Epoxicetonas peptídicas para la inhibición del proteosoma.

Un compuesto que tiene una estructura de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamenteaceptables,

**Fórmula**

en la que

cada A se selecciona de forma independiente entre C≥O, C≥S, y SO2; o

A es opcionalmente un enlace covalente cuando es adyacente a una ocurrencia de Z;

B está ausente o es N(R9)R10;

L está ausente o se selecciona entre C≥O, C≥S, y SO2;

M está ausente o es alquilo C1-2;

Q está ausente o se selecciona entre O, NH y N-alquilo C1-6;

X se selecciona entre O, S, NH, u N-alquilo C1-6;

cada Z se selecciona de forma independiente entre O, S, NH, y N-alquilo C1-6;

Z es opcionalmente un enlace covalente cuando es adyacente a una ocurrencia de A;

R1 se selecciona entre H, alquilo C1-6-B, hidroxialquilo C1-6, alcoxialquilo C1-6, arilo, y aralquilo C1-6;

R2 y R3 se seleccionan cada uno de forma independiente entre arilo, aralquilo C1-6, heteroarilo, y heteroalquilo C1-6;R4 es N(R5)L-Q-R6.

Epoxicetonas peptídicas para la inhibición del proteosoma.

Antecedentes de la invención [0001] En los eucariotas, la degradación de las proteínas está predominantemente mediada a través de la ruta de la ubiquitina en la que las proteínas destinadas a la destrucción están unidas a la ubiquitina polipeptídica de 76 aminoácidos. Una vez dirigidas, las proteínas ubiquitinadas sirven a su vez como sustrato para el proteosoma 26S, una proteasa multicatalítica, que escinde las proteínas en péptidos cortos mediante la acción de sus tres actividades proteolíticas principales. A pesar de que existe una función general para la renovación de la proteína intracelular, la degradación mediada por el proteosoma juega también un papel clave en muchos procesos tales como la presentación del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC) de tipo I, apoptosis y viabilidad celular, procesamiento del antígeno, activación de NF-KB y transducción de las señales proinflamatorias.

El proteosoma 20S es un complejo de proteasas multicatalítico con forma cilíndrica de 700 kDa comprendido por 28 subunidades, clasificadas como de tipo a y tipo W, que están dispuestos en 4 anillos heptaméricos apilados. En levaduras y otros eucariotas, 7 diferentes subunidades a forman los anillos externos y 7 diferentes subunidades W comprenden los anillos internos. Las subunidades a sirven como sitios de unión para los complejos reguladores 19S (PA700) y 11S (PA28) , así como de barrera física para la cámara proteolítica interna formada por los dos anillos de la subunidad W. De esta manera, in vivo, se cree que el proteosoma existe como una partícula 26S (“el proteosoma 26S”) . Los experimentos in vivo han mostrado que la inhibición de la forma 20S del proteosoma puede correlacionarse fácilmente con la inhibición del proteosoma 26S.

La escisión de las prosecuencias del extremo amino de las subunidades W durante la formación de la partícula expone los restos de treonina del extremo amino, que sirven como nucleófilos catalíticos. Las subunidades responsables de la actividad catalítica en el proteosoma poseen de esta manera un resto nucleofílico del extremo amino, y estas subunidades pertenecen a la familia de hidrolasas de nucleófilos del extremo N (Ntn) (en la que el resto nucleofílico del extremo N es, por ejemplo, Cys, Ser, Thr, y otros restos nucleofílicos) . Esta familia incluye, por ejemplo, penicilina G acilasa (PGA) , penicilina V acilasa (PVA) , glutamina PRPP amidotransferasa (GAT) , y glicosilasparaginasa bacteriana. Además de las subunidades W expresadas de forma ubicua, los vertebrados superiores poseen tres subunidades W inducibles por el interferón y (LMP7, LMP2 y MECLI) , que sustituyen sus contrapartes normales, W5, W1 y W2, respectivamente. Cuando están presentes las tres subunidades inducibles por IFN-y, el proteosoma se denomina un “inmunoproteosoma”. De esta manera, las células eucariotas pueden poseer dos formas de proteosomas en relaciones variables.

A través del uso de diferentes sustratos peptídicos, se han definido tres diferentes actividades proteolíticas principales de los proteosomas 20S eucariotas: la actividad de tipo quimotripsina (CT-L) , que produce la escisión a continuación de restos hidrófobos de tamaño grande; la actividad de tipo tripsina (T-L) , que produce la escisión después de restos básicos; y la actividad hidrolizante del péptido de peptidilglutamilo (PGPH) , que produce la escisión después de restos ácidos. Se han adscrito también al proteosoma dos actividades adicionales menos caracterizadas. La actividad BrAAP, que produce la escisión después de aminoácidos de cadenas ramificadas, y la actividad SNAAP, que produce la escisión después de aminoácidos pequeños neutros. Aunque ambas formas del proteosoma poseen las cinco actividades enzimáticas, se han descrito diferencias en la extensión de las actividades entre las formas basándose en los sustratos específicos. Para ambas formas del proteosoma. Las principales actividades catalíticas del proteosoma parecen recibir la contribución de diferentes sitios catalíticos dentro del núcleo de 20S.

El documento WO 94/15956 A1 se refiere a un tipo de complejos basados en péptidos que se dan a conocer como inhibidores de la enzima que convierte la endotelina (ECE) y por tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como el ictus.

El documento WO 2006/099261 A2 describe compuestos y procedimientos para inhibir un inmunoproteosoma, que son útiles en el tratamiento del cáncer, infamación y enfermedad autoinmune así como en la supresión de la generación endógena de péptidos antigénicos.

El documento WO 2007/056464 A1 se refiere a compuestos basados en péptidos que incluyen anillos de tres miembros que contienen heteroátomos dados a conocer como inhibidores de las actividades de las hidrolasas de nucleófilos del extremo N (Ntn) asociadas con el proteosoma. Los compuestos basados en péptidos incluyen un epóxido o aziridina y una funcionalización en el extremo N. El documento WO 2005/111008 A2 y el documento WO 2005/105827 A2 describe la inhibición diferencial de Ntn que tiene múltiples actividades, similares a la actividad de tipo quimotripsina del proteosoma 20S, mediante compuestos basados en péptidos.

Elofsson y col. (Chemistr y and Biology, Current Biology, 6: 811-822 (1999) dan a conocer a’, W’epoxicetonas peptídicas acetiladas en el extremo amino como agentes inhibidores del proteosoma, antiproliferativos y antiinflamatorios.

Existen algunos ejemplos de moléculas pequeñas que se han utilizado para inhibir la actividad del proteosoma; sin embargo, estos compuestos carecen generalmente de especificidad para delinearse entre las dos formas del proteosoma. De esta manera, no ha sido posible la capacidad de explorar y explicar los papeles de cada forma específica del proteosoma al nivel celular y molecular. Por tanto, Por tanto, resulta necesaria la creación de pequeñas moléculas inhibidoras que inhiben preferiblemente una única forma del proteosoma para permitir la exploración de los papeles de cada forma del proteosoma al nivel celular y molecular.

Resumen de la invención [0010] Un aspecto de la invención se refiere a inhibidores que inhiben preferentemente la actividad inmunoproteosómica durante la actividad constitutiva del proteosoma. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a los compuestos de la invención para uso en el tratamiento de las enfermedades inmunes relacionadas, que comprenden administrar un compuesto de la invención. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a los compuestos de la invención para uso en el tratamiento del cáncer, que comprenden administrar un compuesto de la invención.

Un aspecto de la invención se refiere a los compuestos que tienen una estructura de fórmula (I) o a una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en la que cada A se selecciona de forma independiente entre C=O, C=S, y SO2, preferiblemente C=O, o A es opcionalmente un enlace covalente cuando es adyacente a una ocurrencia de Z; B está ausente o es N (R9) R10, preferiblemente ausente;

L está ausente o se selecciona entre C=O, C=S, y SO2, preferiblemente SO2 o C=O; M está ausente o es alquilo C1-12, preferiblemente alquilo C1-8; 35 Q está ausente o se selecciona entre O, NH y N-alquilo C1-6; X se selecciona entre O, S, NH, u N-alquilo C1-6, preferiblemente O; cada Z se selecciona de forma independiente entre O, S, NH, y N-alquilo C1-6, preferiblemente O; o 40 Z es opcionalmente un enlace covalente cuando es adyacente a una ocurrencia de A; R1 se selecciona entre H, alquilo C1-6-B, hidroxialquilo C1-6, alcoxialquilo C1-6, arilo, y aralquilo C1-6; 45 R2 y R3 se seleccionan cada uno de forma independiente entre arilo, aralquilo C1-6, heteroarilo, y heteroalquilo C1-6; R4 es N (R5) L-Q-R6; R5 se selecciona entre hidrógeno, OH, aralquilo C1-6, y alquilo C1-6, preferiblemente hidrógeno;

R6 se selecciona entre carbociclilo, heterociclilo, un grupo protector del extremo N, heterociciIMZAZ-alquilo C1-8-, heterociclilM-, carbociclilM-, preferiblemente, un grupo protegido terminalmente con N; o R7 y R8 se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-6, y aralquilo C1-6, preferiblemente 55 hidrógeno; R9 se selecciona entre hidrógeno, OH, y alquilo C1-6, preferiblemente alquilo C1-6; y R10 es un grupo protector del extremo N;

R15 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6;

con la condición de que en cualquier ocurrencia de la secuencia ZAZ, al menos un miembro de la secuencia debe ser diferente de un enlace covalente.

Breve descripción de las Figuras

La Figura 1 muestra... [Seguir leyendo]

5 1. aceptables, Un compuesto que tiene una estructura de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente

en la que cada A se selecciona de forma independiente entre C=O, C=S, y SO2; o A es opcionalmente un enlace covalente cuando es adyacente a una ocurrencia de Z; B está ausente o es N (R9) R10;

L está ausente o se selecciona entre C=O, C=S, y SO2; M está ausente o es alquilo C1-2; 20 Q está ausente o se selecciona entre O, NH y N-alquilo C1-6; X se selecciona entre O, S, NH, u N-alquilo C1-6; cada Z se selecciona de forma independiente entre O, S, NH, y N-alquilo C1-6; 25 Z es opcionalmente un enlace covalente cuando es adyacente a una ocurrencia de A; R1 se selecciona entre H, alquilo C1-6-B, hidroxialquilo C1-6, alcoxialquilo C1-6, arilo, y aralquilo C1-6; 30 R2 y R3 se seleccionan cada uno de forma independiente entre arilo, aralquilo C1-6, heteroarilo, y heteroalquilo C1-6; R4 es N (R5) L-Q-R6; R5 se selecciona entre hidrógeno, OH, aralquilo C1-6, y alquilo C1-6;

R6 se selecciona entre carbociclilo, heterociclilo, un grupo protector del extremo N, heterociciIMZAZ-alquilo C1-8-, heterociclilM-, carbociclilM-, en el que el término “carbociclilo se refiere a un anillo no aromático, en el que cada átomo del anillo es carbono y el término “heterociclilo” se refiere a estructuras de anillos no aromáticos de 3 a 10 miembros que incluyen uno a cuatro heteroátomos;

R7 y R8 se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-6, y aralquilo C1-6; R9 se selecciona entre hidrógeno, OH, y alquilo C1-6; y 45 R10 es un grupo protector del extremo N; y R15 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6; con la condición de que en cualquier ocurrencia de la secuencia ZAZ, al menos un miembro de la secuencia debe 50 ser diferente de un enlace covalente. en la que cada alquilo C1-12, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxialquilo C1-6, arilo, aralquilo C1-6, heteroarilo, heteroalquilo C1-6, carbociclilo, heterociclilo, y alquilo C1-8 puede estar sustituido o no.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R7 y R8 se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno y alquilo C1-6.

3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que R7 y R8 son ambos hidrógeno.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R15 se selecciona entre metilo, etilo, hidroximetilo, y 2hidroxietilo.

5. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R5 es hidrógeno.

6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que L y Q están ausentes.

7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R6 es un grupo protector del 10 extremo N.

8. Un compuesto de la reivindicación 7, en el que el R6 se selecciona entre t-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo.

9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el carbono que soporta R1 tiene una configuración estereoquímica D.

10. Un compuesto de la reivindicación 1 a 9, en el que R1 se selecciona entre alquilo-C1-6 B y aralquilo C1

6.

11. Un compuesto de la reivindicación 10, en el que R1 se selecciona entre metilo, etilo, isopropilo, carboximetilo y bencilo.

12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R2 se selecciona entre 25 aralquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6.

13. Un compuesto de la reivindicación 12, en el que R2 se selecciona entre alquil C1-6-fenilo, alquil C1-6indolilo, alquil C1-6-tienilo, alquil C1-6-tiazolilo, y alquil C1-6-isotiazolilo.

14. Un compuesto de la reivindicación 13, en el que R2 se selecciona entre en el que D se selecciona entre hidrógeno, metoxi, t-butoxi, hidroxi, ciano, trifluorometilo, y alquilo C1-4, en el que alquilo C1-4 puede estar sustituido o no con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo, un tiocarbonilo, un alcoxilo, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoilo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo, o un resto aromático o heteroaromático: y

R es hidrógeno o un grupo protector adecuado.

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R3 se selecciona entre aralquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6.

16. Un compuesto de la reivindicación 15, en el que R3 se selecciona entre alquil C1-6-fenilo y alquil C1-6 indolilo.

17. Un compuesto de la reivindicación 16, en el que R3 se selecciona entre

en el que D se selecciona entre hidrógeno, metoxi, t-butoxi, hidroxi, ciano, trifluorometilo, y alquilo C1-4, en el que alquilo C1-4 puede estar sustituido o no con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno,

un hidroxilo, un carbonilo, un tiocarbonilo, un alcoxilo, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoilo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo, o un resto aromático o heteroaromático;

y

R es hidrógeno o un grupo protector adecuado.

18. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R6 se selecciona entre carbociclilo, heterociclilo,

heterociclilMZAZ-alquilo C1-8, heterociclilM- y carbociclilM20

19. Un compuesto de la reivindicación 18, en el que R6 se selecciona entre heterociclilo, heterociclilMZAZalquilo C1-8, y heterociclilM-.

20. Un compuesto de la reivindicación 19, en el que L es C=O, Q está ausente, M es alquilo C1-8 y R6 es 25 heterociclilM- y el resto de heterociclilo se selecciona entre morfolino, piperidino, piperazino, y pirrolidino.

21. Un compuesto de la reivindicación 20, en el que L es C=O, Q está ausente, M es alquilo C1-8 y R6 es heterociclilM- y el resto de heterociclilo es morfolino.

22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 35

23. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento de una enfermedad inmunorrelacionada, cáncer, inflamación, infección, una enfermedad proliferativa, o una enfermedad neurodegenerativa.

24. El compuesto de la reivindicación 23 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una enfermedad inmunorrelacionada.

25. El compuesto de la reivindicación 24 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que la enfermedad inmunorrelacionada se selecciona entre asma, enfermedad autoinmune, enfermedad inflamatoria del 45 intestino, diabetes, lupus, esclerosis múltiple, miositis, psoriasis, y artritis reumatoide.

26. El compuesto de la reivindicación 23 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que la

enfermedad o la dolencia es cáncer.

27. El compuesto de la reivindicación 26 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el

cáncer se selecciona entre leucemia, linfoma y mieloma múltiple. 5

28. El compuesto de la reivindicación 23 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que la enfermedad o la dolencia es inflamación.

29. El compuesto de la reivindicación 23 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que la 10 enfermedad o la dolencia es una infección.

30. El compuesto de la reivindicación 23 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que la enfermedad o la dolencia es una enfermedad proliferativa.

31. El compuesto de la reivindicación 23, en el que la enfermedad o la dolencia es una enfermedad neurodegenerativa.

32. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 20

33. El compuesto de la reivindicación 25 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que la enfermedad inflamatoria del intestino se selecciona entre enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.