Composición para la inhibición del proteasoma.

Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor del proteasoma y una ciclodextrina,

en la que el inhibidordel proteasoma está representado por la fórmula estructural (XIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **Fórmula**

en la que:

cada Ar es, independientemente, un grupo heteroaromático de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4sustituyentes;

L está seleccionado de entre C≥O y SO2;

X es O;

Y está ausente;

Z está ausente;

R1, R2, y R3 están seleccionados, cada uno independientemente, de entre alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6,alcoxialquilo C1-6, arilo, aralquilo C1-6, heteroarilo, heteroalquilo C1-6, heterociclilo y heterocicloalquilo C1-6;R4 es N(R5)L-Z-R6;

R5 es hidrógeno;

R6 está seleccionado de entre Ar-Y- y heterociclilo;

y

R7 y R8 son hidrógeno;

en la que la ciclodextrina está seleccionada de entre hidroxipropil beta-ciclodextrina (HPBCD) y sulfobutiléter betaciclodextrina(SBECD).

Composición para la inhibición del proteasoma Antecedentes de la invención El proteasoma ha sido validado como una diana terapéutica, tal como se demuestra por la reciente aprobación por parte de la FDA de ofbortezomib, un inhibidor del proteasoma de ácido borónico, para el tratamiento del mieloma múltiple. Sin embargo, recientemente se han descrito otros inhibidores del proteasoma más altamente específicos que podrían tener menos efectos secundarios tóxicos. Estos compuestos incluyen epoxi cetonas de péptido, tales como epoxomicina y péptido (b) descritos en la Patente US Nº 6.831.099, cuyo contenido se incorpora a la presente memoria por referencia, y el péptido (a) descrito en la solicitud provisional US Nº 60/569.096, presentada el 7 de Mayo de 2004, cuyo contenido se incorpora a la presente memoria por referencia. Sin embargo, la baja solubilidad acuosa de algunos de estos compuestos hace difícil formular composiciones con una biodisponibilidad óptima. De esta manera, se necesitan procedimientos adicionales de formulación de epoxi cetonas de péptido.

Sumario de la invención Ahora, se ha encontrado que la solubilidad de los inhibidores del proteasoma, tales como las epoxi cetonas de péptido mostradas en la reivindicación 1, se mejora considerablemente cuando se formulan con una ciclodextrina.

En una realización, la presente invención es una composición farmacéutica que incluye un inhibidor del proteasoma prácticamente insoluble, una ciclodextrina y, opcionalmente, un tampón. Típicamente, dichas composiciones farmacéuticas incluyen una cantidad farmacéuticamente eficaz del inhibidor del proteasoma que, por ejemplo, mejora los efectos de enfermedades neurodegenerativas (tales como la enfermedad de Alzheimer) , afecciones inmunológicas, enfermedades degenerativas del músculo, cáncer, enfermedades infecciosas crónicas, fiebre, enfermedad muscular, denervación, lesión nerviosa y/o ayuno, entre otros, cuando se administra a un paciente.

En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones antiinflamatorias que incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del proteasoma, una ciclodextrina y, opcionalmente, un tampón.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de estas preparaciones para la fabricación de un fármaco para su uso en un procedimiento de tratamiento. Los procedimientos incluyen, pero no se limitan a, inhibir o reducir la infección del VIH en un sujeto; afectar el nivel de expresión génica viral en un sujeto; alterar la diversidad de péptidos antigénicos producidos por el proteasoma en un organismo; determinar si un proceso o salida celular, de desarrollo o fisiológico en un organismo está regulado por la actividad proteolítica de una Ntn hidrolasa particular; tratar la enfermedad de Alzheimer en un sujeto; reducir la tasa de degradación de proteína muscular en una célula, reducir la tasa de degradación de proteína intracelular en una célula; reducir la tasa de degradación de proteína p53 en una célula; inhibir el crecimiento de cánceres relacionados con p53 en un sujeto; inhibir la presentación de antígeno en una célula; suprimir el sistema inmune de un sujeto (por ejemplo, afecciones tales como choque séptico psoriasis, rechazo de injerto y artritis reumatoide) ; inhibir la degradación Iκ-α en un organismo; reducir el contenido de NF-αB en una célula, músculo, órgano o sujeto; afectar a los ciclos de células eucariotas dependientes de ciclina; tratar una enfermedad proliferativa en un sujeto; afectar a la regulación dependiente de proteasoma de oncoproteínas en una célula; tratar el crecimiento de un cáncer en un sujeto; tratar la apoptosis relacionada con p53 en un sujeto, y detectar proteínas procesadas por hidrolasas nucleófilas Nterminales en una célula.

Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción detallada siguiente y de las reivindicaciones.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 muestra la solubilidad del péptido (a) a varios valores de pH en soluciones acuosas al 10% (p/v) de sulfobutil éter de beta-ciclodextrina (SBECD) /10 mM de citrato de sodio.

La Figura 2 muestra el porcentaje de péptido (a) restante en las soluciones acuosas al 10% (p/v) SBECD/10 mM citrato de sodio con el tiempo, a varios valores de pH.

Descripción detallada Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen un inhibidor del proteasoma prácticamente insoluble, una ciclodextrina y, opcionalmente, un tampón.

La cantidad de inhibidor del proteasoma que puede ser solubilizada depende de diversos parámetros. Uno de dichos parámetros es el pH. Tal como se muestra en la Figura 1, un mayor valor de pH resulta en una solubilidad más baja de un compuesto básico, y se esperaría que un pH más bajo disminuyese la solubilidad de un compuesto ácido, tal como es bien conocido en la técnica. Sin embargo, debería seleccionarse un pH para proporcionar una estabilidad adecuada del inhibidor del proteasoma. Por ejemplo, un pH menor resulta en una menor estabilidad química de uno de dichos compuestos, tal como se demuestra en la Figura 2. Los efectos del pH sobre la estabilidad y la solubilidad de un compuesto se pueden determinar fácilmente usando procedimientos ampliamente conocidos en la técnica y divulgados en la presente memoria. Para las formulaciones a administrar a un mamífero, el pH es, preferiblemente, de pH 2, 5 a pH 9.

En muchas composiciones de la invención, la fuente principal de control del pH es el tampón. Típicamente, el tampón está presente como un ácido o una base y su base o ácido conjugado, respectivamente. En una realización, el rango de sal de tamponamiento es 1-100 mM, preferiblemente, entre 5-50 mM, más preferentemente, de aproximadamente 10 mM (en formulaciones sólidas, la cantidad de tampón está seleccionado para producir esta concentración después de la reconstitución/dilución) . La concentración de tampón y el pH de la solución se eligen ventajosamente para proporcionar el equilibrio óptimo entre solubilidad y estabilidad.

Los ejemplos de tampones adecuados incluyen mezclas de ácidos débiles y sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio) de la base conjugada de ácidos débiles tales como tartrato de sodio y citrato de sodio. El tampón preferente es citrato de sodio/ácido cítrico.

Las ciclodextrinas de la invención incluyen hidroxipropil beta-ciclodextrina (HPBCD) y sulfobutiléter beta-ciclodextrina (SBECD) , preferentemente SBECD.

Una realización particular de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende de 1 a 5 mg/ml de un inhibidor del proteasoma, del 5% al 25% (p/v) de una ciclodextrina, tal como HPBCD o SBECD y de 5 mM a 20 mM de un tampón que produce un pH de aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 6, por ejemplo, una solución de 2 mg/ml de un inhibidor del proteasoma (péptido (a) ) , 10% (p/v) SBECD, 10 mM citrato de sodio, pH 3, 5. El uso de ciclodextrinas para disolver formulaciones de fármacos insolubles en agua se describe, entre otros, en Liu (Water-insoluble drug formulation) Interpharm press, Denver, páginas 111-130 (2009) .

Inhibidores del proteasoma Algunos inhibidores del proteasoma similares a los de la reivindicación 1 se describen en Chemistr y and Biology, 6 (11) , páginas 411 -420 (1995) .

Los inhibidores del proteasoma tienen una estructura de Fórmula (XIII) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,

en la que cada Ar es independientemente un grupo heteroaromático de 5-6 miembros, sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes; L está seleccionado de entre C=O, y SO2 X es O; Y está ausente; Z está ausente;

Cada R1, R2, y R3 está seleccionado, independientemente, de entre alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxialquilo C1-6, arilo, aralquilo C1-6, heteroarilo, heteroalquilo C1-6, heterociclilo y heterocicloalquilo C1-6:

R4 es N (R5) L-Z-R6;

R5 es hidrógeno;

R6 está seleccionado de entre un heterociclilo; y

R7 y R8 están seleccionados de entre hidrógeno.

En realizaciones preferentes, el inhibidor tiene una estructura de Fórmula (XV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que:

cada R1 y R3 está seleccionado, independientemente, de entre alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxialquilo C1-6 y arilo y aralquilo C1-6.

Definiciones El término “alquilo Cx-y” se refiere a grupos hidrocarburos saturados, sustituidos o no sustituidos, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal y grupos alquilo de cadena ramificada que contienen de x a y átomos de carbono en la cadena, incluyendo grupos haloalquilo, tales como trifluorometilo y 2, 2, 2-trifluoroetilo,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor del proteasoma y una ciclodextrina, en la que el inhibidor del proteasoma está representado por la fórmula estructural (XIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que:

cada Ar es, independientemente, un grupo heteroaromático de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes; L está seleccionado de entre C=O y SO2; X es O; Y está ausente;

Z está ausente; R1, R2, y R3 están seleccionados, cada uno independientemente, de entre alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxialquilo C1-6, arilo, aralquilo C1-6, heteroarilo, heteroalquilo C1-6, heterociclilo y heterocicloalquilo C1-6;

R4 es N (R5) L-Z-R6;

R5 es hidrógeno;

R6 está seleccionado de entre Ar-Y-y heterociclilo; y

R7 y R8 son hidrógeno;

en la que la ciclodextrina está seleccionada de entre hidroxipropil beta-ciclodextrina (HPBCD) y sulfobutiléter betaciclodextrina (SBECD) .

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la R6 es Ar-Y-.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el inhibidor del proteasoma está representado por la fórmula estructural (XV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que:

R1 y R3 están seleccionados, cada uno independientemente, de entre alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxialquilo C1

6, arilo y aralquilo C1-6.

4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además un tampón.

5. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la ciclodextrina es SBECD.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en la que el tampón es citrato de sodio/ácido cítrico.

7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, que comprende de 1 a 5 mg/ml del inhibidor del proteasoma, 5-25% (p/v) de la ciclodextrina y 5-20 mM del tampón para producir un pH en el intervalo de 3 a 6.

8. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en un procedimiento de tratamiento de inflamación.

9. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en un procedimiento para inhibir

o reducir la infección por VIH, el tratamiento de la enfermedad de la infección crónica, o para afectar al nivel de expresión génica viral en un sujeto.

10. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en un procedimiento de tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, denervación o lesión de nervios.

11. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en un procedimiento de 15 tratamiento de enfermedad de pérdida muscular.

12. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en un procedimiento de tratamiento del cáncer.

13. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en un procedimiento de tratamiento de fiebre.

14. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en un procedimiento de tratamiento de una afección relacionada con el sistema inmunológico.

15. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en un procedimiento para alterar la diversidad de péptidos antigénicos producidos por el proteasoma en un organismo.