Derivados de tiazol usados como inhibidores de la PI 3 quinasa.

Un compuesto de fórmula IA **Fórmula**

en donde

m representa 1;

R1 representa 4- piridilo sustituido en la posición 2- por un sustituyente seleccionado del grupo consistente defluoro, cloro, ciano, C1- C4- alquilo, per- deutero C1- C7- alquilo, C3- C6- cicloalquilo, C3- C6- cicloalquilo- C1- C4- alquilo, 1-(C1- C4- alquilo)- C3- C8- cicloalquilo, 1- (halo- C1- C4- alquilo)- C3- C6- cicloalquilo, 1- (per- deutero- C1- C4- alquilo)- C3-C8- cicloalquilo, 1- ciano- C3- C8- cicloalquilo, C1- C4- alquiloxi, hidroxi- C1- C4- alquilo, halo- C1- C4- alquilo, C1- C4-alquiloxi- C1- C4- alquilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropiloxi, ciclopentiloxi, C1- C4- alquilsulfonilo, C1- C4-alquilsulfanilo, dimetilamino, dietilamino, etil- metil- amino, etil- propil- amino, ciclopropil amino, 2- metoxi- etil- amino, 4-dimetilamino- piperidin- 1- il, metil- (1- metil- piperidin- 4- il)- amino, 4- metil- piperazin- 1- il, 3- dimetilamino- pirrolidin- 1-il, Isopropil- metil- amino, 2- dimetilamino- etil)- metil- amino, 2- azetidin- 1- il, 7- aza- biciclo [2.2.1] hept- 7- il, 3- aza15biciclo [3.2.2] non- 3- il, bencil- etil- amino; 1- (4- C1- C4- alquiloxi- fenilo)- C3- C6- cicloalquilo, (4- C1- C4- alquiloxi- fenilo)-C1- C4- alquilo, 1- fenilo- C3- C8- cicloalquilo, C1- C7- alquilfenilo, C1- C7- alcoxifenilo C1- C7- alquilo, C1- C7- alcoxifenoxi,N, N- dialquilamino alcoxi fenilo, 4- (C1- C7- alquilo)- tetrahidro- pirano- 4- il, bencilo, fenilo o un heterociclo aromático con5 o 6 átomos de anillo el cual bencilo, fenilo o heterociclo aromático es opcionalmente sustituido por uno o dossustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, C1- C4- alquilo, C1- C4- alquiloxi, halo- C1- C4- alquilo;R2 representa halo, ciano, nitro, hidroxi, fenilo, C1-C7 alquilo, C1-C7 alcoxi, C1-C7 alquilamino, C1-C7 dialquilamino, C1-C7dialquilamino C1-C7 alquilo, cicloalquilo, cicloalcoxi en donde cada alquilo o cicloalquilo puede ser mono o poli-sustituidopor halo, ciano, nitro, hidroxi, fenilo y en donde cada fenilo puede ser mono o poli-sustituido por halo, ciano, nitro, hidroxi,C1-C7 alquilo; o

dos sustituyentes R2 juntos forman un alcandiilo o alquenodiilo, cada uno opcionalmente sustituido por hidroxi o halo,para formar una unidad estructural cíclica; o dos sustituyentes R2 25 forman juntos un enlace para formar un doble enlace;R3 representa hidrógeno, C1-C7 alquilo, mono-, poli- o per-deutero C1-C7 alquilo, halo, halo C1-C7 alquilo, hidroxi C1-C7alquilo, C1-C7 dialquilamino C1-C7 alquilo,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de tiazol usados como inhibidores de la PI 3 quinasa La presente invención se relaciona con derivados de 2-carboxamida cicloamino urea, como nuevos compuestos inhibidores de fosfatidilinositol (PI) 3-quinasa, sus sales farmacéuticas aceptables, profármacos de los mismos y 5 procesos para su producción.

Esta invención también se refiere a composiciones de estos compuestos, ya sea solo o en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, y opcionalmente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere además a estos compuestos, bien sea solos o en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, para uso en la profilaxis o el tratamiento de una serie de enfermedades, en particular, aquellas mediadas por

una o más de la actividad anormal de los factores de crecimiento, receptores de tirosina quinasas, proteína serina/heroína quinasas, receptores acoplados a proteínas G y fosfolípidos quinasas y fosfatasas.

Las fosfatidilinositol 3-quinasas (PI3Ks) comprenden una familia de quinasas lipídicas que catalizan la transferencia de fosfato a la posición D-3' de lípidos de inositol para producir fosfoinositol-3 – fosfato (PIP) , fosfoinositol- 3, 4- difosfato (PIP2) y fosfoinositol- 3, 4, 5- trifosfato (PIP3) que, a su vez, actúa como segundos mensajeros en cascadas de 15 señalización por acoplamiento de proteínas que contienen homología de pleckstrina-, FYVE, Phox y otros dominios de unión a fosfolípidos en una variedad de complejos de señalización a menudo en la membrana plasmática ( (Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70: 535 (2001) ; Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17: 615 (2001) ) . De las dos, Clase 1 PI3Ks, Clase 1A PI3Ks son heterodímeros compuestos de una subunidad catalítica p110 (isoformas a, º, 0) constitutivamente asociada con una subunidad reguladora que puede ser p85a, p55a, p50a, p85º o p55y. La sub20 clase de la Clase 18 tiene un miembro de la familia, un heterodímero compuesto por una subunidad catalítica p110y asociado con una de las dos subunidades reguladoras, p101 o p84 (Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67: 481 (1998) ; Suire et al., Curr. Biol. 15: 566 (2005) ) . Los dominios modulares de las subunidades p85/55/50 incluyen los dominios de la Homología Src (SH2) que unen los residuos de fosfotirosina en un contexto de secuencia específica en el receptor activado y tirosina quinasas citoplásmica, resultando en la activación y la localización de la Clase 1A PI3Ks. La Clase 1B 25 PI3K es activada directamente por los receptores acoplados de la proteína G que unen un diverso repertorio de ligandos péptidos y no péptidos (Stephens et al., Cell 89: 105 (1997) ) ; Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17: 615- 675 (2001) ) . En consecuencia, los productos resultantes de fosfolípidos de la clase I PI3K enlazan receptores corriente arriba con actividades celulares corriente abajo incluyendo la proliferación, la supervivencia, la quimiotaxis, el tráfico celular, la motilidad, el metabolismo, las respuestas inflamatorias y alérgicas, la transcripción y la traducción (Cantley et al., Cell 64:

281 (1991) ; Escobedo and Williams, Nature 335: 85 (1988) ; Fantl et. al., Cell 89: 413 (1992) ) .

En muchos casos, la PIP2 y la PIP3 enganchan Akt, el producto del homólogo humano del oncógeno viral v- Akt, a la membrana plasmática donde actúa como un punto nodal para muchas vías de señalización intracelular importantes para el crecimiento y la supervivencia (FantI et al., Cell 69: 413- 423 (1992) : Bader et al., Nature Rev. Cancer 5: 921 (2005) ; Vivanco and Sawyer, Nature Rev. Cancer2: 489 (2002) ) . La regulación aberrante de la PI3K, la cual a menudo aumenta 35 la supervivencia a través de la activación de Akt, es uno de los eventos más frecuentes en el cáncer humano y se ha demostrado que se produce en múltiples niveles. El gen supresor de tumores PTEN, que desfosforila fosfoinosítidos en la posición 3’ del anillo de inositol y de este modo antagoniza la actividad PI3K, se suprime funcionalmente en una variedad de tumores. En otros tumores, los genes para la isoformas p110a, PIK3CA, y para Akt se amplifican y el aumento de la expresión de la proteína de sus productos de genes se ha demostrado en varios cánceres humanos. 40 Además, se han descrito en cánceres humanos las mutaciones y la translocación de p85a que sirve para regular positivamente el complejo p85-p110. Finalmente, las mutaciones somáticas sin sentido en PIK3CA que activan las vías de señalización corriente arriba han sido descritas en frecuencias significativas en una amplia diversidad de cánceres humanos (Kang at el., Proc. NatI. Acad. Sci. USA 102: 802 (2005) ; Samuels et al., Science 304: 554 (2004) ; Samuels et al., Cancer Cell 7: 561-573 (2005) ) . Estas observaciones muestran que la desregulación de la fosfoinositol-3 quinasa y 45 los componentes corriente arriba y corriente abajo de esta vía de señalización es una de las desregulaciones más

comunes asociados con los cánceres humanos y enfermedades proliferativas (Parsons et al., Nature 436: 792 (2005) ; Hennessey at el., Nature Rev. Drug Disc. 4: 988- 1004 (2005) ) .

En vista de lo anterior, los inhibidores de las PI3K podrían ser de valor particular en el tratamiento de enfermedades proliferativas y otros desordenes.

La WO2004/096797 divulga ciertos derivados de tiazol como inhibidores de la PI3 quinasa y su uso como productos farmacéuticos.

La WO 2005/021519 también divulga ciertos derivados de tiazol como inhibidores de la PI3 quinasa y su uso como productos farmacéuticos.

La WO2003072557 divulga derivados de tiazol fenil-sustituido como inhibidores de PI3 quinasa y su uso como productos farmacéuticos.

La WO2006051270 divulga derivados 5-heteroaril tiazoles y su uso como inhibidores de PI3K.

La WO2006125805 también divulga ciertos derivados de tiazol como inhibidores de PI3K y su uso como productos farmacéuticos.

La WO2007068473 también divulga derivados de tiazol fenil-sustituidos como inhibidores de PI3K y su uso como productos farmacéuticos.

La WO2007134827 también divulga derivados de tiazol fenil-sustituidos como inhibidores de PI3K y su uso como productos farmacéuticos.

Ahora se ha encontrado que los 2-carboxamida cicloamino urea de la fórmula IA la cual se indica más adelante tiene propiedades farmacológicas ventajosas e inhibe, por ejemplo, las PI3 quinasas (fosfatidilinositol 3-quinasa) . En particular, estos compuestos muestran preferiblemente un alto grado de selectividad por la PI3K alfa con respecto a los subtipos beta y/o delta y/o gamma en la bioquímica y/o en el ensayo celular. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I son adecuados, por ejemplo, para ser usados en el tratamiento de enfermedades en función de la PI3 quinasa (en particular la PI3K alfa) , especialmente enfermedades proliferativas, tales como enfermedades de tumores, leucemias, policitemia vera, trombocitemia esencial, y mielofibrosis con metaplasia mieloide.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula IA

en donde m representa 1;

R1 representa 4- piridilo sustituido en la posición 2- por un sustituyente seleccionado del grupo consistente de fluoro, cloro, ciano, C1- C4- alquilo, per- deutero C1- C7- alquilo, C3- C6- cicloalquilo, C3- C6- cicloalquilo- C1- C4- alquilo, 1 (C1-C4- alquilo) - C3- C6- cicloalquilo, 1- (halo- C1- C4- alquilo) - C3- C6- cicloalquilo, 1- (per-deutero- C1- C4- alquilo) - C3-C6-cicloalquilo, 1- ciano- C3- C6- cicloalquilo, C1- C4- alquiloxi, hidroxi-C1- C4- alquilo, halo- C1- C4- alquilo, C1- C4

alquiloxi-C1- C4-alquilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropiloxi, ciclopentiloxi, C1- C4- alquilsulfonilo, C1- C4-alquilsulfanilo, dimetilamino, dietilamino, etilo- metilo- amino, etilo- propilo-amino, ciclopropilo amino, 2- metoxi- etiloamino, 4-dimetilamino- piperidin- 1-il, metilo- (1- metilo- piperidin- 4- il) - amino, 4- metilpiperazina-1- il, 3- dimetilaminopirrolidina- 1- il, isopropilo- metilo- amino, 2- dimetilamino- etilo) - metilamino, 2- azetidina- 1- il, 7- aza-biciclo [2.2.1] hept- 7- il, 3-aza-biciclo [3.2.2] non- 3- il, bencilo- etilo- amino; 1- (4-C1- C4- alquiloxi- fenilo) - C3- C8- cicloalquilo, (4- C1-C4-alquiloxi- fenilo) - C1- C4- alquilo, 1-fenilo- C3- C8- cicloalquilo, C1- C7- alquilfenilo, C1- C7- alcoxifenilo C1- C7- alquilo, C1- C7- alcoxifenoxi, N, N- dialquilamino alcoxi fenilo, 4- (C1- C7- alquilo) - tetrahidro- pirano- 4- il, bencilo, fenilo o un heterociclo aromático con 5 o 6 átomos de anillo el cual bencilo, fenilo o heterociclo aromático es opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, C1- C4- alquilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula IA

en donde m representa 1;

R1 representa 4- piridilo sustituido en la posición 2- por un sustituyente seleccionado del grupo consistente de fluoro, cloro, ciano, C1- C4- alquilo, per- deutero C1- C7- alquilo, C3- C6- cicloalquilo, C3- C6- cicloalquilo- C1- C4- alquilo, 1 (C1- C4- alquilo) - C3- C8- cicloalquilo, 1- (halo- C1- C4- alquilo) -C3- C6-cicloalquilo, 1- (per- deutero- C1- C4- alquilo) -C3-10 C8-cicloalquilo, 1- ciano- C3- C8- cicloalquilo, C1- C4- alquiloxi, hidroxi-C1- C4-alquilo, halo-C1- C4- alquilo, C1- C4-alquiloxi-C1- C4-alquilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropiloxi, ciclopentiloxi, C1- C4- alquilsulfonilo, C1- C4-alquilsulfanilo, dimetilamino, dietilamino, etil- metil-amino, etil- propil- amino, ciclopropil amino, 2-metoxi- etil- amino, 4- dimetilamino-piperidin- 1-il, metil- (1- metil- piperidin-4- il) - amino, 4- metil- piperazin-1- il, 3-dimetilamino- pirrolidin- 1il, Isopropil-metil- amino, 2- dimetilamino-etil) - metil- amino, 2- azetidin-1-il, 7- aza-biciclo [2.2.1] hept-7- il, 3-aza

biciclo [3.2.2] non-3- il, bencil-etil-amino; 1- (4-C1- C4- alquiloxi- fenilo) - C3- C6- cicloalquilo, (4- C1- C4- alquiloxi-fenilo) -C1- C4- alquilo, 1- fenilo-C3- C8- cicloalquilo, C1- C7- alquilfenilo, C1- C7- alcoxifenilo C1- C7- alquilo, C1- C7- alcoxifenoxi, N, N- dialquilamino alcoxi fenilo, 4- (C1- C7- alquilo) -tetrahidro-pirano- 4-il, bencilo, fenilo o un heterociclo aromático con 5 o 6 átomos de anillo el cual bencilo, fenilo o heterociclo aromático es opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, C1- C4- alquilo, C1- C4-alquiloxi, halo- C1- C4- alquilo;

R2 representa halo, ciano, nitro, hidroxi, fenilo, C1-C7 alquilo, C1-C7 alcoxi, C1-C7 alquilamino, C1-C7 dialquilamino, C1-C7 dialquilamino C1-C7 alquilo, cicloalquilo, cicloalcoxi en donde cada alquilo o cicloalquilo puede ser mono o poli-sustituido por halo, ciano, nitro, hidroxi, fenilo y en donde cada fenilo puede ser mono o poli-sustituido por halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-C7 alquilo; o dos sustituyentes R2 juntos forman un alcandiilo o alquenodiilo, cada uno opcionalmente sustituido por hidroxi o halo, 25 para formar una unidad estructural cíclica; o dos sustituyentes R2 forman juntos un enlace para formar un doble enlace;

R3 representa hidrógeno, C1-C7 alquilo, mono-, poli-o per-deutero C1-C7 alquilo, halo, halo C1-C7 alquilo, hidroxi C1-C7 alquilo, C1-C7 dialquilamino C1-C7 alquilo,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1,

en donde R3 representa hidrógeno, metilo, dimetilo, cloro, dimetilamino metilo.

3. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde R2 representa hidroxi, metilo, fluoro o cloro

4. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde el sustituyente R2 está en la posición 2 del anillo de pirrolidina.

5. Un compuesto de fórmula I de la reivindicación 1, seleccionado de,

2. amida 1- { [5- (2- tert-butil- piridin 4-il) -4- metiltiazol-2- il]- amida) del ácido (2S, 4R) - 4- hidroxi- pirrolidin- 1, 2dicarboxílico, 2-amida 1- { [5- (2- tert- butil- piridin 4-il) -4- metiltiazol-2- il]- amida} del ácido (2S, 4S) - 4- hidroxi- pirrolidin- 1, 2

dicarboxílico,

2. amida 1- { [5- (2- tert- butil- piridin 4- il) - 4- metil-tiazol- 2- il]- amida} del ácido (S) - 2- metil- pirrolidin- 1, 2- dicarboxílico, 2-amida 1- ( {4- metil-5- [2- (1- metilociclopropil) - piridin 4-il]- tiazol- 2-il}-amida) del ácido (S) - 2- Metil-pirrolidin- 1, 2-

dicarboxílico,

2. amida 1- { [5- (2-ciclopropil- piridin 4- il) - 4- metiltiazol- 2- il]- amida} del ácido (S) - 2-Metil-pirrolidin- 1, 2dicarboxílico, 2-amida 1- ( {5- [2- (2-fluoro- fenil) - piridin 4- il]- 4- metiltiazol- 2- il} amida) del ácido (S) - 2- Metil- pirrolidin- 1, 2-

dicarboxílico, 2- amida 1- {[5- (2- ciclobutil-piridin 4- il) -4- metiltiazol- 2-il]- amida} del ácido (S) - 2-Metil- pirrolidin- 1, 2-dicarboxílico, 2- amida 1- ( {4- metil-5- [2- (1- metilociclobutil) - piridin 4-il]- tiazol- 2-il}-amida) del ácido (S) - 2-Metil- pirrolidin- 1, 2

dicarboxílico, 2-amida 1-{[5- (2- isopropil- piridin 4- il) - 4- metil-tiazol-2- il]-amida} del ácido (S) - 2- Metil-pirrolidin- 1, 2- dicarboxílico, 2-amida 1- ( {4- metil- 5- [2- (1- trifluorometil- ciclopropil) - piridin 4-il]- tiazol- 2-il}- amida) del ácido (S) - 2- Metil

pirrolidin- 1, 2-dicarboxílico,

2. amida 1- ( {4- metil-5- [2- (2, 2, 2-trifluoro-1, 1- dimetiloetilo) - piridin 4- il]- tiazol- 2- il}- amida) del ácido (S) - 2-Metilpirrolidin- 1, 2-dicarboxílico, 2- amida 1- ( {4-metil- 5-[2- (1- trifluorometil-ciclobutil) - piridin 4- il]- tiazol-2-il}- amida) del ácido (S) - 2-Metil- pirrolidin

1, 2-dicarboxílico,

2. amida 1- ( {5- [2- (1- ciano-ciclopropil) - piridin 4- il]- 4- metil-tiazol-2- il}-amida) del ácido (S) - 2- Metil- pirrolidin- 1, 2dicarboxílico, 2-amida 1- ( {5- [2- (1- ciano-ciclobutil) - piridin 4-il]- 4-metil- tiazol- 2-il}- amida) del ácido (S) - 2- Metil-pirrolidin- 1, 2

dicarboxílico,

2. amida 1- { [5- (2- dietilamino- piridin 4- il) - 4- metiltiazol- 2- il]- amida} del ácido (S) - 2- Metil- pirrolidin- 1, 2dicarboxílico, 2-amida 1- [ (5- {2- [1- (4- metoxi- fenil) - 1-metil- etil]-piridin 4- il}- 4-metil- tiazol- 2- il) -amida] del ácido (S) - 2- Metil

pirrolidin- 1, 2-dicarboxílico,

2. amida 1- [ (5- {2- [1- (4- metoxi-fenil) - ciclopropilo]- piridin 4- il}- 4- metil- tiazol- 2-il) - amida] del ácido (S) - 2-Metil

pirrolidin- 1, 2-dicarboxílico, 2-amida 1- { [5- (2-{1- [4- (3- dimetilamino-propoxi) - fenil]- 1- metil-etil}- piridin 4- il) - 4- metil- tiazol- 2- il]- amida} del ácido (S) -2- Metil-pirrolidin- 1, 2- dicarboxílico,

2. amida 1- ( {4- metil-5- [2- (1-d3- metilciclobutil) -piridin 4- il]-tiazol-2- il}-amida) del ácido (S) - 2- Metil- pirrolidin-1, 2

dicarboxílico, 2-amida 1- ( {4-dimetilaminometil- 5- [2- (1-d3- metilciclobutil) - piridin 4-il]- tiazol- 2- il}-amida) del ácido (S) - 2- Metilpirrolidin- 1, 2-dicarboxílico,

2. amida 1- ( {5- [2- (2- fluoro- 1, 1- dimetiletil) - piridin 4-il]- 4-metil- tiazol- 2- il}- amida) del ácido (S) -2- Metil- pirrolidin-

1, 2-dicarboxílico, 2- amida 1- ( {4- metil-5- [2- (1- metilciclopropil) - piridin 4-il]- tiazol- 2-il}-amida) del ácido (S) - 4, 4-Difluoro- pirrolidin1, 2-dicarboxílico,

2. amida 1- { [5- (2-tert-butil- piridin 4-il) -tiazol- 2-il]- amida} del ácido (S) -2- Metil- pirrolidin- 1, 2-dicarboxílico, 2- amida 1- { [5- (2-ciclobutil- piridin 4-il) - tiazol- 2-il]- amida} del ácido (S) - 2-Metil- pirrolidin- 1, 2-dicarboxílico, 2- amida 1- ( {5- [2- (1- metil- ciclopropil) - piridin4- il]- tiazol- 2-il}- amida) del ácido (S) - 2- Metil- pirrolidin- 1, 2

dicarboxílico,

2. amida 1- ( {5- [2- (1-trifluorometil- ciclopropil) - piridin 4- il]- tiazol- 2-il} amida) del ácido (S) -2-Metil-pirrolidin- 1, 2dicarboxílico, 2-amida 1- ( {5- [2- (2, 2, 2- trifluoro-1, 1- dimetil-etil) - piridin 4- il]- tiazol- 2- il}- amida) del ácido (S) -2- Metil- pirrolidin-

1, 2-dicarboxílico,

2. amida 1- ( {5-[2- (1- trifluorometil- ciclobutil) - piridin 4- il]- tiazol- 2- il}-amida) del ácido (S) - 2-Metil-pirrolidin- 1, 2- dicarboxílico, 2- amida 1- ( {5- [2- (1- metil- ciclobutil) - piridin 4- il]- tiazol- 2- il}- amida) del ácido (S) - 2-Metil- pirrolidin- 1, 2

dicarboxílico, 2- amida 1- { [5- (2-dietilamino- piridin 4-il) - tiazol- 2-il]- amida} del ácido (S) - 2-Metil- pirrolidin- 1, 2- dicarboxílico, 2-amida 1-[ (5- {2-[1- (4- metoxi-fenil) - 1- metil- etil]- piridin 4-il}- tiazol- 2-il) - amida] del ácido (S) -2- Metil- pirrolidin- 1,

2. dicarboxílico,

2. amida 1-