UNA NUEVA CLASE DE INHIBIDORES DE HISTONA DESACETILASA.

[0001] La presente invención se refiere a inhibidores de histona desacetilasas (HDAC), a un proceso para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso como agentes terapéuticos, en particular para el tratamiento del cáncer. Antecedentes de la invención [0002] La acetilación reversible de los grupos -amino de varios restos de lisina presentes en las colas Nterminales de las histonas participa en importantes modificaciones conformaciones en los nucleosomas. Estas modificaciones influyen en el acceso del factor de transcripción al ADN y regulan la expresión génica (Davie, J. R. Curr. Opin. Genet. Dev. 1998, 8, 173-178). En el proceso de acetilación y desacetilación de histonas están implicadas dos clases de enzimas: histona acetiltransferasas (HAT), que catalizan la acetilación de histonas actuando como coactivadores de la transcripción, e histona desacetilasas (HDAC). [0003] Después de su reclutamiento en las regiones promotoras inducido por represores y co-represores de la transcripción tales como Sin3, SMRT y N-CoR, las histona desacetilasas inducen la formación de histonas hipoacetiladas y finalmente conducen al silenciamiento transcripcional (Wu, J. et al. Trends Biochem. Sci. 2000, 25, 619-623). El reclutamiento aberrante de histona desacetilasas por proteínas de oncogenes, o la alteración del equilibrio entre las actividades de histona acetiltransferasas e histona desacetilasas, están implicados en una serie de patologías, que incluyen: 1. Principalmente, cáncer (Lin, R. J. et al. Oncogene 2001, 20, 7204-7215; Kastner, P. et al. Oncogene 2001, 20, 7186-7203; Pandolfi, P. et al. Oncogene 2001, 20, 3116-3127; Grignani, F. et al. Nature 1998, 391, 815-818; Lutterbach, B. et al. Mol. Cell. Biol. 1998, 18, 7176-7184). 2. Enfermedades no tumorales: - trastornos del SNC y SNP: [0004] - Enfermedad de Huntington (Ferrante, R. J. et al. J. Neurosci. 2003, 23, 9418-9427; Hockey, E. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, 2041-2046); trastornos bipolares (Williams, R. S. B. et al. Nature 2002, 417, 292-295); trastornos cognitivos (Levenson, J. M. US20060018921); trastornos psiquiátricos (Costa, E. et al. Crit. Rev. Neurobiol. 2003, 15, 121-142); síndrome X frágil (Chandler, S. P. et al. BMC Mol. Biol. 2003, 4, 3; Chiurazzi, P. et al. Hum. Mol. Genet. 1999, 8, 2317-2323); enfermedades producidas por expansión de tripletes (Bodai, L. et al. Curr. Med. Chem. 2003, 10, 2577-2587; Hughes, R. E. Curr. Biol. 2002, 12, R141-143); trastornos neurodegenerativos (Jeong, M. R. et al. FEBS Lett. 2003, 542, 74-78); isquemia (Ming, R. et al. J. Neurochem. 2004, 89, 1358-1367); estrés oxidativo (Ryu, H. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, 4281-4286); respuestas inflamatorias del sistema nervioso (Suuronen, T. J. Neurochem. 2003, 87, 407-416); epilepsia (Eyal, S. et al. Epilepsia 2004, 45, 737-744; Huang, Y. et al. J. Neurosci. 2002, 22, 8422-8428); enfermedades producidas por agregados de proteínas (Corcoran, L. J. et al. Curr. Biol. 2004, 14, 488-492). - Infecciones: VIH (Adam, E. et al. Mol. Cell. Biol. 2003, 23, 6200-6209; Van Lint, C. et al. Embo J. 1996, 15, 1112- 1120; Demonte, D. et al. Biochem. Pharmacol. 2004, 68, 1231-1238; Ylisastigui, L. et al. Aids 2004, 18, 1101- 1108); malaria, leishmaniasis, infecciones por protozoos, hongos, agentes fitotóxicos, virus y parásitos. - Enfermedades inmunes: enfermedades autoinmunes (Skov, S. et al. Blood 2003, 101, 1430-1438); reacciones inmunes crónicas contra el hospedador (Reddy, P. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 3921 -3926). - Enfermedades cardiovasculares: hipertrofia y descompensación cardiaca (Kook, H. et al. J. Clin. Invest. 2003, 112, 863-871; McKinsey, T. A. et al. Novartis Found. Symp. 2004, 259, 132-141, discussion 141 -145,163-169; Hamamori, Y. et al. J. Clin. Invest. 2003, 112, 824-826). - Trastornos musculares: enfermedad fibrótica de la piel (Rombouts, K. et al. Exp. Cell. Res. 2002, 278, 184-197); fibrosis (Niki, T. et al. Hepatology 1999, 29, 858-867); atrofia muscular espinal y bulbar (Minamiyama, M. et al. Hum. Mol. Genet. 2004, 13, 1183-1192). - Otras patologías: artritis (Chung, Y. L. et al. Mol. Ther. 2003, 8, 707-717); hiperlipidemia (Crestani, M. et al. WO05/105066); enfermedades renales (Mishra, N. et al. J. Clin. Invest. 2003, 111, 539-552); psoriasis (McLaughlin, F. et al. Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy 2004, 3, 213-219); enfermedades intestinales y colíticas (Saemann, M.D. et al. Wien. Klin. Wochenschr. 2002,114, 289-300); beta talasemia (Rodgers, G. P. et al. Expert Opin. Investig. Drugs 2001, 10, 925-934); enfermedades respiratorias (Barnes, P. J. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 167, 813-818), síndrome de Rubinstein-Taybi (Alarcon, J. M. et al. Neuron 2004, 42, 947-959). [0005] En los últimos años ha habido un esfuerzo considerable para desarrollar inhibidores de histona desacetilasas y se ha descubierto que varias clases de compuestos tienen actividades potentes y específicas en 2   estudios preclínicos. Estas clases incluyen productos naturales (por ejemplo tricostatina A (TSA), trapoxina (TPX), depsipéptido (FK-228)), ácidos grasos de cadena corta (butirato sódico, fenilbutirato sódico y valproato sódico), hidroxamatos (por ejemplo, suberoilanilida (SAHA), piroxamida, scriptaid, oxamflatina, LAQ824/LBH589), péptidos cíclicos que contienen ácido hidroxámico (CHAP) y benzamidas (por ejemplo, MS-275 y MGCD0103). Todos ellos inducen de forma potente la detención del crecimiento, la diferenciación y la apoptosis en una diversidad de células transformadas, tanto en cultivo como en modelos animales (Marks, P. A. et al. Curr. Opin. Oncol. 2001, 13, 477- 483). El vorinostat (SAHA), romidepsina (depsipéptido, FK-228), belinostat (PXD101) y LBH589 mostraron efectos terapéuticos beneficiosos como monoterapia en linfoma de células T cutáneo (CTCL) y también en otras malignidades. La aprobación del inhibidor de HDAC vorinostat (Zolinza) se basó en la sensibilidad intrínseca de este tipo de linfoma a alteraciones en patrones de acetilación que daban como resultado la inducción de rutas apoptóticas reprimidas. (Johnstone, R. W. Nat. Rev. Drug Discov. 2002, 1, 287-299; Glaser, K. B. Biochemical Pharmacology 2007, 74, 659-671). Sin embargo, sus efectos clínicos beneficiosos están limitados por problemas de toxicidad (TSA, CHAPS, MS-275), baja estabilidad (TSA), baja solubilidad (TSA), baja potencia y ausencia de selectividad (butirato y análogos) (Vigushin, D. et al. Anti-Cancer Drugs 2002, 13, 1-13). [0006] Para solucionar estos problemas se han sintetizado muchos derivados basándose en las estructuras de los compuestos mencionados anteriormente, hipotetizándose por ciertos autores que algunas subestructuras moleculares son útiles para la actividad y penetración de estructuras celulares (Miller, T. A. Expert Opin. Ther. Patents 2004, 14, 791-804; Miller, T. A. J. Med. Chem. 2003, 46, 5098-5116; Moradei, O. et al. Curr. Med. Chem. - Anticancer Agents 2005, 5, 529-560; Minucci, S. et al. Nature Reviews Cancer, 2006 6, 38-51). [0007] La solicitud PCT WO 2006/037761 desvela inhibidores de HDAC con la fórmula general en la que R1 es una cadena lineal o ramificada, que contiene al menos dos dobles enlaces conjugados, R3 es hidrógeno o alcoxialquilo; Ar es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, y A es un grupo fenilo o piridilo, sustituido con hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, (tio)carbonilamino, (tio)aminocarbonilo, sulfonilamino, aminosulfonilo, (tio)acilo, (tio)aciloxi, (tio)alcoxicarbonilo, nitro o nitrilo; dicha solicitud de patente desvela 5 compuestos en los que el resto R1 está en posición meta con respecto al grupo hidroxamato de acroílo; no hay presente ninguna divulgación de compuestos en los que R1 esté en posición meta con respecto al grupo aroílo y, al mismo tiempo, Ar esté sustituido con un anillo saturado, ya sea unido directamente al grupo arilo o ligado a través de un grupo espaciador. Los inventores han descubierto ahora que ciertos hidroxamatos de cinnamoílo y piridil-acrilo meta-sustituidos son inhibidores muy potentes de la enzima HDAC. Sumario [0008] De acuerdo con la presente invención se proporcionan compuestos, dotados de una potente actividad inhibidora de HDAC, de fórmula general (I) en la que: Q es un enlace, CH2, NR 5 u oxígeno; X es CH o nitrógeno; Y es un enlace, CH2, oxígeno o NR 6 ; Z es CH o nitrógeno; 3   R 1 , R 2 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C6; R 3 , R 4 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6 o haloalcoxi C1-C6; R 5 es hidrógeno, alquilo C1-C6, (CO)R 7 , fenilo o bencilo; R 6 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o bencilo; R 7 es hidrógeno, alquilo C1-C6,... [Seguir leyendo]

R 1 , R 2 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C6; (I) R 3 , R 4 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6 o haloalcoxi C1-C6; R 5 es hidrógeno, alquilo C1-C6, (CO)R 7 , fenilo o bencilo; R 6 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o bencilo; R 7 es hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo, bencilo, OR 8 o NR 9 R 10 ; R 8 es alquilo C2-C6; R 9 es hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo o bencilo; R 10 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o bencilo; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: Q es un enlace, CH2, NR 5 u oxígeno; X es CH o nitrógeno; Y es un enlace o CH2; Z es CH o nitrógeno; R 1 , R 2 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C4; R 3 , R 4 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 o haloalcoxi C1-C4; R 5 es hidrógeno, alquilo C1-C4, (CO)R 7 , fenilo o bencilo; R 7 es hidrógeno, alquilo C1-C4, fenilo, bencilo, OR 8 o NR 9 R 10 ; R 8 es alquilo C2-C4; R 9 es hidrógeno, alquilo C1-C4, fenilo o bencilo; R 10 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o bencilo; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: Q es un enlace, CH2, NR 5 u oxígeno; X es CH o nitrógeno; Y es un enlace o CH2; Z es CH o nitrógeno; R 1 , R 2 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C2; R 3 , R 4 son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CF3 o haloalcoxi C1-C2; R 5 es hidrógeno, alquilo C1-C2, (CO)R 7 , fenilo o bencilo; R 7 es hidrógeno, alquilo C1-C2, fenilo, bencilo, OR 8 o NR 9 R 10 ; R 8 es alquilo C2-C4; R 9 es hidrógeno, alquilo C1-C2, fenilo o bencilo; R 10 es hidrógeno, alquilo C1-C2 o bencilo;   y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: Q es NR 5 u oxígeno; X es nitrógeno; Y es un enlace o CH2; Z es CH o nitrógeno; R 1 , R 2 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C2; R 3 , R 4 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 o haloalcoxi C1-C4; R 5 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o (CO)CH3; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionados entre: (E)-N-Hidroxi-3-(3-{(E)-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-(3-{(E)-3-[2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-(3-{(E)-3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida; (E)-3-(3-{(E)-3-[3-Cloro-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-(3-{(E)-3-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-(3-{(E)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-(3-{(E)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-(6-{(E)-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-(6-{(E)-3-[2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-(6-{(E)-3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[3-Cloro-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-(6-{(E)-3-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-(6-{(E)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-(6-{(E)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida; (E)-3-(3-{(E)-3-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(3-{(E)-3-[3-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(3-{(E)-3-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[3-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(3-{(E)-3-[2-(4-Acetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(3-{(E)-3-[3-(4-Acetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(3-{(E)-3-[4-(4-Acetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[2-(4-Acetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[3-(4-Acetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[4-(4-Acetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(3-{(E)-3-[2-(4-Fenil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(3-{(E)-3-[3-(4-Fenil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(3-{(E)-3-[4-(4-Fenil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[2-(4-Fenil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[3-(4-Fenil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[4-(4-Fenil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(3-{(E)-3-[2-(4-Bencil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(3-{(E)-3-[3-(4-Bencil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(3-{(E)-3-[4-(4-Bencil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[2-(4-Bencil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[3-(4-Bencil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[4-(4-Bencil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(3-{(E)-3-[2-(4-Bencil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(3-{(E)-3-[3-(4-Bencil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(3-{(E)-3-[4-(4-Bencil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[2-(4-Bencil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[3-(4-Bencil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[4-(4-Bencil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-(3-{(E)-3-oxo-3-[2-((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-1-il)-fenil]-propenil}-fenil)-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-(3-{(E)-3-oxo-3-[3-((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-1-il)-fenil]-propenil}-fenil)-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-(3-{(E)-3-oxo-3-[4-((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-1-il)-fenil]-propenil}-fenil)-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-(6-{(E)-3-oxo-3-[2-((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-1-il)-fenil]-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-(6-{(E)-3-oxo-3-[3-((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-1-il)-fenil]-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida; 36 37 (E)-N-Hidroxi-3-(6-{(E)-3-oxo-3-[4-((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-1-il)-fenil]-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-(3-{(E)-3-oxo-3-[2-((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-propenil}-fenil)-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-(3-{(E)-3-oxo-3-[3-((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-propenil}-fenil)-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-(3-{(E)-3-oxo-3-[4-((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-propenil}-fenil)-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-(6-{(E)-3-oxo-3-[2-((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-(6-{(E)-3-oxo-3-[3-((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-(6-{(E)-3-oxo-3-[4-((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida; (E)-3-(3-{(E)-3-[2-((3R,5S)-4-Acetil-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(3-{(E)-3-[3-((3R,5S)-4-Acetil-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(3-{(E)-3-[4-((3R,5S)-4-Acetil-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[2-((3R,5S)-4-Acetil-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi- acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[3-((3R,5S)-4-Acetil-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi- acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[4-((3R,5S)-4-Acetil-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi- acrilamida; (E)-3-(3-{(E)-3-[2-((3R,5S)-4-Acetil-3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(3-{(E)-3-[3-((3R,5S)-4-Acetil-3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(3-{(E)-3-[4-((3R,5S)-4-Acetil-3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[2-((3R,5S)-4-Acetil-3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi- acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[3-((3R,5S)-4-Acetil-3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi- acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[4-((3R,5S)-4-Acetil-3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi- acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-{3-[(E)-3-(2-morfolin-4-il-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-{3-[(E)-3-(3-morfolin-4-il-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-{3-[(E)-3-(4-morfolin-4-il-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-{6-[(E)-3-(2-morfolin-4-il-fenil)-3-oxo-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-{6-[(E)-3-(3-morfolin-4-il-fenil)-3-oxo-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-{6-[(E)-3-(4-morfolin-4-il-fenil)-3-oxo-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-{3-[(E)-3-(2-morfolin-4-ilmetil-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-{3-[(E)-3-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-{3-[(E)-3-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-{6-[(E)-3-(2-morfolin-4-ilmetil-fenil)-3-oxo-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-{6-[(E)-3-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-3-oxo-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-{6-[(E)-3-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-3-oxo-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-{3-[(E)-3-oxo-3-(2-piperazin-1-il-fenil)-propenil]-fenil}-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-{3-[(E)-3-oxo-3-(3-piperazin-1-il-fenil)-propenil]-fenil}-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-{3-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-1-il-fenil)-propenil]-fenil}-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-{6-[(E)-3-oxo-3-(2-piperazin-1-il-fenil)-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-{6-[(E)-3-oxo-3-(3-piperazin-1-il-fenil)-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-{6-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-1-il-fenil)-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-{3-[(E)-3-oxo-3-(2-piperazin-1-ilmetil-fenil)-propenil]-fenil}-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-{3-[(E)-3-oxo-3-(3-piperazin-1-ilmetil-fenil)-propenil]-fenil}-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-{3-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-1-ilmetil-fenil)-propenil]-fenil}-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-{6-[(E)-3-oxo-3-(2-piperazin-1-ilmetil-fenil)-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-{6-[(E)-3-oxo-3-(3-piperazin-1-ilmetil-fenil)-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-{6-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-1-ilmetil-fenil)-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida; (E)-3-(3-{(E)-3-[2-((3R,5S)-3,5-Dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(3-{(E)-3-[3-((3R,5S)-3,5-Dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(3-{(E)-3-[4-((3R,5S)-3,5-Dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[2-((3R,5S)-3,5-Dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[3-((3R,5S)-3,5-Dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[4-((3R,5S)-3,5-Dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(3-{(E)-3-[2-((3R,5S)-3,5-Dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(3-{(E)-3-[3-((3R,5S)-3,5-Dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(3-{(E)-3-[4-((3R,5S)-3,5-Dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[2-((3R,5S)-3,5-Dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[3-((3R,5S)-3,5-Dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[4-((3R,5S)-3,5-Dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(6-{(E)-3-[2-(4-lsopropil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-N-hidroxi-acrilamida; (E)-N-Hidroxi-3-(6-{(E)-3-[3-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida.     6. Compuestos de fórmula (I) en la que: (I) Q es un enlace, CH2, NR 5 u oxígeno; X es CH o nitrógeno; Y es un enlace, CH2, oxígeno o NR 6 ; Z es CH o nitrógeno; R 1 , R 2 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C6; R 3 , R 4 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6 o haloalcoxi C1-C6; R 5 es hidrógeno, alquilo C1-C6, (CO)R 7 , fenilo o bencilo; R 6 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o bencilo; R 7 es hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo, bencilo, OR 8 o NR 9 R 10 ; R 8 es alquilo C2-C6; R 9 es hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo o bencilo; R 10 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o bencilo; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en terapia. 7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 6, para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades ligada a la desregulación de la actividad de histona desacetilasa. 8. Composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos de fórmula (I) en la que: Q es un enlace, CH2, NR 5 u oxígeno; X es CH o nitrógeno; Y es un enlace, CH2, oxígeno o NR 6 ; Z es CH o nitrógeno; (I) R 1 , R 2 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C6; R 3 , R 4 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6 o haloalcoxi C1-C6; R 5 es hidrógeno, alquilo C1-C6, (CO)R 7 , fenilo o bencilo; R 6 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o bencilo; R 7 es hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo, bencilo, OR 8 o NR 9 R 10 ; R 8 es alquilo C2-C6; 38   R 9 es hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo o bencilo; R 10 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o bencilo; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con excipientes y diluyentes farmacéuticamente aceptables. 9. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el compuesto de fórmula (I) está presente junto con un principio activo adicional. 10. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el principio activo adicional es un agente antitumoral. 11. Uso de uno o más compuestos de fórmula (I) en la que: Q es un enlace, CH2, NR 5 u oxígeno; X es CH o nitrógeno; Y es un enlace, CH2, oxígeno o NR 6 ; Z es CH o nitrógeno; R 1 , R 2 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C6; (I) R 3 , R 4 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6 o haloalcoxi C1-C6; R 5 es hidrógeno, alquilo C1-C6, (CO)R 7 , fenilo o bencilo; R 6 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o bencilo; R 7 es hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo, bencilo, OR 8 o NR 9 R 10 ; R 8 es alquilo C2-C6; R 9 es hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo o bencilo; R 10 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o bencilo; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades ligadas a la desregulación de la actividad de histona desacetilasa. 12. Proceso para preparar los compuestos de fórmula (I) como se ha definido en las reivindicaciones 1-6, que comprende: (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1) con un compuesto de fórmula (2) 39   donde Q, X, Y, Z, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 son como se han definido en la reivindicación 1 y PG es un grupo protector, obteniendo el compuesto correspondiente de fórmula (3) (ii) retirar el grupo PG del compuesto de fórmula (3), (iii) tratar el producto de la etapa (ii) con una hidroxilamina protegida (iv) retirar el grupo protector de hidroxilamina del producto de la etapa (iii), obteniendo de esta manera el compuesto de fórmula (I).