Fenetilaminas sustituidas con actividad serotoninérgica y/o norepinefrinérgica.

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:**Fórmula**

o un solo enantiómero,

una mezcla del enantiómero (+) y del enantiómero (-), un diastereómero individual, una mezcla de diastereómeros, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en el que el enriquecimiento en deuterio en los compuestos es por lo menos 1%.

Fenetilaminas sustituidas con actividad serotoninérgica y/o norepinefrinérgica Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se refiere a inhibidores de la captación de neurotransmisores de monoamina y sus sales farmacéuticamente aceptables, su síntesis química, y el uso médico de tales compuestos para el tratamiento y/o gestión de trastorno psicotrópicos, trastorno de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, depresión, trastorno de estrés postraumático, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, sofocos, demencia senil, migraña, síndrome hepatopulmonar, dolor crónico, dolor nociceptivo, dolor neuropático, retinopatía diabética dolorosa, depresión bipolar, apnea del sueño obstructiva, trastornos psiquiátricos, trastorno disfórico premenstrual, fobia social, trastorno de ansiedad social, incontinencia urinaria, anorexia, bulimia nerviosa, obesidad, isquemia, lesión en la cabeza, exceso de calcio en células cerebrales, dependencia de fármacos y/o eyaculación precoz.

Descripción de la técnica relacionada

En un intento de descomponer o de ayudar a solubilizar productos químicos y nutrientes que se han absorbido en la sangre, el cuerpo humano expresa varias enzimas (por ejemplo, las enzimas citocromo P450 o CYPs, esterasas, proteasas, reductasas, deshidrogenasas, y similares) que reaccionan con los productos químicos y nutrientes para producir nuevos intermedios o metabolitos. Algunas de las más comunes reacciones metabólicas de compuestos farmacéuticos implican la oxidación de un enlace carbono-hidrógeno (C-H) a un enlace k carbono-oxígeno (C-O) o carbono-carbono (C-C). Los metabolitos resultantes pueden ser estables o inestables en condiciones fisiológicas, y pueden tener substancialmente diferente farmacocinética, farmocodinámica, perfiles de toxicidad aguda y de largo plazo con relación a los compuestos originales. Para la mayoría de los fármacos, tales oxidaciones son generalmente rápidas y finalmente conducen a la administración de múltiples o altas dosis diarias. Hay por lo tanto una necesidad obvia e inmediata de mejoras de tales fármacos.

La cinética química es el estudio de las velocidades de reacción. La energía de activación Eact en química es la energía que se debe suministrar a un sistema para iniciar un procedimiento químico particular. En otras palabras, esta es la mínima energía requerida para que tenga lugar una reacción química específica. Una reacción ocurrirá entre dos moléculas apropiadamente orientadas si poseen una mínima energía requerida. Durante su aproximación, los electrones de la capa externa de cada molécula inducirán repulsión. Vencer esta repulsión requiere un aporte de energía (es decir, la energía de activación), que es el resultado del calor del sistema; es decir de la energía translacional, vibracional, y rotacional de cada molécula. Si está disponible suficiente energía, las moléculas pueden alcanzar la proximidad y orientación necesarias para provocar una reestructuración de enlaces para formar nuevas substancias.

La relación entre la energía de activación y la velocidad de reacción se puede cuantificar por la ecuación de Arrhenius que afirma que la fracción de moléculas que tienen suficiente energía para vencer una barrera de energía - aquellas con energía por lo menos igual a la energía de activación, Eact - depende exponencialmente de la relación de la activación a la energía térmica K = A e-Eact/RT. En esta ecuación, RT es la cantidad media de energía térmica que poseen las moléculas a una cierta temperatura, en la que R es la constante de los gases en moles, k es la constante de velocidad para la reacción y A (el factor de frecuencia) es una constante específica para cada reacción que depende de la probabilidad de que las moléculas colisionen con la correcta orientación.

El estado de transición en una reacción es un estado de corta duración (del orden de 10-14 s) a lo largo del camino de reacción durante el cual los enlaces originales se han estirado hasta su límite. Por definición, la energía de activación Eact para una reacción es la energía requerida para llegar al estado de transición de esa reacción. Las reacciones que implican múltiples etapas tendrán necesariamente varios estados de transición, y en estos casos, la energía de activación para la reacción es igual a la diferencia de energía entre los reactantes y el estado de transición más inestable. Una vez que se ha llegado al estado de transición, las moléculas pueden revertir, de este modo volviendo a formar los reactantes originales, o se forman los nuevos enlaces dando lugar a los productos. Esta dicotomía es posible porque ambos caminos, hacia adelante y hacia atrás, dan como resultado el desprendimiento de energía. Un catalizador facilita un proceso de reacción rebajando la energía de activación que conduce a un estado de transición. Las enzimas son ejemplos de catalizadores biológicos que reducen la energía necesaria para conseguir un estado de transición particular.

Un enlace carbono-hidrógeno es por naturaleza un enlace químico covalente. Tal enlace se forma cuando dos átomos de similar electronegatividad comparten algunos de sus electrones de valencia, creando por ello una fuerza que mantiene los átomos juntos. Esta fuerza o resistencia del enlace se puede cuantificar y se expresa en unidades de energía, y como tales, los enlaces covalentes entre diversos átomos se pueden clasificar según cuanta energía se debe aplicar al enlace para romper el enlace o separar los dos átomos.

La resistencia del enlace es directamente proporcional al valor absoluto de la energía vibracional del estado

fundamental del enlace. Esta energía vibracional, que se conoce también como energía vlbraclonal de punto cero, depende de la masa del átomo que forma el enlace. El valor absoluto de la energía vibracional del punto cero se Incrementa cuando se Incrementa la masa de uno o ambos átomos que forman el enlace. Dado que el deuterlo (D) es dos veces más masivo que el hidrógeno (H), se deduce que un enlace C-D es más fuerte que el correspondiente enlace C-H. Los compuestos con enlaces C-D son frecuentemente Indefinidamente estables en H20, y se han usado ampliamente para estudios isotópicos. Si se rompe un enlace C-H durante una etapa determinante de la velocidad en una reacción química (es decir, la etapa con la más alta energía del estado de transición), por tanto substituir con un deuterlo ese hidrógeno provocará una disminución de la velocidad de reacción y el procedimiento se ralentizará. Este fenómeno se conoce como Efecto isotópico cinético del deuterio (DKIE) y puede variar de alrededor de 1 (sin efecto Isotópico) hasta números muy grandes, tales como 50 o más, lo que significa que la reacción puede ser cincuenta o más veces más lenta cuando se substituye hidrógeno por deuterio. Los altos valores de DKIE pueden ser debidos en parte a un fenómeno conocido como tunelización, que es una consecuencia del principio de ¡ncertldumbre. La tunelización se atribuye al pequeño tamaño de un átomo de hidrógeno, y ocurre porque se pueden formar a veces estados de transición que implican un protón en ausencia de la requerida energía de activación. Un deuterio es más grande y estadísticamente tiene una probabilidad mucho menor de sufrir este fenómeno. La substitución de hidrógeno por tritio da como resultado un enlace aún más fuerte que con el deuterio y da numéricamente mayores efectos isotópicos.

Descubierto en 1932 por Urey, el deuterio (D) es un isótopo no radiactivo del hidrógeno. Fue el primer isótopo en ser separado de su elemento en forma pura y es dos veces más masivo que el hidrógeno, y forma alrededor del 0,02% de la masa total de hidrógeno (en este uso queriendo decir todos los isótopos de hidrógeno) sobre la tierra. Cuando dos deuterios se enlazan con un oxígeno, se forma óxido de deuterio (D20 o "agua pesada"). El D20 parece y sabe como el H20 pero tiene diferentes propiedades físicas. Hierbe a 101,41°C y congela a 3,79°C. Su capacidad calorífica, calor de fusión, calor de vaporización, y entropía son todos mayores que los del H20. También es más viscosa y no es un disolvente tan poderoso como el H20.

El tritio (T) es un isótopo radiactivo de hidrógeno, usado en investigación, reactores de fusión, generadores de neutrones y productos radiofarmacéuticos. Mezclar tritio con un fósforo proporciona una fuente luminosa continua, una técnica que es comúnmente usada en relojes de pulsera, brújulas, miras de rifles y signos de salida. Fue descubierto por Rutherford, Oliphant y Harteck en 1934 y se produce de forma natural en la parte superior de la atmósfera cuando los rayos cósmicos reaccionan... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

o un solo enantlómero, una mezcla del enantlómero (+) y del enantlómero (-), un diastereómero individual, una mezcla de diastereómeros, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en el que el enriquecimiento en deuterlo en los compuestos es por lo menos 1%.

2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la reivindicación 1, o un solo enantlómero de un compuesto según la reivindicación 1, una mezcla del enantlómero (+) y del enantlómero (-) de un compuesto según la reivindicación 1, un diastereómero individual de un compuesto según la reivindicación 1, una mezcla de diastereómeros de un compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. El compuesto o la composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en el que la mezcla es de 90% o más en peso del enantlómero (-) y 10% o menos en peso del enantiómero (+).

4. El compuesto o la composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en el que la mezcla es de 90% o más en peso del enantiómero (+) y 10% o menos en peso del enantiómero (-).

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en la que dicha composición es apropiada para administración oral, parenteral, o infusión intravenosa.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en la que dicha administración oral comprende administrar un comprimido o una cápsula.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en la que dicho compuesto de la reivindicación 1 se administra en una dosis de 0,5 miligramos a 400 miligramos totales diariamente.

8. El compuesto de la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 para su uso para tratar un mamífero que padece una enfermedad o estado que implica la recaptación de monoamina o un trastorno relacionado con el receptor de monoamina.

9. El compuesto o composición farmacéutica de la reivindicación 8, en el que dicha enfermedad o estado de monoamina se selecciona del grupo que consiste en un trastorno psicotrópico, un trastorno de ansiedad, un trastorno de ansiedad generalizada, depresión, un trastorno de estrés postraumático, un trastorno obsesivo compulsivo, un trastorno de pánico, un sofoco, demencia senil, migraña, síndrome hepatopulmonar, dolor crónico, dolor nociceptivo, dolor neuropático, retinopatía diabética dolorosa, depresión bipolar, apnea del sueño obstructiva, trastornos psiquiátricos, trastorno disfórico premenstrual, fobia social, trastorno de ansiedad social, incontinencia urinaria, anorexia, bulimia nerviosa, obesidad, isquemia, lesión en la cabeza, exceso de calcio en células cerebrales,

dependencia de fármacos y/o eyaculación precoz.

10. El compuesto de la composición farmacéutica de la reivindicación 8 o 9, en el que el compuesto de Fórmula I afecta a:

la variación disminuida entre individuos de los niveles en plasma de dicho compuesto o uno de sus metabolitos en comparación con el compuesto no isotópicamente enriquecido;

los niveles medios en plama incrementados de dicho compuesto por su unidad de dosificación en comparación con el compuesto no isotópicamente enriquecido;

los niveles medios en plasma disminuidos de por lo menos un metabolito de dicho compuesto por su unidad de dosificación en comparación con el compuesto no isotópicamente enriquecido;

una inhibición disminuida de por lo menos una isoforma de citocromo P450 en sujetos mamíferos por su unidad de dosificación en comparación con el compuesto no isotópicamente enriquecido;

un metabolismo disminuido por lo menos por una isoforma de citocromo P450 polimórficamente expresada en sujetos mamíferos por su unidad de dosificación en comparación con el compuesto isotópicamente enriquecido.

11. El compuesto o composición farmacéutica de la reivindicación 10, en el que el compuesto de Fórmula I afecta a un metabolismo disminuido por lo menos por una isoforma de citocromo P450 polimórficamente expresada seleccionada del grupo que consiste en CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 o el compuesto de Fórmula I afecta a una inhibición disminuida de por lo menos una isoforma de citocromo P450 seleccionada del grupo que consiste en CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, y CYP51.

12. El compuesto o composición de la reivindicación 8, en el que el compuesto de Fórmula I consigue un efecto clínico mejorado durante el tratamiento en dicho mamífero por su unidad de dosificación en comparación con el compuesto no isotópicamente enriquecido.

13. El compuesto o composición de la reivindicación 12, en el que dicho efecto clínico mejorado comprende un efecto clínico seleccionado del grupo que consiste en velocidad de curación acelerada, velocidad de alivio de los síntomas acelerada, mejorado cumplimiento del paciente, y reducida sintomatología de retirada del abuso de substancias durante el tratamiento.

14. El compuesto de la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 para su uso para tratar un mamífero de una adicción a fármacos que comprende coadministrar dicho compuesto o composición y un segundo componente, en el que dicho segundo componente comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista opioide, que se puede seleccionar del grupo que consiste en nalmefeno, naltrexona, y naloxona.

15. El compuesto o composición de la reivindicación 14, en el que dicha adicción a fármacos se selecciona del grupo que consiste en adicción al tabaco, adicción al alcohol, adicción a la marihuana, y adicción a la cocaína.

16. El compuesto o composición de la reivindicación 14 o 15, en el que dicho primer componente se administra: tras la administración de dicho segundo componente;

substancialmente simultáneamente con el segundo componente; o antes de dicho segundo componente.

17. El compuesto o composición de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en el que dicho compuesto o composición consigue un efecto clínico mejorado para el tratamiento de una adicción a los fármacos, en comparación con su análogo no isotópicamente enriquecido.

18. El compuesto o composición de la reivindicación 17, en el que dicho efecto clínico mejorado comprende un efecto seleccionado del grupo que consiste en velocidad de curación acelerada, velocidad de alivio de los síntomas acelerada, mejorado cumplimiento del paciente, y reducida sintomatología de retirada del abuso de substancias durante el tratamiento.