Derivados espirocíclicos como inhibidores de histona desacetilasa.

Compuestos de la fórmula (I)**Fórmula**

en los que:

m, n son independientemente cero o un número entero de 1 a 4;

P es cero o un número entero de 1 a 3;

R es hidrógeno; alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10 o hetero-arilo (C2-C9);

(CO)R2; cicloalquilo C3-C8; arilo C6-C10 o hetero-arilo (C2-C9);

R1 es halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6 o haloalcoxilo C1-C6;

Y es CH2 o NR4;

Z es C≥R5;

R2 es alquilo C1-Ce; arilo C6-C10; O-alquilo C1-C6;

R4 es hidrógeno; alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por arilo C6-C10 o por hetero-arilo (C2-C9);

R5 es oxígeno o NOR8;

R8 es hidrógeno; alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por arilo C6-C10;

y en los que uno o más de dichos grupos arilo C6-C10 y hetero-arilo (C2-C9) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, NH2, CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1- C6, haloalcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6-amino, dialquilo C1-C6-amino o fenilo,

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que cuando p es cero, entonces n y m no pueden ser ambas 1.

Derivados espirocíclicos como inhibidores de histona desacetilasa Campo de la invención

[1] La presente invención se refiere a inhibidores de histona desacetilasas (HDAC), a un proceso para su preparación, a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos, y a su uso como agentes terapéuticos, en particular para el tratamiento del cáncer.

Antecedentes de la invención

[2] La acetilación reversible de los grupos s-amino de vahos residuos de Usina en las colas de histona N- terminales media en importantes modificaciones conformacionales en los nucleosomas. Estas modificaciones influyen en el acceso de factores de transcripción al ADN y regulan la expresión génica (Davie, J. R. Curr Opin Genet Dev 1998, 8, 173 - 178; Ellis, L. y col. Mol Cáncer Ther 29, 8, 149 - 142). Dos clases de enzima están implicadas en el proceso de acetilación y desacetilación de histonas: las histona acetiltransferasas (HAT), que catalizan la acetilación de histonas al actuar como co-activadores transcripcionales, y las histona desacetilasas (HDAC).

[3] Después de su reclutamiento a las regiones de promotor inducidas por represores y co-represores de transcripción tales como Sin3, SMRT y N-CoR, las histona desacetilasas inducen la formación de histonas hipoacetiladas y, en última instancia, conducen al silenciamiento transcripcional (Wu, J. y col. Trends Biochem. Sci. 2, 25, 619 - 623). El reclutamiento aberrante de las histona desacetilasas por las proteínas oncogénicas, o la alteración del equilibrio entre las actividades de las histona acetiltransferasas y las histona desacetilasas están implicadas en una serie de patologías, tales como cáncer, enfermedades del sistema nervioso central y periférico, enfermedades inflamatorias, infecciones, enfermedades respiratorias, enfermedades inmunitarias, enfermedades cardiovasculares, trastornos musculares, fibrosis o psoriasis. La siguiente selección (no exhaustiva) de referencias muestra la implicación de las HDAC en diferentes enfermedades y el beneficio terapéutico potencial, que puede lograrse mediante la inhibición de las mismas: Timmermann S. y col. Cell Mol Life Sci. 21 58, 728 - 736; Huang, L. J. Cell. Fysiol. 26, 29, 611 - 616; Minucci, S. y col. Nature Reviews Cáncer, 26, 6, 38 - 51; Ouaissi, M. y col. J Biomed Biotechnol. 26, 1 - 1; Sharma, P. y col. Schizofr. Res. 26, 88, 227 - 231; Glozak M. A. y col. Oncogene. 27, 26, 542 - 5432; Elaut G. y col. Curr Pharm Des. 27, 13, 2584 - 262; Balakin K. V. y col. Anticancer Agents Med Chem. 27 7, 576 - 92; Lee H. B. y col. Kidney Int. Suppl. 27, 16, 61 - 66; Morrison B. E. y col. Cell Mol Life Sci. 27, 64, 2258 - 2269; Rasheed W. y col. Expert Rev Anticancer Ther. 28, 8, 413 - 432; Kazantsev A. G. y col. Nat Rev Drug Discov. 28, 7, 854 - 868; Haberland M. y col. Nat Rev Genet. 29, 1, 32 - 42; Wiech N. E. y col. Curr Top Med Chem. 29, 9, 252 - 271; Rotili D. y col. Curr Top Med Chem. 29, 9, 272 - 291; Halili M. A. y col. Curr Top Med Chem. 29, 9, 39 - 319.

[4] Ha existido un considerable esfuerzo para desarrollar inhibidores de histona desacetilasas en los últimos años y se ha descubierto que varias clases de compuestos tienen unas actividades potentes y específicas en estudios preclínicos. Sus beneficios clínicos, no obstante, están limitados por problemas de toxicidad, malas propiedades farmacocinéticas, escasa potencia y falta de selectividad (Elaut G. y col. Curr Pharm Des. 27, 13, 2584 - 262; Vigushin, D. y col. Anti-Cancer Drugs 22, 13,1 - 13).

[5] Las solicitudes PCT WO 27/6188, WO 27/61978 y WO 27/13665 (Merck) divulgan compuestos espirocíclicos como inhibidores de HDAC. Los compuestos que se divulgan en estas patentes y sus actividades biológicas se describieron adicionalmente en Biorg Med Chem Lett 28, 18, 614 - 619 y en Biorg Med Chem Lett 29, 19, 1168- 1172. Se divulgan inhibidores de HDAC espirocíclicos adicionales en el documento W29/12769. 6 7 *

[6] Los inventores de la presente invención han descubierto ahora que determinados derivados espirocíclicos sustituidos son unos inhibidores sumamente potentes de las enzimas HDAC.

Sumario de la invención

[7] De acuerdo con la presente invención se proporcionan compuestos, dotados de una potente actividad

inhibitoria de HDAC, de la fórmula general (I)

O'

H

)

en los que:

m, n son independientemente cero o un número entero de 1 a 4; p es cero o un número entero de 1 a 3;

R es hidrógeno' alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C1 o hetero-arilo (C2-C9); (CO)R2; (SÜ2)R , cicloalquilo C3-C8; arilo C6-Cio o hetero-arilo (C2-C9);

R1 es halógeno, alquilo CrCe, haloalquilo C1-C6, alcoxilo CrC6 o haloalcoxilo C1-C6;

Yes CH2o NR4;

Z es C=R5;

R2 es alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por arilo C6-C1 o por hetero-arilo (C2-C9); arilo C6-C1; hetero-arilo (C2- Cg); O-alquilo Ci-C6, opcionalmente sustituido por arilo C6-C1; -(arilo Ce-Cío) o NR6R7;

R3 es alquilo Ci-C6, opcionalmente sustituido por arilo Ce-Cío o por hetero-arilo (C2-C9); arilo C6-C1 o hetero-arilo

(C2-C9);

R4 es hidrógeno; alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por arilo C6-Ci o por hetero-arilo (C2-C9);

R5 es oxígeno o ÑOR8;

R6 es hidrógeno; alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por arilo C6-Cio o por hetero-arilo (C2-C9); arilo C6-C1 o hetero-arilo (C2-C9);

R7 es hidrógeno; alquilo Ci-Ce, opcionalmente sustituido por arilo C6-Ci o por hetero-arilo (C2-C9); o R5 y R7 junto con el nitrógeno con el que estos están unidos forman un anillo heterocíclico-C4-C9, conteniendo opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados de entre NR9, O o S;

R8 es hidrógeno; alquilo CrC6, opcionalmente sustituido por arilo C6-C1;

R9 es hidrógeno; alquilo Ci-C6, opcionalmente sustituido por arilo C6-C1 o por hetero-arilo (C2-C9); arilo C6-C1; hetero-arilo (C2-C9); (CO)R1; o (S2)R11;

R1 es alquilo Ci-C6, opcionalmente sustituido por arilo C6-C1 o por hetero-arilo (C2-C9); O-alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por arilo C6-C1; -(arilo C6-Cio) o NR12R13;

R11 es alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por arilo C6-Cio o por hetero-arilo (C2-C9); arilo C6-Cio o hetero-arilo (C2-C9);

R es hidrógeno; alquilo Ci-C6, opcionalmente sustituido por arilo C6-C1 o por hetero-arilo (C2-C9); arilo C6-C1 o hetero-arilo (C2-C9);

R13 es hidrógeno; alquilo Ci-C6, opcionalmente sustituido por arilo C6-C1 o hetero-arilo (C2-C9); y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que cuando p es cero, entonces n y m no pueden ser ambas 1.

Descripción detallada de la invención

[8] De acuerdo con la descripción y las reivindicaciones, arilo O6-C1 representa un sistema de anillo aromático mono- o bicíclico de, respectivamente, 6, 9 o 1 átomos, tal como benceno, indeno y naftaleno e incluye también indano y tetrahidronaftaleno.

[9] De acuerdo con la descripción y las reivindicaciones, "hetero-arilo (C2-C9)" representa un sistema de anillo heteroaromático mono- o bicíclico de, respectivamente, 5 a 1 miembros, que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos de dichos hetero-arilos (C2-C9) incluyen: pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tienilo, benzopiranilo, indazolilo, bencimidazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo y quinoxalinilo.

[1] El arilo C6-C1 y el hetero-arilo (C2-C9) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, NH2, CN, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo Cr C6, alquilo Ci-C6-amino, dialquilo CrC6-amino ofenilo.

[11] De acuerdo con la descripción y las reivindicaciones, la expresión "cicloalquilo Ca-Ca" se refiere a un

sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico saturado que tiene de tres a ocho átomos de carbono y cero

heteroátomos. Ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

[12] De acuerdo con la descripción y las reivindicaciones, la expresión "alquilo CrC6" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificado, que consiste únicamente en átomos de carbono y de hidrógeno, que tiene de uno a seis átomos de carbono. El grupo "alquilo CrC6" es preferiblemente un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, más preferiblemente un grupo alquilo C1-C2.

[13] De acuerdo con la descripción y las reivindicaciones, la expresión "alcoxilo C1-C6" se refiere... [Seguir leyendo]

en los que:

m, n son independientemente cero o un número entero de 1 a 4;

P es cero o un número entero de 1 a 3;

R es hidrógeno; alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C1 o hetero-arilo (C2-C9); (CO)R2; cicloalquilo C3-C8; arilo C6-C1 o hetero-arilo (C2-C9);

R1 es halógeno, alquilo CrC6, haloalquilo CrCe, alcoxilo CrC6 o haloalcoxilo CrC6;

Yes CH2o NR4;

Z es C=R5;

R2 es alquilo Ci-Ce; arilo C6-Cio; O-alquilo CrCe;

R4 es hidrógeno; alquilo CrCe, opcionalmente sustituido por arilo C6-Ci o por hetero-arilo (C2-C9);

R5 es oxígeno o ÑOR8;

R8 es hidrógeno; alquilo CrCe, opcionalmente sustituido por arilo C6-Ci;

y en los que uno o más de dichos grupos arilo C6-C1 y hetero-arilo (C2-C9) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, NH2, CN, alquilo CrC6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo Cr C6, haloalcoxilo CrC6, alquilo CrC6-amino, dialquilo Ci-C6-amino o fenilo,

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que cuando p es cero, entonces n y m no pueden ser ambas 1.

2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que:

m, n son independientemente cero o un número entero de 1 a 4;

P es cero o 1;

R es hidrógeno; alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido por cicloalquilo C3-C8, fenilo o hetero-arilo (C2-Cg); (CO)R2; cicloalquilo C3-C8; fenilo; o hetero-arilo (C2-C9);

R1 es halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4 o haloalcoxilo C1-C4;

Yes CH2o NR4;

Z es C=R5;

R2 es alquilo C1-C4; fenilo; O-alquilo C1-C4;

R4 es hidrógeno; alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido por fenilo;

R5 es oxígeno o ÑOR8;

R8 es hidrógeno; alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido por fenilo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionados de entre:

(±)-(E)-3-[4-Oxo-espiro(cromano-2,3-pirrolidin)-6-il]-/V-hidroxi-acrilamida;

(±)-(E)-3-[1-Bencil-4-oxo-espiro(cromano-2,3-p¡rrolidin)-6-il]-/\/-hidroxi-acrilamida;

(-)-(E)-3-[1-Bencil-4-oxo-espiro(cromano-2,3-pirrolidin)-6-il]-/V-hidroxi-acrilamida;

(+)-(E)-3-[1 -Bencil-4-oxo-espiro(cromano-2,3-pirrolidin)-6-il]-A/-hidroxi-acrilamida;

(±)-(E)-3-[1 -Acetil-4-oxo-espiro(cromano-2,3-pirrolidin)-6-il]-A/-hidroxi-acrilamida;

(±)-(E)-3-[1 -Benzoil-4-oxo-espiro(cromano-2,3-pirrolidin)-6-il]-A/-hidroxi-acrilamida;

(±)-(E)-3-[1 -Metil-4-oxo-espiro(cromano-2,3-pirrolidin)-6-il]-A/-hidroxi-acrilamida;

(±)-(E)-3-[1-Etiloxicarbonil-4-oxo-espiro(cromano-2,3-pirrolidin)-6-il]-A/-hidroxi-acrilamida;

(±)-(E)-3-[1-(2-Fenil-etil)-4-oxo-espiro(cromano-2,3-pirrolidin)-6-il]-A/-hidroxi-acrilamida;

(±)-(E)-3-[1-(1-Metil-1H-indol-3-ilmetil)-4-oxo-espiro(cromano-2,3-pirrolidin)-6-il]-N-hidroxi-acrilamida;

(±)-(E)-3-[1-(4-Fluoro-bencil)-4-oxo-espiro(cromano-2,3-pirrolidin)-6-il]-A/-hidroxi-acrilamida;

(±)-(E)-3-[4-Oxo-espiro(cromano-2,3-piperidin)-6-il]-/V-hidroxi-acrilamida;

(+)-(E)-3-[1 -Benc¡l-4-oxo-esp¡ro(cromano-2,3-p¡peridin)-6-¡l]-/V-h¡droxi-acrilamida;

(±)-(E)-3-[1 -Met¡l-4-oxo-esp¡ro(cromano-2,3-p¡peridin)-6-¡l]-/V-h¡droxi-acrilamida;

(±)-(E)-3-[1 -Et¡lox¡carbon¡l-4-oxo-espiro(cromano-2,3-p¡perid¡n)-6-¡l]-A/-hidroxi-acrilamida;

(±)-(E)-3-[1 -Acet¡l-4-oxo-esp¡ro(cromano-2,3-piperidin)-6-¡l]-/V-h¡droxi-acrilamida;

(-)-(E)-3-[1 -Benc¡l-4-oxo-esp¡ro(cromano-2,3-piperidin)-6-¡l]-/V-h¡droxi-acrilamida;

(+)-(E)-3-[1 -Benc¡l-4-oxo-esp¡ro(cromano-2,3-piperidin)-6-¡l]-/V-h¡droxi-acrilamida;

(±)-(E)-3-[1 -(4-Fluoro-bencil)-4-oxo-espiro(cromano-2,3-p¡pend¡n)-6-¡l]-A/-hidroxi-acnlamida;

(±)-(E)-3-[1 -(2-Fen¡l-etil)-4-oxo-esp¡ro(cromano-2,3-pipend¡n)-6-¡l]-A/-h¡droxi-acrilamida;

(±)-(E)-3-[1 -Benzo¡l-4-oxo-esp¡ro(cromano-2,3-piperid¡n)-6-¡l]-/V-h¡droxi-acrilamida; (±)-(E)-3-[4-Oxo-esp¡ro(cromano-2,4-azepan)-6-il]-/V-h¡drox¡-acr¡lam¡da;

(±)-(E)-3-[1 -Benc¡l-4-oxo-espiro(cromano-2,4-azepan)-6-¡l]-/V-h¡droxi-acr¡lamida;

(±)-(E)-3-[1 -Acet¡l-4-oxo-espiro(cromano-2,4-azepan)-6-¡l]-/V-h¡drox¡-acrilamida;

(±)-(E)-3-[1 -Benzo¡l-4-oxo-espiro(cromano-2,4-azepan)-6-¡l]-/V-h¡droxi-acr¡lamida;

(±)-(E)-3-[1 -Met¡l-4-oxo-espiro(cromano-2,4-azepan)-6-¡l]-/V-h¡droxi-acr¡lam¡da;

(±)-(E)-3-[1 -Etilox¡carbonil-4-oxo-esp¡ro(cromano-2,4-azepan)-6-¡l]-A/-hidroxi-acrilamida;

(±)-(E)-3-[1 -(2-Fenil-et¡l)-4-oxo-esp¡ro(cromano-2,4-azepan)-6-il]-Á/-hidroxi-acrilamida;

(±)-(E)-3-[1 -(4-Fluoro-bencil)-4-oxo-espiro(cromano-2,4-azepan)-6-il]-A/-hidroxi-acrilamida; (£)-3-[4-Oxo-esp¡ro(cromano-2,3-azet¡d¡n)-6-¡l]-/V-hidroxi-acrilamida;

(£)-3-[1 -Benc¡l-4-oxo-espiro(cromano-2,3-azet¡d¡n)-6-il]-A/-hidroxi-acrilamida;

(£)-3-[1 -(2-Fen¡l-et¡l)-4-oxo-espiro(cromano-2,3-azetidin)-6-il]-A/-hidroxi-acrilamida;

(£)-3-[1 -(4-Fluoro-bencil)-4-oxo-espiro(cromano-2,3-azetidin)-6-il]-A/-hidroxi-acrilamida;

(£)-3-[1 -Metil-4-oxo-esp¡ro(cromano-2,3-azetidin)-6-il]-A/-hidroxi-acrilamida;

(£)-3-{1 -[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-4-oxo-espiro(cromano-2,3-azetidin)-6-il}-A/-hidroxi-acrilamida;

(£)-3-[1 -Acetil-4-oxo-esp¡ro(cromano-2,3-azetidin)-6-il]-A/-hidroxi-acrilamida;

(£)-3-[1 -Benzoil-4-oxo-espiro(cromano-2,3-azetidin)-6-il]-A/-h¡droxi-acrilamida;

(£)-3-[1 -Etilox¡carbon¡l-4-oxo-espiro(cromano-2,3-azetidin)-6-il]-A/-hidroxi-acrilamida; (±)-(£)-3-{3,4-Dihidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazin-2,3-piperidin]-6-il}-A/-hidroxi-acrilamida;

(±)-(£)-3-{1 -Benc¡l-3,4-d¡hidro-4-oxo-espiro[2FI-(1,3)-benzoxazin-2,3-piperidin]-6-il}-A/-hidroxi-acrilamida; (±)-(£)-3-{1-Metil-3,4-dihidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazin-2,3-piperidin]-6-il}-A/-hidroxi-acrilamida; (±)-(£)-3-{1 -(4-Fluoro-bencil)-3,4-dihidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazin-2,3-piperidin]-6-il}-A/- hidroxiacrilamida;

(±)-(£)-3-{1 -(2-Fenil-etil)-3,4-dihidro-4-oxo-espiro[2FI-(1,3)-benzoxazin-2,3-piperidin]-6-il}-A/-hidroxiacrilamida; (£)-3-[1 -(1-Metil-1H-indol-3-ilmetil)-4-oxo-espiro(cromano-2,3-azetidin)-6-il]-/\/-hidroxi-acrilamida;

(±)-(£)-3-[1 -(1-Metil-1H-indol-3-ilmetil)-4-oxo-espiro(cromano-2,3-piperidin)-6-il]-A/-hidroxi-acrilamida;

(±)-(£)-3-{1 -(1 -Metil-1 H-indol-3-ilmetil)-4-oxo-espiro[2FI-(1,3)-benzoxazin-2,3-piperidin]-6-il}-A/-hidroxi-acr¡lamida; (±)-(E)-3-[1 -(1-Metil-1 H-indol-3-ilmetil)-4-oxo-espiro(cromano-2,4-azepan)-6-il]-A/-hidroxi-acrilamida;

(±)-(E)-3-(1 -Etil-4-oxo-espiro[cromano-2,3-piperidin]-6-il)-A/-hidroxi-acrilamida;

(±)-(E)-3-(1 -lsopropil-4-oxo-espiro[cromano-2,3-piperidin]-6-il)-A/-hidroxi-acrilamida;

(±)-(E)-3-(1 -Ciclopentil-4-oxo-espiro[cromano-2,3-piperidin]-6-il)-A/-hidroxi-acrilamida;

(E)-3-(1 -Bencil-8-fluoro-4-oxo-espiro[cromano-2,4-piperidin]-6-il)-A/-hidroxi-acrilamida;

(E)-3-(1 -Bencil-8-metil-4-oxo-espiro[cromano-2,4-piperidin]-6-il)-A/-hidroxi-acrilamida; (E)-3-(1-(4-Fluorobencil)-4-(metoxiimino)espiro[croman-2,3-piperidin]-6-il)-A/-hidroxiacrilamida;

(E)-3-(1 -Ciclopentil-4-(hidroxiimino)espiro[croman-2,3-piperidin]-6-il)-A/-hidroxiacrilamida; (E)-3-(4-(Benciloxiimino)-1-fenetil-espiro[croman-2,3-piperidin]-6-il)-A/-hidroxiacrilamida.

4. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en el tratamiento o la prevención del cáncer, enfermedades del sistema nervioso central y periférico, enfermedades inflamatorias, infecciones, enfermedades respiratorias, enfermedades inmunitarias, enfermedades cardiovasculares, trastornos musculares, fibrosis o psoriasis.

5. Composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la fórmula (I) tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

6. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, para su uso en el tratamiento o la prevención del cáncer, enfermedades del sistema nervioso central y periférico, enfermedades inflamatorias, infecciones, enfermedades respiratorias, enfermedades inmunitarias, enfermedades cardiovasculares, trastornos musculares, fibrosis o psoriasis.

7. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, que contiene además principios activos adicionales útiles para tratar dichas enfermedades.

8. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones orales, polvos, gránulos, píldoras, soluciones líquidas inyectables o infusibles, suspensiones, emulsiones, supositorios, pomadas, cremas, lociones, geles, pastas, dispositivos de suministro

transdérmico.

9. Proceso para preparar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que Z es C=NOR8, que comprende tratar un compuesto de la fórmula (I), en el que Z es C=, con H2NOR8 en un disolvente, en presencia de una base, a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente.

1. Proceso para preparar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que Z es

C=, que comprende la transformación de un compuesto de la fórmula A1 en un compuesto de la fórmula A2, y la posterior transformación de un compuesto de la fórmula A2 en un compuesto de la fórmula (I), tal como se representa en el Esquema A a continuación:

Esquema A

en el que:

- Z es C=

- PG y PG1 son grupos protectores.

11. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que PG es un grupo metilo o tere-butilo y PG1 es un grupo O- (tetrahidro-2H-piran-2-ilo).