Inhibidores benzoquinolínicos de transportador vesicular de monoaminas 2.

Un compuesto que tiene la fórmula estructural:**Fórmula**

o una de sus sales.

Inhibidores benzoquinolínicos de transportador vesicular de monoaminas 2.

En la presente memoria se divulgan nuevos compuestos de benzoquinolina, composiciones farmacéuticas hechas de los mismos y también se proporcionan métodos para inhibir la actividad del transportador vesicular de 5 monoaminas 2 (VMAT2, por sus siglas en inglés) en un sujeto, para el tratamiento de trastornos del movimiento hipercinéticos crónicos.

La tetrabenacina (Nitoman, Xenacina, Ro 1-9569) , 1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-9, 10-dimetoxi-3- (2-metilpropil) -2Hbenzo[a]quinolina, es un inhibidor del transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2) . La tetrabenacina se prescribe normalmente para el tratamiento de la enfermedad de Huntington (Savani et al., Neurology 2007, 68 (10) ,

797; y Kenney et al., Expert Review of Neurotherapeutics 2006, 6 (1) , 7-17) .

Tetrabenacina In vivo, la tetrabenacina se metaboliza rápidamente y ampliamente hasta su forma reducida, 3-isobutil-9, 10-dimetoxi1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a]isoquinolin-2-ol, que a continuación se une específicamente al VMAT2

(Zhang et al., AAPS Journal, 2006, 8 (4) , E682-692) . Rutas metabólicas adicionales implican la O-desmetilación de los grupos metoxi, así como la hidroxilación del grupo isobutilo (Schwartz et al., Biochem. Pharmacol., 1966, 15, 645-655) . Efectos adversos asociados con la administración de tetrabenacina incluyen síndrome neuroléptico maligno, somnolencia, fatiga, nerviosismo, ansiedad, insomnio, agitación, confusión, hipotensión ortostática, nauseas, mareos, depresión y parkinsonismo.

Efecto isotópico cinético del deuterio A fin de eliminar sustancias extrañas tales como agentes terapéuticos, el cuerpo de los animales expresa diversas enzimas, tales como las enzimas citocromo P450 (CYP) , esterasas, proteasas, reductasas, deshidrogenasas y monoamina oxidasas, para hacer reaccionar con y convertir estas sustancias extrañas en productos intermedios o metabolitos más polares para la excreción renal. Tales reacciones metabólicas implican frecuentemente la oxidación de un enlace carbono-hidrógeno (C-H) hasta un enlace I bien carbono-oxígeno (C-O) o bien carbono-carbono (C-C) . Los metabolitos resultantes pueden ser estables o inestables bajo condiciones fisiológicas, y pueden tener perfiles farmacocinéticos, farmacodinámicos y de toxicidad aguda y a largo plazo sustancialmente diferentes con relación a los compuestos originarios. Para la mayoría de los fármacos, tales oxidaciones generalmente son rápidas y conducen finalmente a la administración de dosis diarias múltiples o elevadas.

La relación entre la energía de activación y la velocidad de reacción se puede cuantificar mediante la ecuación de Arrhenius, k = Ae-Eact/RT. La ecuación de Arrhenius indica que, a una temperatura dada, la velocidad de una reacción química depende exponencialmente de la energía de activación (Eact) .

El estado de transición en una reacción es un estado de vida corto a lo largo de la ruta de reacción durante el cual los enlaces originales se han alargado hasta su límite. Por definición, la energía de activación Eact para una reacción es la energía requerida para alcanzar el estado de transición de esa reacción. Una vez que se alcanza el estado de transición, las moléculas bien pueden revertir hasta los reaccionantes originales o bien pueden formar nuevos enlaces dando lugar a productos de reacción. Un catalizador facilita un proceso de reacción al disminuir la energía de activación que conduce a un estado de transición. Las enzimas son ejemplos de catalizadores biológicos.

La fuerza de los enlaces carbono-hidrogeno es directamente proporcional al valor absoluto de la energía vibratoria en estado fundamental del enlace. Esta energía vibratoria depende de la masa de los átomos que forman el enlace, y se incrementa a medida que se incrementa la masa de uno o ambos de los átomos que forman el enlace. Puesto que el deuterio (D) tiene dos veces la masa del protio (1H) , un enlace C-D es más fuerte que el correspondiente enlace C-1H. Si un enlace C-1H se rompe durante una etapa determinante de la velocidad en una reacción química (es decir la etapa con el estado de energía de transición más alta) , entonces sustituir ese protio por un deuterio 45 provocará una disminución en la velocidad de reacción. Este fenómeno se conoce como el efecto isotópico cinético del deuterio (DKIE, por sus siglas en inglés) . La magnitud del DKIE se puede expresar como la relación entre las velocidades de una reacción dada en la que se rompe un enlace C-1H, y la misma reacción en la que el protio se sustituye por deuterio. El DKIE puede variar desde aproximadamente 1 (sin efecto isotópico) hasta números muy grandes, tales como 50 o más. La sustitución de hidrógeno por tritio da como resultado un enlace todavía más fuerte 50 que el deuterio y da efectos isotópicos numéricamente mayores.

El deuterio (2H o D) es un isótopo estable y no radiactivo del hidrógeno que tiene aproximadamente dos veces la masa del protio (1H) , el isótopo más común del hidrógeno. El óxido de deuterio (D2O o "agua pesada") se parece y sabe como el H2O, pero tiene propiedades físicas diferentes.

Cuando se da D2O puro a roedores, es absorbido fácilmente. La cantidad de deuterio requerida para inducir toxicidad es extremadamente alta. Cuando aproximadamente 0-15% del agua corporal se ha reemplazado por D2O, los animales están sanos pero no pueden ganar peso tan rápidamente como el grupo de control (no tratado) . Cuando aproximadamente 15-20% del agua corporal se ha reemplazado por D2O, los animales se vuelven excitables. Cuando aproximadamente 20-25% del agua corporal se ha reemplazado por D2O, los animales se vuelven tan excitables que sufren convulsiones frecuentes cuando son estimulados. Aparecen lesiones cutáneas, úlceras en las patas y los hocicos y necrosis de las colas. Los animales también se vuelven muy agresivos. Cuando aproximadamente 30% del agua corporal se ha reemplazado por D2O, los animales no quieren comer y se vuelven comatosos. Su peso corporal se reduce bruscamente y sus índices metabólicos se reducen muy por debajo de lo normal, produciéndose la muerte con una sustitución por D2O de aproximadamente 30 a aproximadamente 35%. Los efectos son reversibles a menos que más de un treinta por ciento del agua corporal previa se haya perdido debido al D2O. Los estudios también han mostrado que la utilización de D2O puede retrasar el crecimiento de células cancerosas y mejorar la citotoxicidad de ciertos agentes antineoplásticos.

La deuteración de productos farmacéuticos para mejorar la farmacocinética (PK, por sus siglas en inglés) , la farmacodinámica (PD, por sus siglas en inglés) y los perfiles de toxicidad se ha demostrado previamente con algunas clases de fármacos. Por ejemplo, el DKIE se utilizó para disminuir la hepatotoxicidad del halotano, presumiblemente al limitar la producción de especies reactivas tales como cloruro de trifluoroacetilo. Sin embargo, este método puede no ser aplicable a todas las clases de fármacos. Por ejemplo, la incorporación de deuterio puede conducir a un cambio metabólico. El cambio metabólico se produce cuando los xenógenos, secuestrados por enzimas de Fase I, se unen transitoriamente y se unen de nuevo en una variedad de conformaciones antes de la reacción química (p. ej., oxidación) . El cambio metabólico está permitido por el tamaño relativamente grande de los "bolsillos" de unión en muchas enzimas de Fase I y la naturaleza promiscua de muchas reacciones metabólicas. El cambio metabólico puede conducir a diferentes proporciones de metabolitos conocidos así como conjuntamente a nuevos metabolitos. Este nuevo perfil metabólico puede impartir más o menos toxicidad. Tales problemas no son obvios y no son predecibles a priori para ninguna clase de fármaco.

La tetrabenacina es un inhibidor de VMAT2. Los enlaces carbono-hidrógeno de la tetrabenacina contienen una distribución natural de isótopos de hidrógeno, a saber 1H o protio (aproximadamente 99, 9844%) , 2H o deuterio (aproximadamente 0, 0156%) y 3H o tritio (en el intervalo entre aproximadamente 0, 5 y 67 átomos de tritio por 1018 átomos de protio) . Niveles incrementados de incorporación de deuterio pueden producir un efecto isotópico cinético del deuterio (DKIE) detectable que podría afectar a los perfiles farmacocinético, farmacológico y/o toxicológico de la tetrabenacina en comparación con tetrabenacina que tiene niveles naturales de deuterio.

Basándose en descubrimientos realizados en el laboratorio de los presentes inventores, sí como considerando la bibliografía, la tetrabenacina se metaboliza en seres humanos en los grupos isobutilo y metoxi. El... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural:

o una de sus sales.

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 junto con un portador farmacéuticamente aceptable.

3. El compuesto según la reivindicación 1, para la utilización en la fabricación de un medicamento para la prevención

o el tratamiento de la enfermedad de Huntington.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, para la utilización como un medicamento.