N-arilpiridinonas sustituidas como inhibidores fibróticos.

Un compuesto que tiene la fórmula estructural I:

o su sal farmacéuticamente aceptable o su solvato,

en la que:

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno o deuterio;

al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, y R11 es deuterio; y

si R7, R8, R9, R10, y R11 son deuterio, entonces al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, y R6 es deuterio.

N-arilpiridinonas sustituidas como inhibidores fibróticos.

La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de EEUU nº 60/945.136, presentada el 20 de junio de 2007.

Campo La presente invención se refiere a N-arilpiridinonas sustituidas, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus profármacos, su síntesis química, y al uso médico de dichos compuestos para el tratamiento y/o el control de la fibrosis pulmonar idiopática, los fibroides uterinos, la esclerosis múltiple, la fibrosis renal, la enfermedad renal diabética, las lesiones hepáticas inducidas por endotoxinas después de una hepatectomía parcial o una isquemia hepática, una lesión de aloinjerto después del transplante de órganos, la fibrosis quística, la fibrilación atrial, la neutropenia, la esclerodermia, la dermatomiositis, la cirrosis, la enfermedad pulmonar parenquimática difusa, la fibrosis mediastinal, la tuberculosis, la fibrosis del bazo provocada por la anemia falciforme, la artritis reumatoide y/o cualquier trastorno que pueda experimentar una mejoría por la modulación de la fibrosis y/o de la infiltración de colágeno en los tejidos.

Antecedentes La pirfenidona (Deskar ) , que es la 5-metil-1-fenil-1H-piridin-2-ona, es un agente antifibrótico de administración oral. La pirfenidona es eficaz en modelos de enfermedad en roedores. La pirfenidona inhibe la síntesis de ADN en células de leiomioma y células miometriales (Lee et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1998, 83 (1) , 219223) . En la actualidad, la pirfenidona está en la fase III de reclutamiento para la fibrosis pulmonar idiopática (IPF) .

Pirfenidona Aunque la estructura química de la pirfenidona es relativamente sencilla, su metabolismo sólo se comprende en parte. Por ejemplo, se cree que el grupo metilo es susceptible a la oxidación, lo cual conduce a un correspondiente metabolito de hidroximetilo, “M1”. Se cree que M1 se vuelve a oxidar para producir un metabolito de ácido carboxílico, “M2” (Wang et al., Biomedical Chromatography, 2006, 20, 1375-1379) . Se cree que un tercer metabolito detectado es un producto de fase II que probablemente procede de M1 o M2. La pirfenidona tiene una semivida muy corta en seres humanos, y probablemente se dosificará más de una vez diaria.

Sumario de la invención En la presente se describe un compuesto que tiene la fórmula estructural I:

(I)

o su sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en la que: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, y R11 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno o deuterio;

al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, y R11 es deuterio; y

cuando R7, R8, R9, R10, y R11 son deuterio, entonces al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, y R6 es deuterio.

Además, en la presente se describen métodos para modular la infiltración de colágeno en tejidos y/o para inhibir la fibrosis.

En la presente se describe una composición para tratar, prevenir, o mejorar uno o más síntomas de un trastorno mediado por fibrosis y/o un trastorno mediado por colágeno en un sujeto.

En la presente también se describe una composición en la que el trastorno mediado por fibrosis y/o el trastorno mediado por colágeno se selecciona del grupo que consiste, pero no se limita a fibrosis pulmonar idiopática, fibroides uterinos, esclerosis múltiple, fibrosis renal, enfermedad renal diabética, lesiones hepáticas inducidas por endotoxinas después de una hepatectomía parcial o una isquemia hepática, lesión de aloinjerto después del transplante de órganos, fibrosis quística, fibrilación atrial, neutropenia, esclerodermia, dermatomiositis, cirrosis, enfermedad pulmonar parenquimática difusa, fibrosis mediastinal, tuberculosis, fibrosis del bazo provocada por la anemia falciforme, y artritis reumatoide.

Otro aspecto es el uso de un compuesto según se describe en la presente para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno en un animal en el que la fibrosis y/o la infiltración de colágeno contribuye a la patología y/o a la sintomatología del trastorno. En otra realización, dicho trastorno es, pero no se limita a la fibrosis pulmonar idiopática, los fibroides uterinos, la esclerosis múltiple, la fibrosis renal, la enfermedad renal diabética, las lesiones hepáticas inducidas por endotoxinas después de una hepatectomía parcial o una isquemia hepática, una lesión de aloinjerto después del transplante de órganos, la fibrosis quística, la fibrilación atrial, la neutropenia, la esclerodermia, la dermatomiositis, la cirrosis, la enfermedad pulmonar parenquimática difusa, la fibrosis mediastinal, la tuberculosis, la fibrosis del bazo provocada por la anemia falciforme, y la artritis reumatoide.

En la presente también se describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se describe en la presente, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

En otras realizaciones, dicho agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en agentes de sepsis, antibacterianos, antifúngicos, anticoagulantes, trombolíticos, fármacos esteroideos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) , opioides, anestésicos, bloqueantes del canal de calcio, beta-bloqueantes, nitratos o nitritos, inhibidores de ACE, estatinas, inhibidores de la agregación de plaquetas, adenosina, digitoxina, agentes antiarrítmicos, fármacos simpatomiméticos, inhibidores de la enzima conversora de endotelina (ECE) , antagonistas de la enzima de tromboxano, abridores del canal de potasio, inhibidores de trombina, inhibidores del factor del crecimiento, antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF) , agentes antiplaquetas, inhibidores del factor VIIa, inhibidores del factor Xa, inhibidores de renina, inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP) , inhibidores de vasopepsidasa, inhibidores de HMG CoA reductasa, inhibidores de escualeno sintetasa, fibratos, secuestrantes de ácidos biliares, agentes antiateroscleróticos, inhibidores de MTP, activadores del canal de potasio, agentes alfa-PDE5, agentes beta-PDE5, diuréticos, agentes antidiabéticos, agonistas de PPAR-gamma, antagonistas de la enzima mineralocorticoide, inhibidores de aP2, inhibidores de proteína tirosina quinasa, antiinflamatorios, antiproliferativos, agentes quimioterapéuticos, inmunosupresores, agentes anticáncer, agentes citotóxicos, antimetabolitos, inhibidores de la farnesil proteína transferasa, agentes hormonales, agentes disruptores de microtúbulos, agentes estabilizantes de microtúbulos, inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de prenil proteína transferasa, ciclosporinas, inhibidores de TNF-alfa, inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) , compuestos de oro, antalarmina, Z-338 y complejos de coordinación de platino.

En otras realizaciones, dicho agente terapéutico es un fármaco esteroideo.

En otras realizaciones, dicho fármaco esteroideo se selecciona del grupo que consiste en aldosterona, beclometasona, betametasona, acetato de desoxicorticosterona, acetato de fludrocortisona, hidrocortisona (cortisol) , prednisolona, prednisona, metilprednisolona, dexametasona, y triamcinolona.

En otras realizaciones, dicho agente terapéutico es un agente antiinflamatorio no esteroideo.

En otras realizaciones, dicho agente antiinflamatorio no esteroideo se selecciona del grupo que consiste en aceclofenaco, acemetacina, amoxiprina, aspirina, azapropazona, benorilato, bromfenaco, carprofeno, celecoxib, salicilato de magnesio colina, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, etoracoxib, faislamina, fenbuteno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolac, lomoxicamo, loxoprofeno, lumiracoxib, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicamo, metamizol, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, nabumetona, naproxeno, nimesulida, oxifenbutazona, parecoxib, fenilbutazona, piroxicamo, salicilato de salicilo, sulindaco, sulfinprazona, suprofeno, tenoxicamo, ácido tiaprofénico, y tolmetina.

En otras realizaciones, la composición puede utilizarse para tratar un trastorno mediado por fibrosis y/o un trastorno mediado por colágeno, seleccionado del grupo que consiste en fibrosis pulmonar idiopática, fibroides uterinos, esclerosis múltiple, fibrosis renal, enfermedad renal diabética, lesiones hepáticas inducidas por endotoxinas después de una hepatectomía parcial o una isquemia hepática, lesión de aloinjerto después del transplante de órganos, fibrosis quística, fibrilación atrial, neutropenia, esclerodermia, dermatomiositis, cirrosis, enfermedad pulmonar parenquimática difusa, fibrosis mediastinal, tuberculosis, fibrosis del bazo provocada por la anemia falciforme, y artritis reumatoide.

En otras... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural I:

(I)

o su sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en la que: 5 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno o deuterio; al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, y R11 es deuterio; y

si R7, R8, R9, R10, y R11 son deuterio, entonces al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, y R6 es deuterio.

1.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato.

o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato. 4. El compuesto según la reivindicación 2 o 3, en el que cada una de dichas posiciones representadas como D tiene

3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:

un enriquecimiento en deuterio de: al menos 98%; al menos 90%; al menos 50%; o al menos 1%.

5. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto que tiene la fórmula estructural II:

(II)

o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato; en la que:

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno 15 o deuterio;

al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, y R11 es deuterio.

6. La composición farmacéutica según la reivindicación 5, que comprende además otro agente terapeútico.

7. La composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en agentes de sepsis, antibacterianos, antifúngicos, anticoagulantes, trombolíticos, fármacos 20 esteroideos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) , opioides, anestésicos, bloqueantes del canal de calcio, beta-bloqueantes, nitratos o nitritos, inhibidores de ACE, estatinas, inhibidores de la agregación de plaquetas, adenosina, digitoxina, agentes antiarrítmicos, fármacos simpatomiméticos, inhibidores de la enzima conversora de endotelina (ECE) , antagonistas de la enzima de tromboxano, abridores del canal de potasio, inhibidores de trombina, inhibidores del factor del crecimiento, antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF) , agentes antiplaquetas, 25 inhibidores del factor VIIa, inhibidores del factor Xa, inhibidores de renina, inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP) , inhibidores de vasopepsidasa, inhibidores de HMG CoA reductasa, inhibidores de escualeno sintetasa, fibratos, secuestrantes de ácidos biliares, agentes antiateroscleróticos, inhibidores de MTP, activadores del canal de potasio, agentes alfa-PDE5, agentes beta-PDE5, diuréticos, agentes antidiabéticos, agonistas de PPAR-gamma, antagonistas de la enzima mineralocorticoide, inhibidores de aP2, inhibidores de proteína tirosina quinasa,

antiinflamatorios, antiproliferativos, agentes quimioterapéuticos, inmunosupresores, agentes anticáncer, agentes citotóxicos, antimetabolitos, inhibidores de la farnesil proteína transferasa, agentes hormonales, agentes disruptores de microtúbulos, agentes estabilizantes de microtúbulos, inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de prenil proteína transferasa, ciclosporinas, inhibidores de TNF-alfa, inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) , compuestos de oro, antalarmina, Z-338 y complejos de coordinación de platino.

8. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que el agente terapéutico es un fármaco esteroideo seleccionado del grupo que consiste en aldosterona, beclometasona, betametasona, acetato de desoxicorticosterona, acetato de fludrocortisona, hidrocortisona (cortisol) , prednisolona, prednisona, metilprednisolona, dexametasona, y triamcinolona.

9. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que el agente terapéutico es un NSAID seleccionado del grupo que consiste en aceclofenaco, acemetacina, amoxiprina, aspirina, azapropazona, benorilato, bromfenaco, carprofeno, celecoxib, salicilato de magnesio colina, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, etoracoxib, faislamina, fenbuteno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolac, lomoxicamo, loxoprofeno, lumiracoxib, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicamo, metamizol, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, nabumetona, naproxeno, nimesulida, oxifenbutazona, parecoxib, fenilbutazona, piroxicamo, salicilato de salicilo, sulindaco, sulfinprazona, suprofeno, tenoxicamo, ácido tiaprofénico, y tolmetina.

10. Un compuesto que tiene la fórmula estructural II:

(II)

o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato; en la que:

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno

o deuterio; y

al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, y R11 es deuterio,

para su uso en un método para el tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más síntomas de un trastorno mediado por fibrosis, un trastorno mediado por colágeno, o un trastorno mediado por fibrosis y mediado por colágeno.

11. El compuesto según la reivindicación 10, en el que el trastorno mediado por fibrosis, el trastorno mediado por

colágeno, o el trastorno mediado por fibrosis y mediado por colágeno se selecciona del grupo que consiste en fibrosis pulmonar idiopática, fibroides uterinos, esclerosis múltiple, fibrosis renal, enfermedad renal diabética, lesiones hepáticas inducidas por endotoxinas después de una hepatectomía parcial o una isquemia hepática, lesión de aloinjerto después del transplante de órganos, fibrosis quística, fibrilación atrial, neutropenia, esclerodermia, dermatomiositis, cirrosis, enfermedad pulmonar parenquimática difusa, fibrosis mediastinal, tuberculosis, fibrosis del

bazo provocada por la anemia falciforme, y artritis reumatoide.

12. El compuesto según la reivindicación 10, en el que dicho compuesto tiene al menos una de las siguientes propiedades:

a) menor variación interindividual en los niveles plasmáticos de dicho compuesto o de uno de sus metabolitos, comparado con el compuesto no isotópicamente enriquecido;

b) mayores niveles plasmáticos medios de dicho compuesto por dosificación unitaria del mismo, comparado con el compuesto no isotópicamente enriquecido;

c) menores niveles plasmáticos medios de al menos un metabolito de dicho compuesto por dosificación unitaria del mismo, comparado con el compuesto no isotópicamente enriquecido;

d) mayores niveles plasmáticos medios de al menos un metabolito de dicho compuesto por dosificación unitaria del 35 mismo, comparado con el compuesto no isotópicamente enriquecido; y

e) un mejor efecto clínico durante el tratamiento en dicho sujeto por dosificación unitaria del mismo, comparado con el compuesto no isotópicamente enriquecido.

13. El compuesto según la reivindicación 10, en el que el método proporciona un metabolismo disminuido del compuesto por unidad de dosificación del mismo por al menos una isoforma del citocromo P450 expresado de modo polimórfico en el sujeto, comparado con el correspondiente compuesto no isotópicamente enriquecido.

14. El compuesto según la reivindicación 13, en el que la isoforma del citocromo P450 se selecciona del grupo que consiste en CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, y CYP2D6.

15. El compuesto según la reivindicación 10, en el que dicho compuesto se caracteriza por una inhibición disminuida de al menos una isoforma del citocromo P450 o de la monoamino oxidasa en dicho sujeto por dosificación unitaria del mismo, comparado con el compuesto no isotópicamente enriquecido.

16. El compuesto según la reivindicación 15, en el que dicha isoforma del citocromo P450 o de la monoamino oxidasa se selecciona del grupo que consiste en CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, CYP51, MAOA, y MAOB.

17. El compuesto según la reivindicación 10, en el que el método proporciona el tratamiento de la enfermedad mientras que reduce o elimina un cambio perjudicial en el criterio de valoración del diagnóstico de la función hepatobiliar, comparado con el compuesto no isotópicamente enriquecido.

18. El compuesto según la reivindicación 17, en el que el criterio de valoración del diagnóstico de la función hepatobiliar se selecciona del grupo que consiste en alanina aminotransferasa (“ALT”) , glutámico-pirúvico transaminasa sérica (“SGPT”) , aspartato aminotransferasa (”AST”, “SGOT”) , proporciones de ALT/AST, aldolasa sérica, fosfatasa alcalina (“ALP”) , niveles de amoniaco, bilirrubina, gamma-glutamil transpeptidasa (“GGTP”, “ -GTP”, “GGT”) , leucina aminopeptidasa (“LAP”) , biopsia de hígado, ultrasonografía de hígado, barrido nuclear hepático, 5’nucleotidasa, y proteína sanguínea.

19. El compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula estructural:

20. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 19, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

21. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 3, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.