Nuevos inhibidores de histona deacetilasas.
El compuesto de la fórmula (I) **Fórmula**
En donde:
R3 es elegido entre hidrógeno,
alcoxialquilo;
Ar es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
A es elegido entre:**Fórmula**
en donde R2 se elige entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno,haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, (tio)carbonilamino,(tio)aminocarbonilo, sulfonilamino, aminosulfonilo (tio)acilo, (tio)aciloxi, (tio)alcoxicarbonilo, nitro y nitrilo;R1 se elige de entre:**Fórmula**
en donde Y representa O, S, NH; CH2, NOH o NOR5 donde R5 es alquilo el cual tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/054949.
Solicitante: DAC S.R.L.
Inventor/es: MINUCCI, SAVERIO, PELICCI, PIER, GIUSEPPE, MAI,ANTONELLO, BALLARINI,MARCO, GARGIULO,GAETANO, MASSA,SILVIO.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/165 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo ciclos aromáticos, p. ej. colchicina, atenolol, progabide.
- A61K31/435 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
- A61K31/4436 A61K 31/00 […] › conteniendo un heterociclo con el azufre como heteroátomo del ciclo.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07C259/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 259/00 Compuestos que contienen grupos carboxilo, en que un átomo de oxígeno de un grupo carboxilo está sustituido por un átomo de nitrógeno, estando este átomo de nitrógeno unido a un átomo de oxígeno y no formando parte de grupos nitro o nitroso. › que tienen átomos de carbono de grupos hidroxámicos unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono acíclicos.
- C07D207/32 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D213/46 C07D […] › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Atomos de oxígeno.
- C07D307/46 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de oxígeno doblemente enlazados, o dos átomos de oxígeno unidos por un enlace sencillo al mismo átomo de carbono.
- C07D307/80 C07D 307/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
- C07D333/22 C07D […] › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › Radicales sustituidos por heteroátomos unidos por un enlace doble, o por dos heteroátomos distintos al halógeno, unidos por un enlace sencillo al mismo átomo de carbono.
- C07D333/56 C07D 333/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
- C07D409/06 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
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Fragmento de la descripción:
Nuevos inhibidores de histona deacetilasas.
Campo de la invención [0001] La presente invención se relaciona al campo de compuestos antitumorales. Se describen en la presente nuevos inhibidores de histona deacetilasas con estructura cinamoilamídica, útiles en el tratamiento de enfermedades enlazadas a la desregulación de actividad de histona deacetilasa, tales como en terapia antitumoral.
Antecedentes de la invención [0002] La acetilación reversible de histona la cual toma lugar en el grupo ε-amino del residuo de lisina en la sección N-terminal de histona medía las modificaciones conformacionales importantes dentro de los nucleosomas. Estas modificaciones afectan la capacidad del ADN para acceder factores de transcripción así como también expresión génica (Curr. Opin. Genet. Dev. 1998, 8, 173-178) . Dos clases de enzimas están implicadas en la acetilación de histona: las histona acetiltransferasas (HAT por sus siglas en inglés) , las cuales catalizan la acetilación de histona por actuar como co-activadores de transcripción, e histona deacetilasas (HDAC por sus siglas en inglés) ; las últimas enzimas son reclutadas en el nivel de regiones promotoras por represores y co-represores de transcripción tales como Sin3, SMRT y N-CoR, llevando a la formación de histonas hipoacetiladas y silenciación de transcripción (Trends Biochem. Sci 2000, 25, 619-623) . La reclutación aberrante de histona deacetilasas a través de proteínas oncogénicas, o el equilibrio perturbado de actividades de histona acetiltransferasas e histona deacetilasas en células normales están implicados en un número de patologías:
1- Antes que nada, en enfermedades tumorales (Oncogene 2001, 20, 7204-7215, 7186-7203, 3116-3127; Natue 1998, 391, 815-818; Mol. Cell. Biol., 1998, 18, 7176-7184) . 2- En varias enfermedades severas no tumorales:
Sistema Nervioso:
Enfermedad de Huntington (J Neurosci 23, 9418-27 (2003) ; Proc Natl Acad Sci USA 100, 2041-6 (2003) ) , enfermedades provocadas por amplificaciones de triplete (Curr. Med. Chem. 10, 2577-87 (2003) ; Curr Biol. 12, R141-3 (2002) ) , neuroprotección contra enfermedades degenerativas (FEBS Lett 542, 74-8 (2003) ; isquemia (J Neurochem 89, 1358-67 (2004) , tensión oxidativa (Proc Natl Acad Sci USA 100, 4281-6 (2003) ) , respuestas inflamatorias del sistema nervioso (J Neurochem 87, 407-16 (2003) ) , epilepsia (Epilepsia 45, 737-44 (2004) , J Neurosci 22, 8422-8 (2002) ) , enfermedades provocadas por agregados de proteína (Curr Biol. 14, 488-92 (2004) ) .
Infección:
HIV (Mol Cell Biol. 23, 6200-9 (2003) , Embo J 15, 1112-20 (1996) , Biochem Pharmacol 68, 1231-8 2004) , Aids 18, 1101-8 (2004) ) , malaria, leishmaniosis, infecciones provocadas por protozoarios, hongos, agentes fitotóxicos, virus, parásitos.
Sistema inmune:
Enfermedades autoinmunes (Blood 101, 1430-8 (2003) ) , reacción inmune dirigida a huésped crónica (Proc Natl Acad Sci USA 101, 3921-6 (2004) ) .
Corazón:
Desórdenes de hipertrofia y cardiacos (J. Clin Invest 112, 863-71 (2003) , Novartis Found Symp 259, 132-41, discusión 141-5, 163-9 (2004) , J Clin Invest 112, 824-6 (2003) ) .
Aparato muscular:
Enfermedad fibrótica de la piel (Exp Cell Res 278, 184-97 (2002) ) , fibrosis (Hepatology 29, 858-67 (1999) ) , atrofia espinal y muscular vulvar (Hum Mol Genet 13, 1183-92 (2004) ) .
Sistema físico:
Desórdenes bipolares (Nature 417, 292-5 (2002) ) , desórdenes siquiátricos (Crit Rev Neurobiol 15, 12142 (2003) ) , síndrome X frágil (BMC Mol Biol. 4, 3 (2003) , Hum Mol Gent 8, 2317-23 (1999) ) .
Otros: Artritis (Mol Ther 8, 707-17 (2003) ) , enfermedades renales (J Clin Invest 111, 539-52 (2003) ) , psoriasis (Curr Drug Targets Inflamm Allergy 3, 213-9 (2004) ) , enfermedades intestinales, colitis (Wien Klin Wochenschr 114, 289-300 (2002) ) , beta talasemia (Expert Opin Investig Drugs 10, 925-34 (2001) ) , enfermedades respiratorias (Am J Respir Crit Care Med 167, 813-8 (2003) ) , síndrome de Rubinstein
Taybi (Neuron 42, 947-59 (2004) ) . Los inhibidores de histona deacetilasas, tales como los productos naturales tricostatin A (TSA) , trapoxina (TPX) y depsipeptido FK-228, ácidos grasos de cadena corta, butirato de sodio, fenilbutirato y valproato, ácido hidroxámico, hidroxamatos tales como el ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA por sus siglas en inglés) , piroxamida, scriptaid, oxamflatina, NVP-LAQ824, péptidos cíclicos los cuales contienen ácido hidroxámico (CHAP) y la benzamida Ms-275 promueven fuertemente la interrupción del crecimiento, diferenciación y apoptosis en un número de células transformadas en cultivo y en modelos animales (Curr. Opin. Oncol. 2001, 13, 477-843) . Entre los mismos, el fenilbutirato de sodio (solo o en combinación) , depsipéptido, SAHA, piroxamida, NVP-LAQ824, Ms-275, están en la fase clínica I y/o II para el tratamiento de varias enfermedades cancerosas (Nat. Rev. Drug Discov. 2002, 1, 287-299) . Sin embargo su utilidad clínica es restringida por problemas de toxicidad (TSA, CHAP, Ms-275) , baja estabilidad (TSA, trapoxina) baja solubilidad (TSA) , baja potencia y carencia de selectividad (butiratos y análogos) (Anti-cancer Drugs 2001, 13, 1-13) .
La solicitud WO 04/063169 describe los derivados de ácido hidroxámico como inhibidores de HDAC con la 20 siguiente fórmula general:
con R1 es un anillo heterocíclico el cual contiene N opcionalmente substituido con uno o más grupos adecuados, R2 es hidroxilamino, R3 es hidrógeno o un substituyente adecuado, L1 es – (CH2) n- con n que es un entero de 0 a 6, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes adecuados y en donde uno o más metilenos pueden ser
reemplazados con heteroátomos adecuados; L2 es una cadena de alquileno inferior.
La solicitud WO 03/087066 describe derivados de ácido hidroxámico y su uso como inhibidores de histona deacetilasa con la siguiente fórmula:
en donde A es un grupo heterocíclico aromático o fenilo opcionalmente substituido; m y n son independientemente un entero de 0 a 4; y X es una porción la cual tiene una estructura seleccionada de
donde R2 es hidrógeno o un alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido. La solicitud WO 02/22577 describe los siguientes derivados de ácido hidroxámico como inhibidores de deacetilasa
de la fórmula general
donde R1 es hidrógeno, halógeno o una cadena alquilo de C1-C6, R2 se selecciona de H, alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C4-C9, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, etc.; R3 y R4 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-C6, acilo o acilamino. R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-C6 y otros; n1, n2 y n3 son un entero de 0 a 6, X e Y son seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4 etc. La solicitud WO 01/38322 describe inhibidores de histona deacetilasa de la fórmula general
Cy-L1-Ar-Y1-C (O) -NH-Z donde Cy es un cicloalquilo opcionalmente substituido, anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo; L1 es – (CH2) m-W con m un entero de 0 a 4, W se selecciona entre otros de C (O) NH-, S (O) 2-NH-; Ar es un anillo de arileno opcionalmente substituido, en donde el arileno puede ser fusionado opcionalmente a un anillo arilo o heteroarilo, Y1 es un enlace o una cadena de alquileno saturada; Z es entre otros grupos O-M, en donde M es hidrógeno o un ión catión farmacéutico adecuado. La solicitud WO 95/13264 describe derivados de ácido hidroxámico de la fórmula general
en donde R1 representa entre otros grupos fenilo o ariloxifenilo; L es un alquileno de C1-C8, alquenileno de C2-C8, (CH2) m-O- (en donde m es un entero de 0 a 4) , o CO; n es 0 ó 1; R2 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo de C1-C4; M es hidrógeno, alcoilo, alcoxicarbonilo; y su uso como medicina la cual tiene el efecto de suprimir crecimiento de músculo liso y que es usable como un preventivo de espesamiento de pared vascular, un preventivo de retenosis post PTCA e incluso un agente antiarterosclerótico.
Mai et al. describen en J. Med. Chem. 2001, 44, 2069-2072, J. Med. Chem. 2002, 45, 1778-1784, J. Med. Chem. 2003, 46, 512-524, J. Med. Chem. 2003, 46, 4826-4829, J. Med. Chem 2004, 47, 1098-1109, J. Med. Chem. 2004, 47, 1351-1359 y J. Med. Chem. 2005, 48, 3344-3353 derivados de pirrolil hidroxamida como inhibidores de HDAC selectivos.
En particular, Mai et al. describen en J. Med. Chem. 2003, 46, 4826-4829 derivados de pirrolil hidroxamida como inhibidores de HDAC selectivos, en la que la parte de ácido hidroxámico de la molécula está relacionada con una parte ariloxipropenilo por un anillo de pirrolilo.
Se discuten inhibidores de HDAC adicionales en Expert Opin. Ther. Patents 2004, 14 (6)... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. El compuesto de la fórmula (I)
En donde: R3 es elegido entre hidrógeno, alcoxialquilo; Ar es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
A es elegido entre:
en donde R2 se elige entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, (tio) carbonilamino, (tio) aminocarbonilo, sulfonilamino, aminosulfonilo (tio) acilo, (tio) aciloxi, (tio) alcoxicarbonilo, nitro y nitrilo;
R1 se elige de entre:
en donde Y representa O, S, NH; CH2, NOH o NOR5 donde R5 es alquilo el cual tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar se elige de entre fenilo, naftilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, tienilo, furanilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo opcionalmente substituidos.
3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque Ar es substituido por uno o más de entre halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, dialquilamino, morfolilo, 35 piperazinilo, metoxicarbonilo.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el grupo R1 y el grupo que contiene R3 son unidos en relación uno al otro en el anillo A.
5 El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R2 es elegido entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R3 es hidrógeno.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque tiene una de las estructuras siguientes:
donde Ar y R2 tienen los significados mencionados anteriormente, y X es un átomo de carbono o nitrógeno.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque en las fórmulas (Ia-d) X es un átomo de carbono, R2 es hidrógeno, y Ar es elegido de entre: fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 1-naftilo, 5-dihidrobenzofurilo.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se elige de:
3. [3-fluoro-4- (3-oxo-3-fenil-propenil) -fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[3-cloro-4- (3-oxo-3-fenil-propenil) -fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[3-cloro-4- (3-oxo-3-o-tolil-propenil) -fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[3-cloro-4-[3- (2-metoxi-fenil) -3-oxo-propenil) -fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[3-cloro-4-[3- (2-fluoro-fenil) -3-oxo-propenil) -fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[3-cloro-4-[3- (2-cloro-fenil) -3-oxo-propenil) -fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[3-cloro-4- (3-oxo-3-m-tolil-propenil) -fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[3-cloro-4-[3- (3-metoxi-fenil) -3-oxo-propenil) -fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[3-cloro-4-[3- (3-fluoro-fenil) -3-oxo-propenil) -fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[3-cloro-4-[3- (3-cloro-fenil) -3-oxo-propenil) -fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[3-cloro-4- (3-oxo-3-p-tolil-propenil) -fenil) -N-hidroxi-acrilamida 3-[3-cloro-4-[3- (4-metoxi-fenil) -3-oxo-propenil) -fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[3-cloro-4-[3- (4-fluoro-fenil) -3-oxo-propenil) -fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-{3-cloro- (4-[3- (4-cloro-fenil) -3-oxo-propenil]-fenil}-N-hidroxi-acrilamida 3-[3-cloro-4-[3-oxo-3-tiofen-2-il-propenil) -fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[3-fluoro-4-[3-oxo-3-o-tolil-propenil]-fenil-N-hidroxi-acrilamida 3-[3-fluoro-4-[3-[2-metoxi-fenil) -3-oxo-3-propenil]- fenil] N-hidroxi-acrilamida 3-[3-fluoro-4-[3- (2-fluoro-fenil) -3-oxo-propenil]-fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[4-[3- (2-cloro-fenil) -3-oxo-propenil]-3-fluoro-fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[3-fluoro-4-[3-oxo-3-m-tolil-propenil]-fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[3-fluoro-4-[3- (3-metoxi-fenil) -3-oxo-propenil]-fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[3-fluoro-4-[3- (3-fluoro-fenil) -3-oxo-propenil]-fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[4-[3- (3-cloro-fenil) -3-oxo-propenil]-3-fluoro-fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[3-fluoro-4-[3-oxo-3-p-tolil-propenil]-fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[3-fluoro-4-[3- (4-metoxi-fenil) -3-oxo-propenil]-fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[3-fluoro-4-[3- (4-fluoro-fenil) -3-oxo-propenil]-fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[4-[3- (4-cloro-fenil) -3-oxo-propenil]-3-fluoro-fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[3-fluoro-4-[3-oxo-3-tiofen-2-il-propenil]-fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[3-fluoro-4-[3- (4-morfolin-4-il-fenil) -3-oxo-propenil]-fenil]-N-hidroxi-acrilamida N-hidroxi-3-[4-[3- (2-metoxi-fenil) -3-oxo-propenil]-fenil]-acrilamida N-hidroxi-3-[4-[3-oxo-3- (2-trifluorometil-fenil) -propenil]-fenil]-acrilamida N-hidroxi-3-[4-[3-oxo-3- (2-trifluoro-metoxi-fenil) -propenil]-fenil]-acrilamida 3-[4-[3- (2-bromo-fenil) -3-oxo-propenil]-fenil]-N-hidroxi-acrilamida N-hidroxi-3-[4-[3- (3-metoxi-fenil) -3-oxo-propenil]-fenil]-acrilamida 3-[4-[3- (3-bromo-fenil) -3-oxo-propenil]-fenil]-N-hidroxi-acrilamida N-hidroxi-3-[4-[3- (4-metoxi-fenil) -3-oxo-propenil]-fenil]-acrilamida
N-hidroxi-3-[4-[3-oxo-3- (4-trifluorometil-fenil) -propenil]-fenil]-acrilamida N-hidroxi-3-[4-[3-oxo-3- (4-trifluoro-metoxi-fenil) -propenil]-fenil]-acrilamida 3-[4-[3- (4-bromo-fenil) -3-oxo-propenil]-fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[4-[3- (4-dietilamino-fenil) -3-oxo-propenil]-fenil]-N-hidroxi-acrilamida N-hidroxi-3-[4-[3- (4-morfolin-4-il-fenil) -3-oxo-propenil]-fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[4-[3-furan-2-il-3-oxo-propenil]-fenil]-N-hidroxi-acrilamida N-hidroxi-3-[4- (3-oxo-3-tiofen-2-il-propenil) -fenil]-acrilamida N-hidroxi-3-[4-[3-oxo-3- (1H-pirrol-2-il) -propenil) -fenil]-acrilamida 3-[4-[3-benzofuran-2-il-3-oxo-propenil]-fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[4-[3-benzo[b]tiofen-2-il-3-oxo-propenil]-fenil]-N-hidroxi-acrilamida N-hidroxi-3-[4- (3-oxo-tiofen-3-il-propenil) -fenil]-acrilamida N-hidroxi-3-[4-[3- (3-metoxi-4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -3-oxo-propenil) -fenil]-acrilamida 3-[4-[3- (3, 4-difluoro-fenil) -3-oxo-propenil]-fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[4-[3- (3, 5-difluoro-fenil) -3-oxo-propenil]-fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[4-[3- (2, 5-difluoro-fenil) -3-oxo-propenil]-fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[4-[3- (2, 6-difluoro-fenil) -3-oxo-propenil]-fenil]-N-hidroxi-acrilamida N-hidroxi-3-[3-metoxi-4- (3-oxo-tiofen-2-il-propenil) -fenil]-acrilamida N-hidroxi-3-[3-metil-4- (3-oxo-tiofen-2-il-propenil) -fenil]-acrilamida Éster metilo del ácido 4-[3-[4- (2-hidroxicarbamoil-vinil) -fenil]-acriloil]-benzoico Éster metilo del ácido 3-[3-[4- (2-hidroxicarbamoil-vinil) -fenil]-acriloil]-benzoico 3-[4-[3- (5-cloro-tiofen-2-il) -3-oxo-propenil]-fenil]-N-hidroxi-acrilamida N-hidroxi-3-{4-[3- (3-hidroxi-fenil) -3-oxo-propenil]-fenil}-acrilamida N-hidroxi-3- (4-{3-[4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenil) -3-oxo-propenil]-fenil}-acrilamida N-hidroxi-3-[2-metoxi-4- (3-oxo-3-propenil]-fenil}-acrilamida 3-[2-fluoro-4- (3-oxo-3-fenil-propenil) -fenil]-N-hidroxi-acrilamida 3-[2-cloro-4- (3-oxo-3-fenil-propenil) -fenil]-N-hidroxi-acrilamida N-hidroxi-3-[4- (3-oxo-3-piridin-3-il-propenil) -fenil]-acrilamida N-hidroxi-3-[4- (3-oxo-3-piridin-2-il-propenil) -fenil]-acrilamida N-hidroxi-3-[4- (3-oxo-3-piridin-4-il-propenil) -fenil]-acrilamida N-hidroxi-3-[3-metil-4- (3-oxo-3-fenil-propenil) -fenil]-acrilamida N-hidroxi-3-[3-metoxi-4- (3-oxo-3-fenil-propenil) -fenil]-acrilamida 3-[3-fluoro-4- (3-oxo-3-piridin-3-il-propenil) -fenil]-N-hidroxiacrilamida N-hidroxi-3-[5- (3-oxo-3-fenil-propenil) -piridin-2-il]-acrilamida N-hidroxi-3-[5- (3- (2-metoxi-fenil) -3-oxo-propenil) -piridin-2-il]-acrilamida N-hidroxi-3-[5- (3-oxo-3-tiofen-2-il-propenil) -piridin-2-il]-acrilamida 3-{5-[3- (3, 4-difluoro-fenil) -3-oxo-propenil]-piridin-2-il}-N-hidroxi-acrilamida.
10. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) , caracterizado porque comprende tratar un compuesto de la fórmula (II)
en donde A y R2 tienen los significados mencionados anteriormente y R4 es un grupo saliente adecuado,
(i) con un compuesto de la fórmula Ar-W, donde Ar tiene los significados mencionados anteriormente, y W es un grupo capaz de formar, por reacción con el grupo CHO de (II) , el grupo R1 como se define anteriormente, o un intermediario sintético del mismo,
(ii) y además con un compuesto de la fórmula (III)
en donde Z representa NHOR3 como se define anteriormente o un precursor del mismo.
11. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto Ar-W es una acetofenona opcionalmente sustituida en el anillo fenilo.
12. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10-11, caracterizado porque la reacción de adición del compuesto Ar-W toma lugar en el ambiente alcalino.
13. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10-12, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (III) es un acrilato de alquilo.
14. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10-13, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (III) es un acrilato de n-butilo.
15. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10-14, caracterizado porque la reacción de adición del compuesto de la fórmula (III) toma lugar en presencia de fosfato de potasio y acetato de paladio.
16. El compuesto de la fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1-9, es para uso en terapia.
17. La composición farmacéutica caracterizada porque comprende uno o más principios activos de la fórmula (I) como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en asociación con excipientes y diluyentes aceptables farmacéuticamente.
18. La composición de conformidad con la reivindicación 17, es útil para administración oral, o parenteral, en la forma de tabletas, cápsulas, preparaciones orales, polvos, gránulos, pastillas, polvos regenerables, soluciones o suspensiones líquidos inyectables o infusibles, supositorios, suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes, elíxires, o en la forma de transdérmico.
19. La composición de conformidad con la reivindicación 17, es útil para uso tópico en la forma de ungüento, crema, gel, loción, solución, pasta o similares, posiblemente que contienen liposomas, micelas, y/o microesferas.
20. El uso de uno o más compuestos de la fórmula (I) como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades asociadas a la desregulación de la actividad de histona deacetilasas.
FIGURA 1 FIGURA 2
FIGURA 3
FIGURA 4 FIGURA 5
FIGURA 6
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