y es heterociclilo sustituido o no sustituido; X es seleccionado del grupo consistente de

(1) un enlace directo,

(2) -N (R1x) -,

(3) - (CH2) mC (R2x, R3x) -N (R1x) -, y

(4)

en donde R1x, R2x, R3x son independientemente H o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; m es 0, 1, 2, 3, o 4; R1 es seleccionado del grupo consistente de (1) H,

(2) alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, 15 (3) -COOH,

(4) halo,

(5) -OR1t, y

(6) -NHR1t,

en donde R1t es H o Alquilo C1-C6; 20 R2 es seleccionado del grupo consistente de

(1) arilo sustituido,

(2) heteroarilo sustituido. En otra realización, la invención provee compuestos de la fórmula (I) que tiene la estructura (II) :

o un estereoisómero, tautómero, sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde, R1 es seleccionado del grupo consistente de

(1) H, 5 (2) alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido,

(3) -COOH,

(4) halo,

(5) -OR1t, y

(6) -NHR1t,

en donde R1t es H o Alquilo C1-C6; R2 es seleccionado del grupo consistente de

(1) arilo sustituido,

(2) heteroarilo sustituido, y en donde Y y X, tomados en conjunto, son seleccionados del grupo consistente de

En otra realización, la invención provee compuestos de la fórmula (I) que tiene la estructura (IV) :

en donde R3, R4, R5, R6 son seleccionados del grupo consistente de

(1) H,

(2) alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido,

(3) -COOR1t,

(4) -COONH2,

(5) -OR1t, y

(6) -NHR1t. En otra realización, la invención provee compuestos de la fórmula (I) que tiene la estructura (V) :

en donde R3, R4, R5, R6 son seleccionados del grupo consistente de

(1) H,

(2) alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido,

(3) -COOR1t, 15 (4) -COONH2,

(5) -OR1t, y

(6) -NHR1t; and R2a y R2b son seleccionados del grupo consistente de

(1) H, 20 (2) alquilo sustituido o no sustituido,

(3) halo,

(4) - (CH2) q-N (R2c, R2d) ,

(5) - (CH2) q-N (R2c, R2d) COR2e,

(6) - (CH2) q-OR2e, 5 (7) - (CH2) q-OCOR2e,

(8) - (CH2) q-OCOOR2e,

(9) - (CH2) q-COOR2e,

(10) - (CH2) q-CONR2c,

(11) -CN, 10 (12) -NO2,

(13) -SO2NH2,

(14) -NHSO2CH3, y

(15) -SO2R2f,

en donde R2c, R2d, R2e, y R2f son seleccionados del grupo consistente de 15 (a) H,

(b) alquilo sustituido o no sustituido, y

(c) fenilo sustituido o no sustituido; and q es 0, 1, 2, 3, o 4. En otra realización, la invención provee compuestos de la fórmula (I) que tiene la estructura (VI) :

en donde R2 es seleccionado del grupo consistente de En otra realización, la invención provee compuestos de la fórmula (I) que tiene la estructura (VIII) :

en donde R7, R8, R9, R10 son seleccionados del grupo consistente de

(1) H,

(2) alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido,

(3) -COOR1t,

(4) -CONH2,

(5) -OR1t, y

(6) -NHR1t. En otra realización, la invención provee compuestos de la fórmula (I) que tiene la estructura (IX) :

en donde R1a y R1b son seleccionados del grupo consistente de 10 (1) H,

(2) alquilo sustituido o no sustituido,

(3) halo,

(4) - (CH2) q-N (R2c, R2d) ,

(5) - (CH2) q-N (R2c, R2d) COR2e, 15 (6) - (CH2) q-OR2e,

(7) - (CH2) q-OCOR2e,

(8) - (CH2) q-OCOOR2e,

(9) - (CH2) q-COOR2e,

(10) - (CH2) q-CONR2c, 20 (11) -CN,

(12) -NO2,

(13) -SO2NH2,

(14) -NHSO2CH3, y

(15) -SO2R2f, 25 en donde R2c, R2d, R2e, y R2f son seleccionados del grupo consistente de

(a) H,

(b) alquilo sustituido o no sustituido, y

(c) fenilo sustituido o no sustituido; y R7 es seleccionado del grupo consistente de

(1) H,

(2) alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido,

(3) -COOR1t,

(4) -COONH2,

(5) -OR1t, y

(6) -NHR1t. En otra realización, la invención provee compuestos de la fórmula (I) que tiene la estructura (X) :

Se entiende que la invención no se limita a las realizaciones definidas aquí para ilustración.

1. Un compuesto que tiene la formula I:

o un estereoisómero, tautómero, sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Y es heterociclilo sustituido o no sustituido; X es seleccionado del grupo consistente de

(1) un enlace directo,

(2) -N (R1x) -,

(3) - (CH2) m-C (R2x, R3x) -N (R1x) - y 10 (4)

en donde R1x, R2x, R3x son independientemente H o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; m es 0, 1, 2, 3, o 4; R1 es seleccionado del grupo consistente de

(1) H,

(2) alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido,

(3) -COOH,

(4) halo,

(5) -OR1t, y

(6) -NHR1t, en donde R1t es H o Alquilo C1-C6; R2 es seleccionado del grupo consistente de

(1) arilo sustituido,

(2) heteroarilo sustituido.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula II:

o un estereoisómero, tautómero, sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde, R1 es seleccionado del grupo consistente de

(1) H, 5 (2) alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido,

(3) -COOH,

(4) halo,

(5) -OR1t, y

(6) -NHR1t,

en donde R1t es H o Alquilo C1-C6; R2 es seleccionado del grupo consistente de

(1) arilo sustituido,

(2) heteroarilo sustituido, y en donde Y y X, tomados en conjunto, son seleccionados del grupo consistente de

3. El compuesto de la reivindicación 1 of formula (II) , seleccionado de: y

4. Un compuesto o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para su uso en el tratamiento de cáncer.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o un estereoisómero, tautómero, sal o éster

farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende adicionalmente un agente terapéutico adicional.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicho agente terapéutico adicional es 10 un agente citotóxico.

8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 o reivindicación 7, en donde el agente terapéutico adicional se selecciona de irinotecan, topotecan, gemcitabine, 5-fluorouracilo, leucovorin, carboplatino, cisplatino, tezacitabine, ciclofosfamida, imatinib, antraciclinas, rituximab, tamoxifen y trastuzumab.