Estirilbencilsulfonas sustituidas para tratar trastornos proliferativos.

compuesto de la fórmula **Fórmula**

en donde:

(a) (i) R1,

R2, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino(alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

(ii) R3 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino(alcoxi C2-C6) y trifluorometilo,

siempre que al menos tres de R1, R2, R3, R4 y R5 sean distintos de hidrógeno; y

(iii) R6, R7, R8, R9 y R10 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino(alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

o bien

(b) (i) R6, R8 y R10 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en halógeno, alquilo C1- C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino(alcoxi C2- C6) y trifluorometilo, y R7 y R9 son hidrógeno; y

(ii) R1, R2, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino(alcoxi C2-C6) y trifluorometilo; y

(iii) R3 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino(alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

o bien

(c) (i) al menos cuatro de R6, R7, R8, R9 y R10 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino(alcoxi C2-C6) y trifluorometilo, y el resto de dichos R6, R7, R8, R9 y R10 está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino(alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

(ii) R1, R2, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino(alcoxi C2-C6) y trifluorometilo; y

(iii) R3 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino(alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Estirilbencilsulfonas sustituidas para tratar trastornos proliferativos Campo de la invención La invención se refiere a composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer y otros trastornos proliferativos.

Antecedentes de la invención Las señales extracelulares recibidas en receptores transmembránicos son retransmitidas a las células a través de las rutas de transducción de señal (Pelech et al., Science 257:1335 (1992) ) que han sido implicadas en una amplia gama de procesos fisiológicos tales como la inducción de la proliferación, la diferenciación o la apoptosis celulares (Davis et al., J. Biol. Chem. 268:14553 (1993) ) . La cascada de proteína-cinasas activada por mitógeno (MAPK) es un importante sistema de señalización mediante el cual las células transducen estímulos extracelulares a respuestas intracelulares (Nishida et al., Trends Biochem. Sci. 18:128 (1993) ; Blumer et al., Trends Biochem. Sci. 19:236 (1994) ) . Muchos pasos de esta cascada están conservados, y se han descubierto homólogos de cinasas MAP en distintas especies.

En células de mamíferos, las cinasas reguladas por señal extracelular (ERK) , ERK-1 y ERK-2 son los miembros arquetípicos y mejor estudiados de la familia MAPK, que tienen todas ellas la particularidad de ser activadas mediante la fosforilación de restos de treonina y tirosina por una cinasa de especificidad doble aguas arriba (Posada et al., Science 255:212 (1992) ; Biggs III et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:6295 (1992) ; Garner et al., Genes Dev. 6:1280 (1992) ) .

Estudios recientes han identificado un subgrupo adicional de MAPKs, conocidas como cinasas c-Jun NH2-terminales 1 y 2 (JNK-1 y JNK-2) , que tienen especificidades de sustrato diferentes y son reguladas por estímulos diferentes (Hibi et al., Genes Dev. 7:2135 (1993) ) . Las JNK son miembros de la clase de las proteína-cinasas activadas por estrés (SPK) . Se ha demostrado que las JNK son activadas por tratamiento de las células con radiación UV, citocinas pro-inflamatorias y estrés ambiental (Derijard et al., Cell 1025 (1994) ) . La JNK activada se une al extremo amino terminal de la proteína c-Jun y aumenta la actividad transcripcional de la proteína fosforilándola en ser63 y ser73 (Adler et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:5341 (1992) ; Kwok et al., Nature 370:223 (1994) ) .

El análisis de la secuencia primaria deducida de las JNK indica que están relacionadas de forma lejana con las ERK (Davis, Trends Biochem. Sci.. 19:470 (1994) ) . Tanto las ERK como las JNK son fosforiladas en Tyr y Thr en respuesta a estímulos externos que originan su activación (Davis, Trends Biochem. Sci. 19:470 (1994) ) . Los sitios de fosforilación (Thr y Tyr) , que desempeñan un papel crítico en su activación, están conservados entre las ERK y las JNK (Davis, Trends Biochem. Sci. 19:470 (1994) ) . Sin embargo, estos sitios de fosforilación se encuentran dentro de motivos de fosforilación dual distintos: Thr-Pro-Tyr (JNK) y Thr-Glu-Tyr (ERK) . La fosforilación de las MAPK y JNK por una señal externa a menudo implica la activación de las proteína-cinasas de tirosina (PTK) (Gille et al., Nature 358:414 (1992) ) , que constituyen una gran familia de proteínas que abarca varios receptores de factores de crecimiento y otras moléculas transductoras de señales.

Las proteína-cinasas de tirosina son enzimas que catalizan una reacción química bien definida: la fosforilación de un resto de tirosina (Hunter et al., Annu. Rev. Biochem. 54:897 (1985) ) . En particular, los receptores de cinasas de tirosina son dianas atractivas para el diseño de fármacos, ya que es probable que los bloqueadores del dominio de sustrato de estas cinasas proporcionen un agente antiproliferativo eficaz y selectivo. El uso potencial de bloqueantes de proteína-cinasas de tirosina como agentes antiproliferativos fue reconocido ya en 1981, cuando se sugirió la quercetina como bloqueador de PTK (Graziani et al., Eur. J. Biochem. 135:583-589 (1983) ) .

La ruta MAPK mejor entendida implica cinasas reguladas por señales extracelulares que constituyen la cascada de cinasas Ras/Raf/MEK/ERK (Boudewijn et al., Trends Biochem. Sci. 20, 18 (1995) ) . Una vez que diferentes estímulos activan esta ruta, MAPK fosforila una diversidad de proteínas, entre ellas diversos factores de transcripción que se translocan al núcleo y activan la transcripción génica. La regulación negativa de esta ruta podría detener la cascada de estos eventos.

El documento WO 01/26645 describe la administración de ciertas sulfonas α, β-insaturadas para proteger a células normales de efectos citotóxicos de quimioterapia anticancerosa con inhibidores de ciclo celular de fase mitótica o inhibidores de topoisomerasa. El documento WO 00/59494 describe ciertos compuestos de bencilestirilsulfona como agentes anticancerosos. El documento WO 00/57872 describe ciertos compuestos de (Z) -bencilestirilsulfona útiles como agentes anticancerosos. El documento WO 99/18068 describe ciertos compuestos de bencilestirilsulfona como agentes anticancerosos.

Lo que se necesitan son nuevos agentes quimioterapéuticos anticancerosos que tengan como diana receptores de cinasas de tirosina y que detengan la cascada de cinasas Ras/Raf/MEK/ERK. Es probable que las oncoproteínas en general, y las proteínas transductoras de señal en particular, sean dianas más selectivas para la quimioterapia debido a que representan una subclase de proteínas cuyas actividades son esenciales para la proliferación celular, y porque sus actividades se ven amplificadas en gran medida en enfermedades proliferativas.

Lo que se necesita también son nuevos agentes contra la proliferación celular, y agentes terapéuticos anticancerosos en particular, que sean altamente selectivos en la eliminación de células proliferantes, tales como las células tumorales, pero no de células normales.

Sumario de la invención Es un objeto de la invención proporcionar compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades proliferativas. Los compuestos biológicamente activos están en forma de estirilbencilsulfonas.

Es un objeto de la invención proporcionar compuestos que sean selectivos en la eliminación de células tumorales pero no de células normales.

Conforme a un primer aspecto de la invención, se proporcionan nuevos compuestos según la fórmula I:

en donde:

(a) (i) R1, R2, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

(ii) R3 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo,

siempre que al menos tres de R1, R2, R3, R4 y R5 sean distintos de hidrógeno;

(iii) R6, R7, R8, R9 y R10 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno,

halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, 20 dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

o bien

(b) (i) R6, R8 y R10 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo, y R7 y R9 son hidrógeno; y

(ii) R1, R2, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo; y

(iii) R3 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

o bien (c) (i) al menos cuatro de R6, R7, R8, R9 y R10 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo; y el resto de dichos R6, R7, R8, R9 y R10 está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato,

amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

(ii) R1, R2, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula en donde:

(a) (i) R1, R2, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

(ii) R3 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo,

siempre que al menos tres de R1, R2, R3, R4 y R5 sean distintos de hidrógeno; y

(iii) R6, R7, R8, R9 y R10 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

o bien (b) (i) R6, R8 y R10 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo, y R7 y R9 son hidrógeno; y

(ii) R1, R2, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno,

halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, 20 dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo; y

(iii) R3 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

o bien

(c) (i) al menos cuatro de R6, R7, R8, R9 y R10 están seleccionados, de manera independiente, del grupo

consistente en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo, y el resto de dichos R6, R7, R8, R9 y R10 está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

(ii) R1, R2, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno,

halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo; y

(iii) R3 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde R3 es alcoxi C1-C6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene una configuración E; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto según la reivindicación 3 en donde:

(i) R1, R2, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

(ii) R3 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo, siempre que al menos tres de R1, R2, R3, R4 y R5 sean distintos de hidrógeno; y

(iii) R6, R7, R8, R9 y R10 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto según la reivindicación 4 en donde R3 es alcoxi C1-C6, al menos dos de R1, R2, R4 y R5 son alcoxi C1-C6, y el resto de de R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto según la reivindicación 3 en donde:

(a) (i) R6, R8 y R10 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo, y R7 y R9 son hidrógeno;

(ii) R1, R2, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo; y

(iii) R3 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

o bien

(b) (i) al menos cuatro de R6, R7, R8, R9 y R10 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo, y el resto de dichos R6, R7, R8, R9 y R10 está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo; y

(ii) R1, R2, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo; y

(iii) R3 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto según la reivindicación 6 en donde R6, R7, R8, R9 y R10 son halógeno, el mismo o diferente; R1, R2, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; y R3 es alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6.

8. Un compuesto según la reivindicación 7 en donde R3 es alcoxi C1-C3.

9. Un compuesto según la reivindicación 6 en donde R3 es alcoxi C1-C6.

10. Un compuesto según la reivindicación 6 en donde R3 está seleccionado del grupo consistente en nitro, ciano, alxoxi C1-C6, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo; y R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno.

11. Un compuesto según la reivindicación 10 de la fórmula

en donde:

R3 está seleccionado del grupo consistente en alcoxi C1-C6, nitro, ciano, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

R8 está seleccionado, de manera independiente, del grupo consistente en halógeno, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo; y

R6 y R10 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en alcoxi C1-C6, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi y dimetilamino (alcoxi C2-C6) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto según la reivindicación 11 que es (E) -2-hidroxi-4, 6-dimetoxiestiril-4-metoxibencilsulfona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto según la reivindicación 11 en donde R6 y R10 son alcoxi C1-C6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El compuesto según la reivindicación 13 que es (E) -2, 6-dimetoxi-4-hidroxiestiril-4-metoxibencilsulfona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Un compuesto según la reivindicación 11 en donde R3 es alcoxi C1-C6 y R8 está seleccionado del grupo consistente en halógeno y alcoxi C1-C6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Un compuesto según la reivindicación 15 en donde el compuesto es (E) -2, 6-dimetoxi-4-fluoroestiril-4-metoxibencilsulfona.

17. Un compuesto según la reivindicación 15 en donde R8 es alcoxi C1-C6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Un compuesto según la reivindicación 17 en donde el compuesto es (E) -2, 4, 6-trimetoxiestiril-4-metoxibencilsulfona.

19. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene una configuración Z.

20. Un compuesto según la reivindicación 19 en donde:

(i) R1, R2, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

(ii) R3 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo, siempre que al menos tres de R1, R2, R3, R4 y R5 sean distintos de hidrógeno; y

(iii) R6, R7, R8, R9 y R10 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. Un compuesto según la reivindicación 20 en donde dos de R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno y tres de R1, R2, R3, R4 y R5 son alcoxi C1-C6; o bien una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. Un compuesto según la reivindicación 21 en donde R6, R7, R8, R9 y R10 son halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

23. Un compuesto según la reivindicación 19 en donde:

(a) (i) R6, R8 y R10 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo, y R7 y R9 son hidrógeno;

(ii) R1, R2, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo; y

(iii) R3 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

o bien

(b) (i) al menos cuatro de R6, R7, R8, R9 y R10 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo, y el resto de dichos R6, R7, R8, R9 y R10 está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

(ii) R1, R2, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo; y

(iii) R3 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

24. Un compuesto según la reivindicación 23 en donde R6, R7, R8, R9 y R10 son halógeno, el mismo o diferente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

25. Un compuesto según la reivindicación 24 en donde R1, R2, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6, y R3 es alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6.

26. Un compuesto según la reivindicación 25 en donde dos de R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno.

27. Un compuesto según la reivindicación 25 en donde R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno.

28. Un compuesto según la reivindicación 27 en donde R3 es alcoxi C1-C6.

29. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28.

30. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, para uso en medicina

31. Uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno proliferativo.

32. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, para uso en el tratamiento de enfermedad proliferativa.

33. El uso según la reivindicación 31 o el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 32, en donde el trastorno proliferativo está seleccionado del grupo consistente en cáncer, hemangiomatosis en recién nacidos, esclerosis múltiple progresiva secundaria, enfermedad mielodegenerativa progresiva crónica, neurofibromatosis, ganglioneuromatosis, formación de queloides, enfermedad de Paget del hueso, enfermedad fibroquística de la mama, fibrosis de Peyronie, fibrosis de Dupuytren, restenosis y cirrosis.

34. El uso, compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 33, en donde el trastorno proliferativo es un cáncer.

35. El uso, compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 34, en donde el cáncer está seleccionado del grupo consistente en cánceres de ovario, de mama, de próstata, de pulmón, renal, colorrectal, pancreático y de cerebro, o bien el cáncer es una leucemia.

36. El uso, compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 34 ó 35 para inducir apoptosis de células tumorales en un individuo aquejado de cáncer.

37. Un compuesto de fórmula II:

en donde:

R es H o alquilo C1-C6; y

al menos tres de R1, R2, R3, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en halógeno, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo, y el resto de dichos R1, R2, R3, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo.

38. Un compuesto según la reivindicación 37, en donde al menos tres de R1, R2, R3, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en halógeno y alcoxi C1-C6, y el resto de dichos R1, R2, R3, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

39. Un compuesto de fórmula III:

en donde:

R3 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

al menos dos de R1, R2, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo, y el resto de dichos R1, R2, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

40. Un compuesto según la reivindicación 39 en donde R3 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C6

y alcoxi C1-C6, al menos dos de R1, R2, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6, y el resto de dichos R1, R2, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

41. Un compuesto de fórmula V:

en donde: Q es

Y es hidrógeno; y X está seleccionado del grupo consistente en 4-hidroxi, 4-amino y 4-sulfamilo.

42. Un compuesto según la reivindicación 41 en donde X es 4-hidroxi o 4-amino

43. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 3 que comprende condensar un compuesto de fórmula III:

con un compuesto de fórmula VI:

en donde (a) (i) R1, R2, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

(ii) R3 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo,

siempre que al menos tres de R1, R2, R3, R4 y R5 sean distintos de hidrógeno;

(iii) R6, R7, R8, R9 y R10 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

o bien (b) (i) R6, R8 y R10 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo, y R7 y R9 son hidrógeno; y

(ii) R1, R2, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno,

halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, 25 dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo; y

(iii) R3 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

o bien

(c) (i) al menos cuatro de R6, R7, R8, R9 y R10 están seleccionados, de manera independiente, del grupo

consistente en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo, y el resto de dichos R6, R7, R8, R9 y R10 está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

(ii) R1, R2, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno,

halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo; y

(iii) R3 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo.

44. Un procedimiento según la reivindicación 43 en donde se prepara el compuesto de fórmula III haciendo reaccionar tioglicolato de sodio con un compuesto de la fórmula:

para formar un compuesto de ácido benciltioacético de la fórmula:

que es oxidado después para formar dicho compuesto de fórmula III.

45. Un procedimiento según la reivindicación 43 en donde el compuesto de ácido benciltioacético se prepara haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula HSCH2COOR donde R es alquilo C1-C6 con un compuesto de la 10 fórmula:

para formar un compuesto de la fórmula II

en donde R es alquilo C1-C6; 15 e hidrolizar el compuesto de fórmula II para obtener dicho compuesto de ácido benciltioacético.

46. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 19 que comprende hace reaccionar un compuesto de la fórmula:

con un compuesto de la fórmula: para formar un compuesto con configuración Z de fórmula Ia

y oxidar dicho compuesto de fórmula IIa para formar un compuesto según la reivindicación 19;

en donde:

(a) (i) R1, R2, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

(ii) R3 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo, siempre que al menos tres de R1, R2, R3, R4 y R5 sean distintos de hidrógeno; y

(iii) R6, R7, R8, R9 y R10 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

o bien

(b) (i) R6, R8 y R10 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo, R7 y R9 son hidrógeno;

(ii) R1, R2, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo; y

(iii) R3 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

o bien

(c) (i) al menos cuatro de R6, R7, R8, R9 y R10 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo, y el resto de dichos R6, R7, R8, R9 y R10 están seleccionados del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo;

(ii) R1, R2, R4 y R5 están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo; y

(iii) R3 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, carboxilo, hidroxilo, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) y trifluorometilo.

47. Un isómero óptico aislado de un compuesto según la reivindicación 1.