Derivados de quinazolina.

Un compuesto de la fórmula siguiente:**Fórmula**

y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

cada uno de R1, R2 y R5, es independientemente H, halo, nitro, amino, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo,alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquiltio, alquilocarbonilo, carboxi,alcoxicarbonilo, carbonilamino, sulfonilamino, aminocarbonilo, o aminosulfonilo;

uno de R3 y R4 es**Fórmula**

en la que n es 1, 2, 3, 4, ó 5; cada uno de Ra, Rb, y Rc, es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo,cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, o Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al que estánunidos, forman un anillo de 3-12 miembros saturado, no saturado o aromático que contiene 1-3 heteroátomosseleccionados de N, O y S; y cada uno de Rd y Re, es independientemente H, alquilo, alquenilo, o alquinilo; oRd y Re junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 3-12 miembros saturado, no saturadoo aromático que contienen 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y el otro de R3 y R4 es H, halo, nitro,amino, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi,alquiltio, alquilocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbonilamino, sulfonilamino, aminocarbonilo, oaminosulfonilo;

X es O, S o NRf, en donde Rf es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo,heteroarilo, alquilocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, o aminosulfonilo;

Y es fenilo sustituido con alquinilo, o fusionado con otro anillo de 3-8 miembros;

Z es N o C-CN.

Derivados de quinazolina

ANTECEDENTES

El enlace del factor de crecimiento epidérmico (EGF) con el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) activa la actividad de la tirosina quinasa y de esta manera desencadena las reacciones que llevan a la proliferación celular. La sobreexpresión e hiperactividad del EGFR podría resultar en la división celular incontrolada

- una predisposición para el cáncer. Ver, por ejemplo, Science, 2004, 304:1497-1500.

Los compuestos que inhiben la sobreexpresión y la hiperactividad del EGFR son por lo tanto candidatos potenciales para tratar el cáncer.

La EP 566226 divulga derivados de anilino-quinazolina útiles como inhibidores de la tirosina quinasa y para el tratamiento del cáncer. La WO96/09294 describe quinolinas y quinazolinas sustituidas para el tratamiento de la psoriasis, alergias o, por ejemplo, cáncer.

RESUMEN

Esta invención se basa en el descubrimiento de que un número de compuestos de quinazolina inhiben la actividad del EGFR.

Un aspecto de esta invención se refiere al compuesto de la fórmula siguiente:

en la que cada uno de R1, R2 y R5, es independientemente H, halo, nitro, amino, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquiltio, alquilocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbonilamino, sulfonilamino, aminocarbonilo, o aminosulfonilo; uno de R3 y R4 es en la que n es 1, 2, 3, 4, ó 5; cada uno de Ra, Rb, y Rc, es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, o Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 3-12 2 miembros saturado, no saturado o aromático que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y cada uno de Rd y Re, es independientemente H, alquilo, alquenilo, o alquinilo; o Rd y Re junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo aromático de 3-12 miembros saturado, no saturado o aromático que contienen 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y el otro de R3 y R4 es H, halo, nitro, amino, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquiltio, alquilocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbonilamino, sulfonilamino, aminocarbonilo, o aminosulfonilo; X es O, S o NRf, en donde Rf es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquilocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, o aminosulfonilo; Y es fenilo sustituido con alquinilo, o fusionado con otro anillo de 3-8 miembros; y Z es N o C-CN.

En referencia a la fórmula anterior, un subconjunto de los compuestos presenta que uno de R3 y R4 es en la que n es 1 y cada uno de Ra, Rb, y Rc, es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.

Otro subconjunto de los compuestos presenta que uno de R3 y R4 es en la que n es 1 ó 2; Ra es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; y Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 3-12 miembros saturado, no saturado o aromático que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S. En algunos de los compuestos, Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo bicíclico de la fórmula siguiente:

en la que cada uno de m1, m2, m3, y m4 es independientemente, 0, 1, 2 ó 3; A es N o CR; B es NR o CRR', cada uno de R y R' siendo independientemente H, alquilo o halo; y cada uno de Ri, Rii, Riii, Riv, Rv, Rvi, Rvii y Rviii es independientemente H, alquilo o halo.

Todavía otro subconjunto de los compuestos presenta que uno de R3 y R4 es en la que Ra es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo. Todavía otro subconjunto de los compuestos presenta que uno de R3 y R4 es en la que Ra es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y cada uno de Rd y Re es independientemente H, alquilo, alquenilo o alquinilo; o Ra es H, alquilo, alquenilo o alquinilo; y Rd y Rc, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 3-12 miembros saturado, no saturado o aromático que contienen 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S.

Otro subconjunto adicional de los compuestos presenta que X es O, NH, o N-CH3; Z es N; o Y es El término "alquilo" en la presente se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado, que contiene 1-10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, y t-butilo. El término "alcoxi" se refiere aun -O-alquilo.

El término "alquenilo" en la presente se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado C2-10 que contiene uno

o más enlaces dobles C=C. Ejemplo de grupos alquenilo incluyen, pero no están limitados a, vinilo, 2-propenilo y 2butenilo.

El término "alquinilo", en la presente se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado C2-10, que contiene uno

o más enlaces triples C=C. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no están limitados a, etinilo, 2-propinilo, y 2butinilo.

El término "arilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclico de 6 carbonos, bicíclico de 10 carbonos, tricíclico de 14 carbonos aromático en donde cada anillo puede tener de 1 a 4 sustituyentes. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no están limitados a, fenilo, naftilo, y antracenilo.

El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado y parcialmente no saturado que tiene de 3 a 12 carbonos. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.

El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros, o tricíclico de 11-14 miembros que tiene uno o más heteroátomos (como O, N o S) . Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, furilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirimidilo, tienilo, quinolinilo, indolilo, y tiazolilo. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo.

El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos no aromático monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros, o tricíclico de 11-14 miembros que tiene uno o más heteroátomos (como O, N, o S) . Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, y tetrahidrofuranilo. El heterocicloalquilo puede ser un anillo sacárido, por ejemplo, glucosilo.

Los alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, y alcoxi mencionados en la presente incluyen tanto fracciones sustituidas como no sustituidas. Ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no están limitados a, halo, hidroxilo, amino, ciano, nitro, mercapto, alcoxicarbonilo, amido, carboxi, alcanosulfonilo, alquilocarbonilo, carbamido, carbamilo, carboxilo, tioureido, tiocianato, sulfonamido, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, en los que el alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden ser sustituidos adicionalmente.

Los compuestos de quinazolina descritos anteriormente incluyen sus sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables, si es aplicable.

Ejemplos de los compuestos de esta invención se muestran a continuación en los Ejemplos 1-80, 84-91, 93-101, 103, 104 y 106-170. Los ejemplos 81-83, 92, 102 y 105 se proporcionan solamente por referencia.

Otro aspecto de esta invención se refiere a un método de tratar el cáncer. El método incluye administrar a un sujeto que tiene cáncer una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos de quinazolina de esta invención. Los ejemplos de cáncer a ser tratados incluyen, pero no están limitados a, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer de pecho, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer de estomago, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer cerebral, cáncer de hueso y leucemia.

También dentro del ámbito de esta invención están (1) una composición que contiene uno o más de los compuestos de quinazolina descritos anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable para el uso en el tratamiento del cáncer, y (2) el uso de uno o más de los compuestos de quinazolina para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer.

Los detalles... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula siguiente:

y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R1, R2 y R5, es independientemente H, halo, nitro, amino, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquiltio, alquilocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbonilamino, sulfonilamino, aminocarbonilo, o aminosulfonilo; uno de R3 y R4 es en la que n es 1, 2, 3, 4, ó 5; cada uno de Ra, Rb, y Rc, es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, o Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 3-12 miembros saturado, no saturado o aromático que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y cada uno de Rd y Re, es independientemente H, alquilo, alquenilo, o alquinilo; o Rd y Re junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 3-12 miembros saturado, no saturado o aromático que contienen 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y el otro de R3 y R4 es H, halo, nitro, amino, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquiltio, alquilocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbonilamino, sulfonilamino, aminocarbonilo, o aminosulfonilo; X es O, S o NRf, en donde Rf es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquilocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, o aminosulfonilo; Y es fenilo sustituido con alquinilo, o fusionado con otro anillo de 3-8 miembros; Z es N o C-CN.

2. El compuesto de la reivindicación 1 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es N.

3. El compuesto de la reivindicación 1 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O, NH, o N-CH3.

4. El compuesto de la reivindicación 1 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es

5. El compuesto de la reivindicación 4 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O, NH, N-CH3 y Z es N.

6. El compuesto de la reivindicación 1 ó 5 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde uno de R3 y R4 es

en el que n es 1 y cada uno de Ra, Rb y Rc, es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.

7. El compuesto de la reivindicación 1 ó 5 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde uno de R3 y R4 es

en el que n es 1 ó 2; Ra es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 3-12 miembros saturado, no saturado o aromático que contiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S.

8. El compuesto de la reivindicación 7 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo bicíclico de la fórmula siguiente:

en donde cada uno de m1, m2, m3 y m4 es independientemente 0, 1, 2 ó 3; A es N o CR; B es NR o CRR', cada R y R' siendo independientemente H, alquilo o halo; y cada uno de Ri, Rii, Riii, Riv, Rv, Rvi, Rvii y Rviii, es independientemente H, alquilo o halo.

9. El compuesto de la reivindicación 1 ó 5 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde uno de R3 y R4 es

en el que Ra es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.

10. El compuesto de la reivindicación 1 ó 5 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde uno de R3 y R4 es

en el que Ra es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; y cada uno de Rd y Re, es independientemente H, alquilo o alquinilo.

11. El compuesto de la reivindicación 1 ó 5 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde uno de R3 y R4 es

en el que Ra es H, alquilo, alquenilo o alquinilo; y Rd y Re, junto al nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado, no saturado o aromático de 3-12 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S.

12. El compuesto de la reivindicación 1 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es cualquiera de los Compuestos 1-80.

8. 91.

9. 101, 103, 104 .

10. 170.

13. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Un compuesto de la reivindicación 1 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento del cáncer.

15. El compuesto para el uso de la reivindicación 14 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el cáncer, es cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer colerrectal, o cáncer de páncreas.