Dihidroisoxazolopiridinas sustituidas con indazolilo y procedimientos de uso de las mismas.

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula**

en la que

R1 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno,

cloro, bromo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7) y fenilo, en el que (i) dichos cicloalquilo (C3-C7) y fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

en el que los grupos alquilo de dichos sustituyentes alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4), a su vez, están opcionalmente sustituidos con hidroxi o alcoxi (C1-C4), y (ii) dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros,

en el que dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-C7), fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4), o

R1 es un grupo de fórmula -NR6AR6B o -OR7, en las que

R6A y R6B se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en el que

(i) dichos cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4), y

(ii) dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros,

en el que dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-C7), fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4), o

R6A y R6B están unidos y, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, que puede contener un segundo heteroátomo de anillo seleccionado de entre N, O y S, y que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes.

Dihidroisoxazolopiridinas sustituidas con indazolilo y procedimientos de uso de las mismas La presente invención se refiere a derivados de 4- (indazol-5-il) -4, 7-dihidroisoxazolo[5, 4-b]piridina novedosos que tienen actividad inhibidora de proteintirosincinasa, a un procedimiento para la fabricación de los mismos y al uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades mediadas por c-Met o afecciones mediadas por c-Met, en particular, el cáncer y otros trastornos proliferativos.

El cáncer es una de las enfermedades extendidas más comunes. En 2002, más de 4, 4 millones de personas en todo el mundo recibieron un diagnóstico de cáncer de mama, colon, ovario, pulmón o próstata y más de 2, 5 millones de personas murieron por estas enfermedades devastadoras (Globocan 2002 Report, http://wwwdep.iarc.fr/globocan/down-loads.htm) . Sólo en Estados Unidos, en 2005 se pronosticaron más de 1, 25 millones de nuevos casos y más de 500.000 muertes por cáncer. Se esperaba que la mayoría de estos nuevos casos fuesen cánceres de colon (~100.000) , de pulmón (~170.000) , de mama (~210.000) y de próstata (~230.000) . Para los próximos 10 años, se ha pronosticado un aumento tanto de la incidencia como de la prevalencia del cáncer de aproximadamente el 15 %, lo que refleja una tasa de crecimiento promedio del 1, 4 % (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005; http://www.cancer.org/docroot/STT/content/STT_1x_Cancer_Facts_Figures_ 2007.asp) .

Los cánceres pueden surgir de muchas maneras, lo cual es una de las razones por las que su tratamiento es difícil. Una manera es la transformación de células por oncoproteínas, que surgen de proteínas celulares normales por mutaciones genéticas, lo que da lugar a una activación no fisiológica de estas proteínas. Una familia de proteínas a partir de la que derivan una serie de oncoproteínas son las tirosincinasas (p. ej., la cinasa src) y, en particular, las tirosincinasas receptoras (RTK) . En las dos últimas décadas, numerosas líneas de investigación han demostrado la importancia de la señalización mediada por tirosincinasas receptoras (RTK) en la regulación de la proliferación celular en mamíferos. Recientemente, se han logrado resultados en clínica con inhibidores de molécula pequeña selectivos de tirosincinasas como agentes antitumorígenos.

El receptor c-Met es también una tirosincinasa receptora. Su potencial oncógeno se identificó a principios de los años 80, cuando se aisló una Met mutada a partir de una línea celular de osteosarcoma humano inducido químicamente que contenía el dominio cinasa del gen Met fusionado con un dominio de dimerización en su extremo N-terminal [C.S. Cooper et al., Nature 311: 29-33 (1984) ].

La proteína Met celular es una proteína transmembranaria heterodimérica que se sintetiza como un precursor monocatenario de 190 kd [G.A. Rodrigues et al., Mol. Cell Biol. 11: 2962-70 (1991) ]. El precursor se escinde dentro de la célula después del residuo de aminoácido 307 formando la cadena α de 50 kd y la cadena β de 145 kd, que están conectadas por puentes disulfuro. La cadena α es totalmente extracelular, mientras que la cadena β atraviesa la membrana plasmática. La cadena β está compuesta por un dominio sema N-terminal que, junto con la cadena α, media la unión del ligando. El resto del ectodominio de la cadena β está compuesto por un dominio rico en cisteína y

cuatro dominios de inmunoglobulina y va seguido de la región transmembranaria y el dominio intracelular. El dominio intracelular contiene un dominio yuxtapuesto a la membrana, el dominio cinasa y un dominio C-terminal, que media la señalización posterior. Tras la unión del ligando, se induce una dimerización del receptor y se activa el dominio cinasa por una cascada de etapas de autofosforilación de tirosinas en la región yuxtapuesta a la membrana (Y1003) , el bucle de activación de la cinasa (Y1234 y Y1235) y el dominio carboxiloterminal (Y1349 y Y1356) . Las Y1349 e Y1356 fosforiladas comprenden el sitio de anclaje multisustrato para unir las proteínas de unión necesarias para la señalización de c-Met posterior [C. Ponzetto et al., Cell 77: 261-71 (1994) ]. Uno de los sustratos más importantes para la señalización de c-Met es la proteína adaptadora de formación de andamiaje Gab1, que se une a Y1349 o a Y1356 por medio de un sitio de unión a fosfotirosina inusual (llamado mbs: sitio de unión a met) que origina una señal intracelular prolongada única. Otro sustrato importante es la proteína adaptadora Grb2. En función del contexto celular, estos adaptadores median la activación de diversas rutas de señales intracelulares como las que señalizan por medio de ERK/MAPK, P13K/Akt, Ras, JNK, STAT, NFKB y β-catenina.

c-Met se activa exclusivamente por el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) , también conocido como factor de dispersión, y sus variantes de ayuste, que es su único ligando biológicamente activo conocido [L. Naldini et al., Oncogene 6: 501-4 (1991) ]. El HGF tiene una estructura clara que revela similitudes con proteinasas de la familia del plasminógeno. Está compuesto por un dominio aminoterminal seguido de cuatro dominios kringle y un dominio de homología de serina-proteasa, que no es enzimáticamente activo. De forma similar al c-Met, el HGF se sintetiza como un precursor monocatenario inactivo (pro-HGF) , que se escinde fuera de la célula por serina-proteasas (p. ej.,

activadores del plasminógeno y factores de coagulación) y se convierte en un heterodímero activo de cadenas α y β

unidas por un puente disulfuro. El HGF se une con alta afinidad a proteoglucanos de heparán-sulfato, lo que lo mantiene asociado principalmente a la matriz extracelular y limita su difusión. Los análisis de la estructura cristalina indican que el HGF forma un dímero que, tras unirse a c-Met, induce la dimerización del receptor.

El HGF lo expresan células mesenquimales, y su unión a c-Met, que se expresa ampliamente en particular en células epiteliales, da lugar a efectos pleiotrópicos en una variedad de tejidos que incluyen células epiteliales, endoteliales, neuronales y hematopoyéticas. En general, los efectos incluyen uno o todos los fenómenos siguientes: i) estimulación de la mitogenia; el HGF se identificó por su actividad mitógena en los hepatocitos; ii) estimulación de la invasión y la migración; en un planteamiento experimental independiente, se identificó el HGF como factor de dispersión basándose en su inducción de la motilidad celular ("dispersión") ; y iii) estimulación de la morfogenia (tubulogenia) . El HGF induce la formación de túbulos ramificados a partir de células renales caninas en una matriz de colágeno. Además, existen pruebas de ratones modificados genéticamente y de experimentos con cultivos celulares que indican que c-Met actúa como un receptor de supervivencia y protege a las células de la apoptosis [N. Tomita et al., Circulation 107: 1411-1417 (2003) ; S. Ding et al., Blood 101: 4816-4822 (2003) ; Q. Zeng et al., J. Biol. Chem. 277: 25203-25208 (2002) ; N. Horiguchi et al., Oncogene 21: 1791-1799 (2002) ; A. Bardelli et al., Embo J. 15: 6205-6212 (1996) ; P. Longati et al., Cell Death Differ. 3: 23-28 (1996) ; E.M. Rosen, Symp. Soc. Exp. Biol. 47: 227234 (1993) ]. La ejecución coordinada de estos procesos biológicos por HGF da lugar a un programa genético específico llamado "crecimiento invasivo".

En condiciones normales, c-Met y HGF son esenciales para el desarrollo embrionario en ratones, en particular, para el desarrollo de la placenta y el hígado y para la migración direccional de los mioblastos desde las somitas de las extremidades. La alteración genética de los genes de c-Met o HGF da lugar a fenotipos idénticos, lo que demuestra su interacción exclusiva. El papel fisiológico de c-Met/HGF en el organismo adulto se comprende peor, pero las pruebas experimentales sugieren que están implicados en la cicatrización de heridas, la regeneración tisular, la hematopoyesis y la homeostasis tisular.

La identificación de la oncoproteína TPR-MET fue un primer indicio de que c-Met podía desempeñar un papel en la tumorigenia. De una serie de planteamientos experimentales diferentes se derivan pruebas sustanciales adicionales. La sobreexpresión de c-Met o HGF en líneas celulares humanas y murinas induce tumorigenicidad y un fenotipo metastásico cuando se expresan en ratones atímicos. La sobreexpresión transgénica de c-Met o HGF induce tumorigenia en ratones.

Los más desconcertante es que se han identificado mutaciones de sentido alterado de c-Met o mutaciones que activan el receptor en carcinomas renales papilares hereditarios y esporádicos (HPRC) , así como en otro tipos de cáncer como... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que R1 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, cloro, bromo, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) y 5 fenilo, en el que (i) dichos cicloalquilo (C3-C7) y fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6

miembros,

en el que los grupos alquilo de dichos sustituyentes alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) , a su vez, están opcionalmente sustituidos con hidroxi o alcoxi (C1-C4) , y (ii) dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino,

monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros,

en el que dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, cloro, bromo, difluorometilo,

trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) , o R1 es un grupo de fórmula -NR6AR6B o -OR7, en las que R6A

y R6B se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en el que (i) dichos cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) , y

(ii) dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros,

en el que dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) , o R6A y R6B están unidos y, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, que puede contener un segundo heteroátomo de anillo 40 seleccionado de entre N, O y S, y que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6) ,

R7 se selecciona del grupo constituido por alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en el que

(i) dichos cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) , y

(ii) dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros,

en el que dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) ,

R2 es hidrógeno, flúor, cloro o metilo,

R3 es hidrógeno, metilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo,

R4 se selecciona del grupo constituido por alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que

(i) dicho cicloalquilo (C3-C7) , fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) , y

(ii) dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor o con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros,

en el que los grupos alquilo de dichos sustituyentes alcoxi (C1-C4) , monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) , a su vez, están opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor o con uno o dos restos seleccionados independientemente del grupo constituido por trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros,

y en el que dichos grupos cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) , y

R5 es hidrógeno, alquilo (C1-C4) o ciclopropilo,

o una sal, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en la que R1 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C6) , en el que

(i) dicho cicloalquilo (C3-C6) está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, y

(ii) dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros,

en el que dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-C6) , heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5

o 6 miembros, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, cloro, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) , o

R1 es un grupo de fórmula -OR7, en la que R7 se selecciona del grupo constituido por alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C6) , en el que

(i) dicho cicloalquilo (C3-C6) está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) , y

(ii) dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en el que dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-C6) , heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) ,

R2 es hidrógeno o flúor,

R3 es hidrógeno, metilo, difluorometilo o trifluorometilo,

R4 se selecciona del grupo constituido por alquilo (C1-C4) , ciclopropilo, fenilo y piridilo, en el que

(i) dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, trifluorometilo y metilo,

(ii) dichos fenilo y piridilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo y alquilo (C1-C4) , y

(iii) dicho alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor o con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

en el que el grupo alquilo de dicho sustituyente alcoxi (C1-C4) , a su vez, está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor o con uno o dos restos seleccionados independientemente del grupo constituido por alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

y en el que dichos grupos heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) , y

R5 es hidrógeno o metilo,

o una sal, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en la que R1 es hidrógeno o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C3) o hasta tres átomos de flúor, o R1 es un grupo de fórmula -OR7, en la que R7 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor o con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidroxi, alcoxi (C1-C3) , amino, monoalquilamino (C1-C3) , dialquilamino (C1-C3) , azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino y morfolino,

en el que dichos grupos azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino y morfolino, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, metilo, oxo, metoxi y etoxi,

R2 es hidrógeno o flúor, R3 es hidrógeno o metilo,

R4 se selecciona del grupo constituido por alquilo (C1-C4) , fenilo y piridilo, en el que (i) dicho alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor o con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por alcoxi (C1-C3) , amino, monoalquilamino (C1-C3) y dialquilamino (C1-C3) , y

(ii) dichos fenilo y piridilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por flúor, cloro, ciano, metilo y trifluorometilo, y

R5 es hidrógeno,

o una sal, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3 en la que 10 R1 es hidrógeno o alquilo (C1-C4) , o R1 es un grupo de fórmula -OR7, en la que R7 es alquilo (C1-C4) , R2 es hidrógeno o flúor, R3 es hidrógeno o metilo,

R4 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, y R5 es hidrógeno,

o una sal, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1 a 4 en la que R5 es hidrógeno, caracterizado porque, en primer lugar, un aldehído de fórmula (II)

en la que R1 y R2 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4, se hace reaccionar con una cianocetona de fórmula (III)

o un enolato de sodio del mismo, en la que R4 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4,

en presencia de un ácido, una combinación de ácido/base y/o un agente de deshidratación para dar un compuesto de fórmula (IV)

en la que R1, R2 y R4 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4, y entonces, este último se condensa con un compuesto de fórmula (V)

en la que R3 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4, opcionalmente con ayuda de un catalizador ácido para dar el compuesto de fórmula (I-A)

en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4,

opcionalmente seguido, cuando sea apropiado, de (i) separar los compuestos (I-A) en sus respectivos enantiómeros y/o diastereómeros, preferentemente usando procedimientos cromatográficos, y/o (ii) convertir los compuestos (I-A) en sus respectivos hidratos, solvatos, sales y/o hidratos o solvatos de las sales por tratamiento con los correspondientes disolventes y/o ácidos o bases.

6. Compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento o la 15 prevención de enfermedades.

7. Uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de un trastorno de proliferación celular

8. El uso de la reivindicación 7 en el que el trastorno de proliferación celular es cáncer.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 4, o una sal, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9 que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10 en la que el agente terapéutico adicional es un agente 25 antitumoral.

12. La composición farmacéutica como se define en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 para el tratamiento o la prevención de un trastorno de proliferación celular.