Arilpropenamidas y heteroarilpropenamidas, derivados de las mismas y usos terapéuticos de las mismas.

Un compuesto seleccionado del grupo consistente en:

(E)-N-(4-metoxi-3-nitrofenil)-3-(2,

4,6-trimetoxifenil)-2-propenamida;

(E)-N-(4-metoxi-3-trifluoroacetamidofenil)-3-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-propenamida;

(E)-N-(4-metoxi-3-aminofenil)-3-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-propenamida;

ácido 2-[({5-[(2E)-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enoilamino]-2-metoxifenil}amino)sulfonil]acético;

ácido 2-(N-{5-[(2E)-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enoilamino]-2-metoxifenil}carbamoil)acético;

(2E)-N-[3-(amidinoamino)-4-metoxifenil]-3-(2,4,6-trimetoxifenil]-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enamida;

ácido 2-({5-[(2E)-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enoilamino]-2-metoxifenil}amino)acético;

(2E)-N-{3-[(3,5-dinitrofenil)carbonilamino]-4-metoxifenil}-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enamida;

(2E)-N- {3-[(3,5-diaminofenil]carbonilamino]-4-metoxifenil}-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enamida;

(2E)-N-[3-(2-cloroacetilamino)-4-metoxifenil]-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enamida;

(2E)-N-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperazinil)acetilamino]fenil}-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enamida;

(2E)-N-[4-metoxi-3-(fenilcarbonilamino)fenil]-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enamida;

(2E)-N-{4-metoxi-3-[(4-nitrofenil)carbonilamino]fenil}-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enamida;

(2E)-N-{3-[(4-aminofenil)carbonilamino]-4-metoxifenil}-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enamida;

(2E)-N-{3-[(1Z)-1-aza-2-(4-nitrofenil)vinil]-4-metoxifenil}-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enamida;

(2E)-N-[3-((2R)-2,6-diaminohexanoilamino)-4-metoxifenil]-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enamida;

(2E)-N-[3-((2R)-2-amino-3-hidroxipropanoilamino)-4-metoxifenil]-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enamida;

(2E)-N-[3-((2S)-2-amino-3-hidroxipropanoilamino)-4-metoxifenil]-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enamida;

(2E)-N-[3-(aminocarbonilamino)-4-metoxifenil]-3-(2,4,6-trimetoxifenil]prop-2-enamida;

(2E)-N-[4-metoxi-3-(metilamino)fenil]-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enamida;

(2E)-N-[3-(acetilamino)-4-metoxifenil]-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enamida;

(2E)-N-(3-{[(2,4-dinitrofenil)sulfonil]amino}-4-metoxifenil)-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enamida;

(2E)-N-(3-{[(2,4-diaminofenil)sulfonil]amino}-4-metoxifenil)-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enamida;

(2E)-N-{3-[2-(dimetilamino)acetilamino]-4-metoxifenil}-3-{2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enamida;

ácido 2-({5-[(2E)-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enoilamino]-2-metoxifenil}amino)propanoico;

(2E)-N-(4-metoxi-3-{[4-(4-metilpiperazinil)fenil]carbonilamino}fenil)-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enamida;

(2E)-N-[3-(2-hidroxiacetilamino)-4-metoxifenil]-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enamida;

(2E)-N-[4-metoxi-3-(2-piridilacetilamino)fenil]-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enamida;

(2E)-N-[3-(2-hidroxipropanoilamino)-4-metoxifenil]-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enamida;

(2E)-N-{4-metoxi-3-[2-(trietilamonio)acetilamino]fenil}-3-(2,4,6-trimetoxifenil)-prop-2-enamida;

(2E)-N-(4-metoxi-3-{2-[tris(2-hidroxietil)amonio]acetilamino}fenil)-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enamida;

(2E)-N-[3-(2-hidroxi-2-metilpropanoilamino)-4-metoxifenil]-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enamida;

(2E)-N-[4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroacetilamino)fenil]-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enamida;

(2E)-N-(4-metoxi-3-{[(trifluorometil)sulfonil]amino}fenil)-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enamida;

acido 3-(N-{5-[(2E)-3-(2,4,6-trimetoxifenil)prop-2-enoilamino]-2-metoxifenil}carbamoil)propanoico

Arilpropenamidas y heteroarilpropenamidas, derivados de las mismas y usos terapéuticos de las mismas Campo de la invención La invención se refiere a composiciones y a su uso para el tratamiento de enfermedades proliferativas, incluyendo pero sin limitación el cáncer. La invención se refiere adicionalmente a composiciones que proporcionan protección ante los efectos citotóxicos de la radiación ionizante y los agentes quimioterapéuticos citotóxicos.

Antecedentes de la invención Arilpropenamidas y heteroarilpropenamidas El cáncer sigue siendo la causa principal de mortalidad en los Estados Unidos y en el mundo. Para ser útil, un nuevo agente quimioterapéutico debería tener un amplio espectro de actividad y un índice terapéutico significativo.

Las arilpropenamidas y heteroarilpropenamidas se han preparado haciendo reaccionar haluros de acriloílo aromáticos sustituidos (tales como cloruros de cinamoílo) con compuestos aromáticos sustituidos con amino (Kim et al., J. Chem.Soc. Perkin Trans. 2, 1995, p2257 describen la reacción de cloruros de cinamoílo con anilinas; Alberghina et al., J. Org. Chem., vol. 43, nº 6, 1978, p. 1122 describen la reacción de cloruros de furilacriloílo y tienilacriloílo con anilinas) . Otra ruta para arilpropenamidas y heteroarilpropenamidas implica la reacción de un haluro de vinilo aromático (preferiblemente un bromuro o yoduro) con una amina aromática usando catálisis de paladio (patente de EE.UU. 3.988.358) .

Ciertas propenamidas han mostrado actividad en el tratamiento de aterosclerosis (patente japonesa 2001139550) . Ciertas propenamidas han mostrado también actividad biológica como inhibidores de la ovoposición en varias especies de insectos herbívoros (Blaakmeer et al., Journal of Natural Products, vol. 57, nº1, pág. 90, 1994, y vol. 57, nº 8, pág. 1145) . Algunas cinamanilidas sustituidas han demostrado propiedades bacteriostáticas (patente de EE.UU. 3.975.435) . Se ha mostrado que ciertas cinamanilidas sustituidas con ortoacilo inhiben la proliferación de células de la íntima vascular que aparece asociada a estenosis vascular (documento EP 0.855.387 A1) . Otras ortoacilcinamanilidas han demostrado actividad biológica como agentes antialérgicos (patente de EE.UU. 4.337.270) . La N-imidazolilcinamidas portadoras de un sustituyente ortoacilo se han investigado como inhibidores de la neovascularización (solicitudes de patente japonesa 09363359 y 10307760) . Se ha mostrado que otros compuestos relacionados, N-indolilcinamidas que tienen un sustituyente ortoacilo, poseen actividad como inhibidores de COX-2 (patente de EE.UU. 6.300.363 B1) . Se ha mostrado que al menos una cinamanilida es antagonista del receptor de factor activador de plaquetas (PAF) (Lamotte-Brasseur et al., Lipids, vol. 26, nº 12, 1991, p.1167) . También las N-piridilcinamidas han demostrado actividad antagonista de la enzima CADH (Duran et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1987, nº 4, 1987, p. 672) .

El documento US 5.514.711 da a conocer derivados de amida del ácido N-fenil-α-cianocinámico (tabla 1) y su actividad inhibidora en la proliferación de células cancerosas.

Son necesarios agentes antiproliferativos celulares, y productos terapéuticos anticancerosos en particular, que sean útiles en la inhibición de la proliferación y/o en la eliminación de células cancerosas. En particular, son necesarios aquellos agentes que sean selectivos para eliminar células proliferativas tales como células tumorales, pero no células normales. Son necesarios agentes antineoplásicos que sean eficaces contra un amplio intervalo de tipos tumorales.

Riesgos para la salud de la radiación ionizante La radiación ionizante tiene un efecto adverso sobre células y tejidos, principalmente por efectos citotóxicos. En seres humanos, la exposición a radiación ionizante aparece principalmente por técnicas terapéuticas (tales como radioterapia anticancerosa) o por exposición laboral y ambiental.

Es una fuente importante de radiación ionizante la administración de radiación terapéutica en el tratamiento del cáncer u otros trastornos proliferativos. Dependiendo del ciclo de tratamiento prescrito por el médico responsable, pueden recibirse múltiples dosis por un sujeto durante el transcurso de varias semanas a varios meses.

La radiación terapéutica se aplica generalmente a una zona definida del cuerpo del sujeto que contiene tejido proliferativo anormal, para maximizar la dosis absorbida por el tejido anormal y minimizar la dosis absorbida por el tejido normal cercano. Sin embargo, es difícil (si no imposible) , administrar selectivamente radiación ionizante terapéutica al tejido anormal. Por tanto, el tejido normal próximo al tejido anormal está también expuesto a dosis potencialmente dañinas de radiación ionizante a lo largo del ciclo de tratamiento.

Existen también algunos tratamientos que requieren la exposición del cuerpo entero del sujeto a la radiación, en un procedimiento llamado “irradiación de cuerpo entero” o “ICE”. La eficacia de las técnicas radioterapéuticas en la destrucción de células proliferativas anormales está por lo tanto contrarrestada por los efectos citotóxicos asociados sobre células normales cercanas. Debido a esto, las técnicas de radioterapia tienen un índice terapéutico

inherentemente estrecho que da como resultado un tratamiento inadecuado de la mayoría de tumores. Incluso las mejores técnicas radioterapéuticas pueden dar como resultado una reducción de tumor incompleta, recurrencia de tumor, aumento de la carga tumoral e inducción de tumores resistentes a radiación.

Se han diseñado numerosos métodos para reducir el daño de tejido normal suministrando todavía dosis terapéuticas eficaces de radiación ionizante. Estas técnicas incluyen braquiterapia, dosificación fraccionada e hiperfraccionada, programas de dosis y sistemas de suministro complicados y terapia de alto voltaje con un acelerador lineal. Sin embargo, dichas técnicas solo intentan encontrar el equilibrio entre los efectos terapéuticos e indeseables de la radiación, y no se ha conseguido una eficacia completa.

Por ejemplo, un tratamiento para sujetos con tumores metastásicos implica recoger sus citoblastos hematopoyéticos y tratar entonces el sujeto con altas dosis de radiación ionizante. Este tratamiento está diseñado para destruir las células tumorales del sujeto, pero tiene el efecto secundario de destruir también sus células hematopoyéticas normales. Por tanto, se retira una porción de la médula ósea del sujeto (que contiene los citoblastos hematopoyéticos) antes de la radioterapia. Una vez se ha tratado el sujeto, se devuelven al cuerpo los citoblastos hematopoyéticos autólogos.

Sin embargo, si las células tumorales han metastatizado fuera del sitio primario del tumor, existe una alta probabilidad de que algunas células tumorales contaminen la población de células hematopoyéticas recogidas. La población de células hematopoyéticas recogidas puede contener también células neoplásicas si el sujeto padece cánceres de la médula ósea tales como los subtipos francés-estadounidense-británico (FEB) de leucemias mielogenosas agudas (LMA) , leucemia mieloide crónica (LMC) o leucemia linfocítica aguda (LCA) . Por tanto, las células tumorales metastatizadas o células neoplásicas residentes deben retirarse o eliminarse antes de reintroducir los citoblastos en el sujeto. Si se reintroduce alguna célula tumorigénica o neoplásica viva en el sujeto, pueden conducir a una recaída.

Los métodos de la técnica anterior de retirada de células tumorigénicas o neoplásicas de la médula ósea recogida están basados en una estrategia de separación o eliminación de toda la población de células tumorales, que típicamente no elimina ni retira todas las células malignas contaminantes. Dichos métodos incluyen leucoforesis de células de sangre periférica movilizadas, selección o eliminación de células tumorales basadas en inmunoafinidad o el uso de agentes citotóxicos o fotosensibilizantes para eliminar selectivamente células tumorales. En el mejor caso, la carga de células malignas puede ser todavía de 1 a 10 células tumorales por cada 100.000 células presentes en la recogida inicial (Lazarus et al. J. of Hematotherapy, 2 (4) : 457-66, 1993) .

Por tanto, existe la necesidad de un método de purgado diseñado para destruir selectivamente las células malignas presentes en la médula ósea, conservando los citoblastos hematopoyéticos normales necesarios para la reconstitución hematopoyética en el sujeto de transplante.

La exposición a radiación ionizante puede aparecer también en el entorno laboral. Las dosis laborales de radiación ionizante pueden recibirse... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del grupo consistente en: (E) -N- (4-metoxi-3-nitrofenil) -3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) -2-propenamida; (E) -N- (4-metoxi-3-trifluoroacetamidofenil) -3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) -2-propenamida;

(E) -N- (4-metoxi-3-aminofenil) -3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) -2-propenamida; ácido 2-[ ({5-[ (2E) -3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enoilamino]-2-metoxifenil}amino) sulfonil]acético; ácido 2- (N-{5-[ (2E) -3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enoilamino]-2-metoxifenil}carbamoil) acético; (2E) -N-[3- (amidinoamino) -4-metoxifenil]-3- (2, 4, 6-trimetoxifenil]-3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida; ácido 2- ({5-[ (2E) -3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enoilamino]-2-metoxifenil}amino) acético;

(2E) -N-{3-[ (3, 5-dinitrofenil) carbonilamino]-4-metoxifenil}-3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida; (2E) -N-{3-[ (3, 5-diaminofenil]carbonilamino]-4-metoxifenil}-3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida; (2E) -N-[3- (2-cloroacetilamino) -4-metoxifenil]-3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida; (2E) -N-{4-metoxi-3-[2- (4-metilpiperazinil) acetilamino]fenil}-3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida; (2E) -N-[4-metoxi-3- (fenilcarbonilamino) fenil]-3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida;

(2E) -N-{4-metoxi-3-[ (4-nitrofenil) carbonilamino]fenil}-3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida; (2E) -N-{3-[ (4-aminofenil) carbonilamino]-4-metoxifenil}-3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida; (2E) -N-{3-[ (1Z) -1-aza-2- (4-nitrofenil) vinil]-4-metoxifenil}-3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida; (2E) -N-[3- ( (2R) -2, 6-diaminohexanoilamino) -4-metoxifenil]-3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida; (2E) -N-[3- ( (2R) -2-amino-3-hidroxipropanoilamino) -4-metoxifenil]-3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida;

(2E) -N-[3- ( (2S) -2-amino-3-hidroxipropanoilamino) -4-metoxifenil]-3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida; (2E) -N-[3- (aminocarbonilamino) -4-metoxifenil]-3- (2, 4, 6-trimetoxifenil]prop-2-enamida; (2E) -N-[4-metoxi-3- (metilamino) fenil]-3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida; (2E) -N-[3- (acetilamino) -4-metoxifenil]-3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida; (2E) -N- (3-{[ (2, 4-dinitrofenil) sulfonil]amino}-4-metoxifenil) -3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida;

(2E) -N- (3-{[ (2, 4-diaminofenil) sulfonil]amino}-4-metoxifenil) -3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida; (2E) -N-{3-[2- (dimetilamino) acetilamino]-4-metoxifenil}-3-{2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida; ácido 2- ({5-[ (2E) -3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enoilamino]-2-metoxifenil}amino) propanoico; (2E) -N- (4-metoxi-3-{[4- (4-metilpiperazinil) fenil]carbonilamino}fenil) -3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida; (2E) -N-[3- (2-hidroxiacetilamino) -4-metoxifenil]-3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida;

(2E) -N-[4-metoxi-3- (2-piridilacetilamino) fenil]-3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida; (2E) -N-[3- (2-hidroxipropanoilamino) -4-metoxifenil]-3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida; (2E) -N-{4-metoxi-3-[2- (trietilamonio) acetilamino]fenil}-3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) -prop-2-enamida; (2E) -N- (4-metoxi-3-{2-[tris (2-hidroxietil) amonio]acetilamino}fenil) -3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida; (2E) -N-[3- (2-hidroxi-2-metilpropanoilamino) -4-metoxifenil]-3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida;

(2E) -N-[4-metoxi-3- (2, 2, 2-trifluoroacetilamino) fenil]-3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida; (2E) -N- (4-metoxi-3-{[ (trifluorometil) sulfonil]amino}fenil) -3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida; acido 3- (N-{5-[ (2E) -3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enoilamino]-2-metoxifenil}carbamoil) propanoico;

cloruro de 3- (N-{5-[ (2E) -3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enoilamino]-2-metoxifenil}carbamoil) propanoílo; ácido 3-{[ (N-{5-[ (2E) -3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enoilamino]-2-metoxifenil}carbamoil) metil]oxicarbonil}propanoico; ácido 4- (N-{5-[ (2E) -3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enoilamino]-2-metoxifenil}carbamoil) butanoico; sal disódica de (2E) -N-{4-metoxi-3-[2- (fosfonoxi) acetilamino]fenil}-3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida; ácido 4- ({5-[ (2E) -3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enoilamino]-2-metoxifenil}amino) butanoico; ácido 3- ({5-[ (2E) -3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enoilamino]-2-metoxifenil}amino) propanoico; (2E) -N-[4-metoxi-3- (metoxicarbonilamino) fenil]-3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida; (2E) -N- (4-metoxi-3-{[ (4-metoxifenil) sulfonil]amino}fenil) -3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida; 3- (N-{5-[ (2E) -3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enoilamino]-2-metoxifenil}carbamoil) propanoato de metilo; 2- (N-{5-[ (2E) -3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enoilamino]-2-metoxifenil}carbamoil) acetato de etilo; (2E) -N-[4-metoxi-3- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropanoilamino) fenil]-3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida; 2- (N-{5-[ (2E) -3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enoilamino]-2-metoxifeniI}carbamoil) -2, 2-difluoroacetato de metilo; ácido 3- (N-{5-[ (2E) -3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enoilamino]-2-metoxifenil}carbamoil) -2, 2, 3, 3-tetrafluoropropanoico; (2E) -N-[3- (2-aminoacetilamino) -4-metoxifenil]-3- (2, 4, 6-trimetoxifenil) prop-2-enamida; acido 2- (N-{5-