Derivados de quinazolín-oxima como inhibidores de hsp90.

Un compuesto de la fórmula general (I):

o un estereoisómero,

un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, donde:

R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, tiol, alcoxi de C1-C6, alquiltiol de C1-C6, alquilode C1-C10, alquilamino de C1-C6, arilamino, aril(alquilo de C1-C6)amino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, oheterociclilo de C3-C7, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido;

R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10,alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C7, cicloalquenilo de C5-C7, arilo, heteroarilo, o heterociclilo de C3-C7,cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido; R2 y R3 pueden también formar un sistema de anilloespiro de 3 6 miembros, opcionalmente fusionado con un anillo de arilo o heteroarilo;

R4, R5, R8 y R9 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6, -OR7, -SR7, -NR7R7', -OC(O)R7', -N(R7)C(O)R7', o -N(R7)SO2R7'; R4 y R9 y/o R5 y R8 pueden tambiénformar un sistema de anillo espiro de 3 a 6 miembros, opcionalmente fusionado con un anillo de arilo o heteroarilo;R7 y R7' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5,cicloalquilo de C3-C7, cicloalquenilo de C5-C7, arilo, heteroarilo, o heterociclilo de C3-C7, cualquiera de los cualespuede ser opcionalmente sustituido.

Derivados de quinazolin-oxima como inhibidores de Hsp90.

Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos que tienen actividad inhibidora de Hsp90 y al uso de estos compuestos en medicina, en particular para el tratamiento de enfermedades y condiciones que son mediadas por actividad de Hsp90 excesiva o inapropiada tal como cánceres, enfermedades o condiciones de infección viral e inflamatorias. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos. En particular, la invención se refiere a oximas de 2-amino-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona y estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos.

Antecedentes de la Invención La chaperona de choque de calor 90 (Hsp90) es una diana que emerge en el tratamiento de cáncer debido a su papel importante en regular proteínas clave en el crecimiento celular, supervivencia y secuencias de diferenciación. Los inhibidores de Hsp90 pueden tener además uso médico en el tratamiento de infecciones virales y condiciones inflamatorias. La Hsp90 asiste el plegamiento, maduración, estabilidad y tráfico de un grupo específico de proteínas llamadas proteínas cliente.

La función de Hsp90 se regula mediante una bolsa en la región N-terminal de la proteína que enlaza e hidroliza la ATP. La ocupación de esta bolsa por ligandos de afinidad elevada previene las proteínas cliente de Hsp90 de lograr su conformación funcional madura. Las proteínas clientes de Hsp90 son principalmente cinasas, receptores de esteroides y factores transcripcionales implicados en impulsar malignidad de etapas múltiples y, además, proteínas oncogénicas mutadas requeridas para el fenotipo transformado. Ejemplos incluyen Her2, Raf-1, Akt, Cdk4, cMet, p53 mutante, ER, AR, BRaf mutante, Bcr-Abl, Fit-3, Polo-1 cinasa, HIF-1 alfa, y hTERT (ver implicaciones terapéuticas y de diagnóstico de la activación de Hsp90. Trends Mol. Med. 2004, 10, 283-290; inhibidores de Hsp90 como agentes quimioterapéuticos contra cáncer novedosos. Trends Mol. Med. 2002, 8, S55-S61; y Hsp90 como un objetivo terapéutico para terapia de cáncer: las historias desdobladas. Expert Opin. Biol. Ther. 2002, 2, 3-24) .

En los últimos años se ha confirmado un crecimiento tremendo en el descubrimiento de inhibidores específicos de Hsp90 que pertenecen a varias clases químicas distintas, que incluyen ansamicinas de benzoquinona (por ejemplo derivados de geldanamicina) , derivados de radicicol, inhibidores a base de andamios de purina, dihidroxifenilpirazoles, y péptidos pequeños. Entre ellos, 17-AAG y 17-dimetilaminoetilamino-17desmetoxigeldanamicina (17-DMAG) , derivados de la geldanamicina de producto natural, están actualmente bajo evaluación en múltiples pruebas clínicas. 17-AAG inhibe la Hsp90 al enlazar competitivamente a su sitio de enlace ATP N-terminal. Este sitio está altamente conservado entre las proteínas de la familia Hsp0, cuyas membranas humanas incluyen Hsp0a y Hsp901 citoplásmica, Grp94 residente de ER, y proteína 1 asociada con el receptor del factor de necrosis tumoral mitocondrial (Trap1) . El complejo de chaperona Hsp90 facilita el plegamiento de las proteínas cliente a través de ciclos de copulación de hidrólisis de ATP. De esta forma, la inhibición de la actividad ATPasa resulta en desplegamiento y degradación de las proteínas cliente vía la secuencia de ubiquitina-proteasoma y a su vez conduce a la interrupción de crecimiento o apoptosis en células cancerosas (ver J. Med. Chem. 2006, 49, 4606-4615) .

Hsp90 es sobreexpresado (aproximadamente 2-20 veces) en múltiples tipos de tumores como un resultado de la transformación oncogénica (por ejemplo acumulación de proteínas mutadas) y estrés celular (por ejemplo pH bajo y falta de nutrientes) . Las células cancerosas son muy adaptables a microambientes hostiles y son capaces de adquirir resistencia al fármaco, en parte debido a su inestabilidad genética inherente y plasticidad. Por lo tanto, existe una necesidad de inhibidores de Hsp90 para combatir una variedad de tumores difíciles de tratar al interrumpir concurrentemente un amplio intervalo de secuencias oncogénicas.

Más recientemente llega a ser aparente que la función de Hsp90 también es requerida para sostener infecciones virales causadas por ejemplo por el virus de estomatitis vesicular, paramixovirus SV5, HPIV-2, HPIV-3, SV41 y bunyavirus LaCrosse (actividad antiviral y degradación de polimerasa de RNA después de la inhibición de Hsp90 en un intervalo de virus de hebra negativa. Los inhibidores de Hsp90 geldanamicina y radicicol fueron mostrados para bloquear la replicación de citomegalovirus humano (HCMV) y virus de herpes simple tipo 1 en sistemas de cultivo de célula relevante (Geldanamicina, un inhibidor potente y específico de Hsp90, inhibe la expresión del gen y la replicación de citomegalovirus humano. Antivir. Chem. Chemother. 2005, 16, 135-146; Geldanamicina, un ligandos de choque proteínico 90 caliente, inhibe la replicación del virus de herpes simple tipo 1 in vitro. Antimibrob. Agents Chemother: 2004, 48, 867-872) . Células tratadas con geldanamicina y radicicol fallan para montar una respuesta anti-viral dependiente de NFkappaB y la función de Hsp90 ha sido mostrada para ser requerida para señalización de NFkappaB propia (Requerimiento de la actividad de Hsp90 para biosíntesis de IkappaB cinasa (IKK) y para activación de IKK y NFkappaB constitutiva y capaz de ser inducido. Oncogene 2004, 23, 5378-5385) . La secuencia de señalización de NFkappaB es igualmente operativa en condiciones inflamatorias y la actividad anti-inflamatoria reportada de geldanamicina es potencialmente explicada por la falta de función como factor de transcripción del NFkappaB en ausencia de la función de chaperona Hsp90 (Interrupción de la función de Hsp90 resulta en la degradación del fin de dominio de cinasa, proteína que interactúa con el receptor (RIP) , y obstrucción de la activación del factor-KB nuclear inducido por el factor de necrosis tumoral. J. Biol. Chem. 2000, 275, 10519-10526; la Geldanamicina inhibe la activación de NFkappaB y la expresión del gen interleucina-8 en el epitelio respiratorio humano cultivado. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2001, 25, 92-97) . Alternativamente la función anti-inflamatoria del inhibidor de Hsp90 puede ser relacionada con el hecho de que el receptor de glucocorticoides es una proteína cliente para Hsp90 que no funciona apropiadamente como regulador transcripcional de genes pro- y anti-inflamatorios en ausencia de la función de Hsp90 (Aislamiento de mutantes Hsp90 al tamizar para disminuir la función del receptor de esteroides. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1993, 90, 11424-11428; Geldanamicina, un inhibidor de la transducción de señal mediada por el choque proteínico 90 caliente (Hasp90) tiene efectos anti-inflamatorios e interactúa con el receptor de glucocorticoides in vivo. Br. J. Pharmacol. 2000, 131, 13-16) .

En resumen, debido a su efecto pleiotrópico en moléculas reguladoras centrales como cinasas, factores de transcripción y receptores de la hormona, inhibidores de Hsp90 novedosos pueden tener utilidad médica no solamente en cáncer sino también para el tratamiento de infecciones virales y estados de enfermedad inflamatorios como artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, etc.

La WO 2006/113498 y WO 2007/041362 se refieren respectivamente a compuestos de 2-aminoquinazolin2-ona y 2-amino-7, 8-dihidro-6H-pirido[4, 3-d]pirimidin-5-ona los cuales son inhibidores de Hsp90. Los presentes inventores han inventado inhibidores de Hsp90 alternativos y han, sorprendentemente, encontrado que el grupo cetona en estos compuestos de la técnica anterior pueden ser reemplazados por un grupo con volumen aumentado y funcionalidad sin pérdida de actividad y, en algunos casos, con actividad aumentada.

general (I) :

o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, en donde:

R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, tilo, alcoxi de C1-C6, alquiltiol de C1-C6, alquilo de C1-C10, alquilamino de C1-C6, arilamino, aril (alquilo de C1-C6) amino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, o heterociclilo de C3-C7, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido;

R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C7, cicloalquenilo de C5-C7, arilo, heteroarilo, o heterociclilo de C3-C7, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido; R2 y R3 pueden también formar un sistema de anillo espiro de 3 6 miembros, opcionalmente fusionado con un anillo de arilo o heteroarilo;

R4, R5, R8 y R9 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno,... [Seguir leyendo]

1.Un compuesto de la fórmula general (I) :

o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable, donde:

R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, tiol, alcoxi de C1-C6, alquiltiol de C1-C6, alquilo de C1-C10, alquilamino de C1-C6, arilamino, aril (alquilo de C1-C6) amino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, o heterociclilo de C3-C7, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido;

R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C7, cicloalquenilo de C5-C7, arilo, heteroarilo, o heterociclilo de C3-C7, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido; R2 y R3 pueden también formar un sistema de anillo espiro de 3 6 miembros, opcionalmente fusionado con un anillo de arilo o heteroarilo;

R4, R5, R8 y R9 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6, -OR7, -SR7, -NR7R7’, -OC (O) R7’, -N (R7) C (O) R7’, o –N (R7) SO2R7’; R4 y R9 y/o R5 y R8 pueden también formar un sistema de anillo espiro de 3 a 6 miembros, opcionalmente fusionado con un anillo de arilo o heteroarilo;

R7 y R7’ son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5, cicloalquilo de C3-C7, cicloalquenilo de C5-C7, arilo, heteroarilo, o heterociclilo de C3-C7, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido;

o cuando R4, R5, R8 o R9 es –OC (O) R7’, -N (R7) C (O) R7’, o –N (R7) SO2R7’, R7’ puede adicionalmente ser NR10R11, donde R10 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C6;

y

R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, (CH2) nC (O) R12, alquilo de C1-C6N (R14) 2, cicloalquilo de C3-C7, cicloalquenilo de C5-C7, arilo, heteroarilo, o heterociclilo de C3-C7, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido;

n es 0 a 4;

R12 es alquilo de C1-C6, OH, O (alquilo de C1-C6) o N (R13) 2;

donde:

cada R13 es independientemente hidrógeno, metilo o etilo, o los dos grupos R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado de N opcionalmente sustituido, O o S;

cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C6, o los dos grupos R14 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado de N opcionalmente sustituido, O o S;

con la condición de que se excluya un compuesto en el cual R1, R4, R5, R6, R8 y R9 sean todos hidrógeno y R2 y R3 sean ambos metilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque, independientemente o en cualquier combinación: R8 es H; y R9 es H.

3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque R1 es hidrógeno o alquilo de C1-C6, que puede opcionalmente ser sustituido con halogeno; preferiblemente R1 es hidrógeno o alquilo de C1-C3; más preferiblemente R1 es hidrógeno, metilo o etilo.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R4 y R5 son hidrógeno.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde uno de R2 o R3 es hidrógeno, cicloalquilo de C3-C7, heterociclilo de C3-C7 o alquilo de C1-C6; cualquiera de los cuales puede opcionalmente estar substituido con uno o más substituyentes escogidos de entre halogeno, OH, alcoxy C1-C6, cicloalquilo O-C3-C7, arilo, heteroarilo, heterociclilo C3-C7, heterociclilo O-C3-C7, O-arilo, O-heteroarilo, o, excepto cuando R2 o R3 es alquilo, alquilo C1-C6, cualquiera de ellos puede estar substituido con metilo o halo.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde uno de R2 y R3 es hidrógeno; preferiblemente R2 es hidrógeno y R3 es furanilo, tienilo, fenilo o benzo[1, 3]dioxolilo, cualquiera de los cuales puede ser sustituido por uno o más grupos halo, metilo, metoxi, hidroxilo o fenilo, piridilo, pirazol, indolilo, metilpirazol, morfolino, cualquiera de los cuales puede opcionalmente ser sustituido; más preferiblemente R2 es hidrógeno y R3 es 2-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 2-bromo-4-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4clorofenilo, fenilo, 2, 6-dimetoxifenilo, 2, 6-difluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2-morfolinofenilo, 1- (2-fenoxietanol) , 4benzo[1, 3]dioxolilo, bifenilo, piridilfenilo, 4-fluoro-2-piridilfenilo, indolilfenilo, 2 (1-metilpirazol-4-il) fenilo, 4-fluoro-2- (1metilpirazol-4-il) fenilo.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R6 es hidrógeno; o alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, arilo, cualquiera de los cuales puede opcionalmente ser sustituido; o R6 es C (O) alquilo de C1-C6, (CH2) nC (O) OH, (CH2) nC (O) O (alquilo de C1-C2) , (CH2) nC (O) -morfolino o alquilo de C1-C6N (R14) 2, donde R14 y n son como se definen según la reivindicación 1; preferiblemente R6 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, hexinilo, fenilo, -alquilo de C1-C3N (alquilo de C1-C2) 2, morfolino (alquilo de C1-C3) -, piperazinil (alquilo de C1-C3) -, 4-metilpiperazinil (alquilo de C1-C3) -, pirrolidino (alquilo de C1-C3) -, -C (O) metilo, (CH2) 1-3C (O) OH, - (CH2) 1-3C (O) O (alquilo de C1-C2) o –CH2C (O) -morfolino.

8. Un compuesto seleccionado de:

Oxima de 2-amino-7- (4-cloro-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O-metil-oxima de 2-amino-7- (4-cloro-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima 2-amino-7-fenil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O-metil-oxima 2-amino-7-fenil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima-O-acetilo de 2-amino-7-fenil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7- (4-fluoro-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O-metil-oxima de 2-amino-7- (4-fluoro-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O-etil-oxima de 2-amino-7- (4-fluoro-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Ácido [2-amino-7- (4-fluoro-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ilidenaminooxi]-acético; O- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -oxima de 2-amino-7- (4-fluoro-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O-propil-oxima de 2-amino-7- (4-fluoro-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O-butil-oxima de 2-amino-7- (4-fluoro-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Etiléster del ácido 4-[2-amino-7- (4-fluoro-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ilidenaminooxi]-butírico; Ácido 4-[2-amino-7- (4-fluoro-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ilidenaminooxi]-butírico; O- (2-morfolin-4-il-etil) -oxima de 2-amino-7- (4-fluoro-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7- (2-metoxi-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O-metil-oxima de 2-amino-7- (2-metoxi-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7-tien-2-il-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O-metil-oxima de 2-amino-7-tien-2-il-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7- (2-fluoro-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O-metil-oxima de 2-amino-7- (2-fluoro-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7-p-tolil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O-metil-oxima de 2-amino-7-p-tolil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7- (2-bromo-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7- (2-bromo-4-fluoro-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7- (2, 4-difluoro-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7- (2, 6-dimetoxi-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7-benzo[1, 3]dioxol-4-il-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7- (2-morfolin-4-il-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7- (4-fluoro-fenil) -4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O-metil-oxima de 2-amino-7- (4-fluoro-fenil) -4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O- (2-dimetilamino-etil) -oxima de 2-amino-7- (4-fluoro-fenil) -4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7-furan-2-il-4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O-metil-oxima de 2-amino-7-furan-2-il-4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O- (2-dimetilamino-etil) -oxima de 2-amino-7-furan-2-il-4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-4-metil-7-fenil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O-metil-oxima de 2-amino-4-metil-7-fenil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7-tien-2-il-4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O-metil-oxima de 2-amino-7-tien-2-il-4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-4-metil-7-p-tolil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona;

O-metil-oxima de 2-amino-4-metil-7-p-tolil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7- (2-metoxi-fenil) -4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O-metil-oxima de 2-amino-7- (2-metoxi-fenil) -4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7- (3-fluoro-fenil) -4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O-metil-oxima de 2-amino-7- (3-fluoro-fenil) -4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7- (2-fluoro-fenil) -4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O-metil-oxima de 2-amino-7- (2-fluoro-fenil) -4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7- (2-bromo-fenil) -4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7- (2, 6-dimetoxi-fenil) -4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7-benzo[1, 3]dioxol-4-il-4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7- (4-fluoro-2-piridin-3-il-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7-bifenil-2-il-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O-metil-oxima de 2-amino-7-bifenil-2-il-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Ácido (2-amino-7-bifenil-2-il-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ilidenaminooxi) -acético; O- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -oxima de 2-amino-7-bifenil-2-il-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O-etil-oxima de 2-amino-7-bifenil-2-il-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O-propil-oxima de 2-amino-7-bifenil-2-il-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O-butil-oxima de 2-amino-7-bifenil-2-il-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Etiléster del ácido 4- (2-amino-7-bifenil-2-il-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ilidenaminooxi) -butírico; Ácido 4- (2-amino-7-bifenil-2-il-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ilidenaminooxi) -butírico; O- (2-morfolin-4-il-etil) -oxima de 2-amino-7-bifenil-2-il-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7- (2-piridin-2-il-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7- (2-piridin-3-il-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7- (2-piridin-4-il-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7-[4-fluoro-2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -fenil]-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7-bifenil-2-il-4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O-metil-oxima de 2-amino-7-bifenil-2-il-4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O-etil-oxima de 2-amino-7-bifenil-2-il-4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Ácido (2-amino-7-bifenil-2-il-4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ilidenaminooxi) -acético; O- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -oxima de 2-amino-7-bifenil-2-il-4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O-propil-oxima de 2-amino-7-bifenil-2-il-4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O-butil-oxima de 2-amino-7-bifenil-2-il-4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Etiléster del ácido 4- (2-amino-7-bifenil-2-il-4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ilidenaminooxi) -butírico; O- (3-morfolin-4-il-propil) -oxima de 2-amino-7-bifenil-2-il-4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O-[3- (4-metil-piperazin-1-il) -propil]-oxima de 2-amino-7-bifenil-2-il-4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O-[2- (4-metil-piperazin-1-il) -etil]-oxima de 2-amino-7-bifenil-2-il-4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin- 5-ona; O- (3-dimetilamino-propil) -oxima de 2-amino-7-bifenil-2-il-4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O- (2-pirrolidin-1-il-etil) -oxima de 2-amino-7-bifenil-2-il-4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O- (2-morfolin-4-il-etil) -oxima de 2-amino-7-bifenil-2-il-4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O- (2-dietilamino-etil) -oxima de 2-amino-7-bifenil-2-il-4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O- (2-dimetilamino-etil) -oxima de 2-amino-7-bifenil-2-il-4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O- (3-piperazin-1-il-propil) -oxima de 2-amino-7-bifenil-2-il-4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O-hex-5-inil-oxima de 2-amino-7-bifenil-2-il-4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-4-metil-7- (2-piridin-3-il-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-4-metil-7- (2-piridin-4-il-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-4-metil-7- (2-piridin-2-il-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7- (5-fluoro-bifenil-2-il) -4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O- (3-dimetilamino-propil) -oxima de 2-amino-7- (4-fluoro-bifenil-2-il) -4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; Oxima de 2-amino-7- (4-fluoro-2-piridin-3-il-fenil) -4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona; O- (3-dimetilamino-propil) -oxima de 2-amino-7- (4-fluoro-2-piridin-3-il-fenil) -4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin

5. ona; Oxima de 2-amino-4-etil-7- (4-fluoro-fenil) -7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona;

o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

9. Un proceso para la preparación de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el proceso comprende o:

a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (II) en donde R1, R2, R3, R4, R5, R8 y R9 son como se definieron según la reivindicación 1 para la fórmula general (I) , con un compuesto de la fórmula general (III) :

en donde R6 es como se definió según la reivindicación 1 para la fórmula general (I) ; o b) convertir un compuesto de la fórmula general (I) a otro compuesto de la fórmula general (I) .

10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en medicina; preferiblemente para su uso en el tratamiento de la infección viral, enfermedades o condiciones inflamatorias o enfermedades proliferativas tales como cáncer.

11. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la preparación de un agente para el tratamiento de la infección viral, enfermedades o condiciones inflamatorias o enfermedades proliferativas tales como cáncer.

12. Un compuesto según la reivindicación 10 o el uso según la reivindicación 11, donde el cáncer es de pulmón y bronquios; próstata; mama; páncreas; colon o recto; tiroides; estómago; hígado o conducto biliar intrahepático; riñón o pelvis renal; vejiga urinaria; cuerpo uterino; cerviz uterina; ovario; mieloma múltiple; esófago; leucemia mielógena aguda; leucemia mielógena crónica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; cerebro; cavidad oral o faringe; laringe; intestino delgado; linfoma no Hodgkin; melanoma; o adenoma de colon velloso.

13. Un compuesto o el uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, donde el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 se administra en combinación con otro agente útil en el tratamiento de cáncer, donde el otro agente útil en el tratamiento de cáncer se selecciona preferiblemente de agentes que inducen apoptosis; polinucleótidos (por ejemplo, ribozimas) ; polipéptidos (por ejemplo, enzimas) ; fármacos; miméticos biológicos; alcaloides; agentes alquilantes; antibióticos antitumor; antimetabolitos; hormonas; compuestos de platino; anticuerpos monoclonales conjugados con fármacos anticáncer, toxinas y/o radionúclidos; modificadores de respuesta biológica (por ejemplo, interferonas e interleucinas; agentes de inmunoterapia adoptivos; factores del crecimiento hematopoyético; agentes que inducen diferenciación de célula tumoral (por ejemplo, todos de ácido trans-retinoico) ; reactivos de terapia de genica; reactivos de terapia antisentido y nucleótidos; vacunas para tumor; inhibidores de angiogénesis, y similares; más preferiblemente el otro agente útil en el tratamiento de cáncer se selecciona de irinotecan, topotecan, gemcitabina, gefitinib, vatalanib, sunitinib, sorafenib, erlotinib, dexrazoxane, gleevec, herceptina, 5-fluorouracilo, leucovorina, carboplatina, cisplatina, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides vinca, imatinib, antraciclinas, rituximab, trastuzumab e inhibidores de topoisomerasa 1.

14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en el tratamiento de la hepatitis B, hepatitis C y herpes simple; artritis reumatoide, asma, esclerosis múltiple, diabetes tipo I, Lupus eritematoso, psoriasis y enfermedad inflamatoria intestinal; fibrosis cística; retinopatía diabética, hemangiomas y endometriosis, scrapie o su equivalente humano, enfermedad de Creuzfeldt-Jakob (CJD) , enfermedad de Huntington

o enfermedad de Alzheimer o para proteger células normales contra toxicidad inducida por quimioterapia; o para resensibilizar cepas fúngicas previamente resistentes a agentes antifúngicos.

15. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la preparación de un agente para el tratamiento de la hepatitis B, hepatitis C y herpes simple; artritis reumatoide, asma, esclerosis múltiple, diabetes tipo I, Lupus eritematoso, psoriasis y enfermedad inflamatoria intestinal; fibrosis cística; retinopatía diabética, hemangiomas y endometriosis, scrapie o su equivalente humano, enfermedad de Creuzfeldt-Jakob (CJD) ,

enfermedad de Huntington o enfermedad de Alzheimer o para proteger células normales contra toxicidad inducida por quimioterapia; o para resensibilizar cepas fúngicas previamente resistentes a agentes antifúngicos.

16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, el cual opcionalmente incluye un agente adicional según la reivindicación 13.