Derivados de pirimidina para el tratamiento del asma, EPOC, rinitis alérgica, conjuntitivis alérgica, dermatitis atópica, cáncer, hepatitis B, hepatitis C, VIH, VPH, infecciones bacterianas y dermatosis.

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula**

donde

R1 representa C1-C6 alquilo,

C1-C6 alcoxi o C1-C6 alquiltio;

R2 representa o bien **Fórmula**

R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo C1-C3 alquilo;

R4 representa,

(i) C3-C8 cicloalquilo, C1-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo o C2-C8 alquinilo, cada uno de los cuales puede estaropcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,hidroxilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio y C3-C6 cicloalquilo, o

(ii) un grupo **Fórmula**

en el cual m es 1 ó 2, q es 0, 1 ó 2 y cada R representa independientemente un átomo de halógeno o un grupohidroxilo, metilo, ciano, trifluorometilo, S(O)h-metilo o metoxi.

Derivados de pirimidina para el tratamiento del asma, EPOC, rinitis alérgica, conjuntitivis alérgica, dermatitis atópica, cáncer, hepatitis B, hepatitis C, VIH, VPH, infecciones bacterianas y dermatosis La presente invención se refiere a derivados de pirimidina, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia.

El sistema inmunitario consta de inmunidad innata y adquirida, que actúan cooperativamente para proteger al huésped de infecciones microbianas. Se ha demostrado que la inmunidad innata puede reconocer patrones moleculares conservados asociados con patógenos a través de receptores tipo toll (TLR, por sus siglas en inglés) expresados en la superficie celular de las células inmunitarias. El reconocimiento de patógenos invasores dispara la producción de citocinas (incluido el interferón alfa (IFNα) ) y el aumento de moléculas coestimuladoras en los fagocitos, produciendo la modulación de la función de las células T. Por consiguiente, la inmunidad innata está estrechamente vinculada a la inmunidad adquirida y puede influir en el desarrollo y la regulación de una respuesta adquirida.

Los receptores TLR son una familia de receptores transmembranares tipo I caracterizados por un dominio extracelular repetido rico en leucina (LRR, por sus siglas en inglés) NH2-terminal y una cola intracelular COOH-terminal que contiene una región conservada denominada dominio de homología del receptor Toll de IL-1 (TIR, por sus siglas en inglés) . El dominio extracelular contiene un número variable de LRR, que se cree que están involucrados en la unión al ligando. Se han descrito once TLR hasta la fecha, en los humanos y los ratones. Difieren entre sí en las especificidades del ligando, en los patrones de expresión y en los genes destinatarios que pueden inducir.

Se han desarrollado ligandos que actúan a través de los TLR (también conocidos como modificadores de la respuesta inmunitaria (IRMS, por sus siglas en inglés) ) , por ejemplo, los derivados de la imidazoquinolina descritos en la patente de los Estados Unidos Nº 4689338 que incluye el producto Imiquimod para tratar las verrugas genitales y los derivados de adenina descritos en WO 98/01448 y WO 99/28321, y las quinolinas sustituidas con una amina primaria en la posición 4 descritas en US 2005/0119273.

Esta solicitud de patente describe una clase de derivados de pirimidina que tienen propiedades inmunomoduladoras que actúan a través de TLR7 que son útiles en el tratamiento de enfermedades virales o alérgicas y en cánceres.

De conformidad con la presente invención, se estipula por consiguiente un compuesto de fórmula (I)

NH2 N N

R1

R4

NR3 R2

(I)

donde R1 representa C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi o C1-C6 alquiltio;

R2 representa o bien

(R7) j

X4 COOR8

Z1 X3Y 1 R5a

X2 R5

COOR6 (R9) n

(Ia) o (Ib) ;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo C1-C3 alquilo;

R4 representa,

(i) C3-C8 cicloalquilo, C1-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo o C2-C8 alquinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio y C3-C6 cicloalquilo, o

(ii) un grupo

(CH2) m-OH

(R) q (Ic) en el cual m es 1 ó 2, q es 0, 1 ó 2 y cada R representa independientemente un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo, metilo, ciano, trifluorometilo, S (O) h-metilo o metoxi; X1 representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NH o CH2; X2 y X4 cada uno representa independientemente un enlace o un átomo de oxígeno o azufre; R5 y R5a cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo C1-C3 alquilo; R6 representa un grupo C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados NR10R11

independientemente entre halógeno, ciano, hidroxilo, C1-C3 alcoxi, metilsulfonilo, metiltiazolilo y , o R6 representa un anillo heterocíclico saturado, opcionalmente sustituido con C1-C6 alquilo;

j es 1 ó 2; cada R7 representa independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxilo, metilo, ciano, halometoxi o metoxi;

Z1 representa un grupo C2-C6 alquileno o C3-C8 cicloalquileno;

X3 representa NR12, gt;N-COR12, CONR12, NR12CO, SO2NR12, gt;N-SO2R12, NR12SO2, NR12CONR13 o NR13CONR12, S (O) p

o O; p es 0, 1 ó 2; Y1 representa un enlace simple o C1-C6 alquileno; A representa un grupo C6-C10 arilo monocíclico o bicíclico o un grupo C5-C12 heteroarilo monocíclico o bicíclico que

contiene 1 a 3 heteroátomos en el anillo;

R8 representa un grupo C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxilo, NR10R11 y C1-C3 alcoxi; n es 0, 1 ó 2; cada R9 representa independientemente halógeno, ciano, hidroxilo, tiol, C1-C3 alquilo, C1-C3 hidroxialquilo,

C1-C3 haloalquilo, C1-C3 alcoxi, C1-C3 haloalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 alquilsulfonilo o C1-C3 alquilsulfinilo;

R10 y R11 cada uno representa independientemente hidrógeno, C1-C6 alquilo o C3-C6 cicloalquilo, o R10 y R11 junto al átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 integrantes que puede contener opcionalmente otro heteroátomo en el anillo seleccionado entre oxígeno, S (O) v o NR36, el anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con C1-C6 alquilo (que a su vez puede estar opcionalmente sustituido con C1-C6 alcoxi) o di-C1-C6 alquilamino;

R12

representa un átomo de hidrógeno, un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 8 integrantes que comprende en el anillo al menos un grupo O, S (O) t, N o NR14, un grupo C1-C6 alquilo o C3-C6 cicloalquilo, pudiendo los dos últimos grupos estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre NR15R16 y R17, o R12 es un C1-C6 alquileno que puede estar unido a un átomo de carbono dentro de un grupo C2-C6 alquileno Z1 de modo de formar un anillo saturado de 4 a 7 integrantes que contiene nitrógeno;

R14, R22 y R35 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, CO2R18, S (O) wR18, COR19, o un grupo C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo o C3-C8 cicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, OR20 y NR20R21;

R15 y R16 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 integrantes que comprende en el anillo al menos un grupo O, S (O) z o NR22, C1-C6 alquilo o C3-C6 cicloalquilo, pudiendo los dos últimos grupos estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, S (O) aR23, OR24, CO2R24, OC (O) R24, SO2NR24R25, CONR24R25, NR24R25, NR24SO2R26, NR24COR25, o un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 integrantes que comprende en el anillo al menos un grupo O, S (O) b o NR25, o R15 y R16 junto al átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 integrantes que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, azufre y sulfonilo, el anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, S (O) dR27, OR27, CO2R27, COR27, OC (O) R27, SO2NR27R28, CONR27R28, NR27R28, NR27SO2R29, NR27COR28, C1-C6 haloalquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 alquilo, arilo y heteroarilo, pudiendo los cuatro últimos grupos estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, S (O) fR30, OR30, CO2R30, SO2NR30R31, CONR30R31 y NR30R31;

R17

representa halógeno, ciano, C1-C3 haloalcoxi, CO2R32, S (O) gR32, OR32, SO2NR32R34, CONR32R34, NR32SO2R33, NR32CO2R33, NR32COR34 o un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 integrantes que comprende en el anillo un grupo NR35;

a, b, d, f, g, h, t, v, w y z cada uno representa independientemente 0, 1 ó 2;

R18, R26, R29 y R33 cada uno representa independientemente un grupo C1-C6 alquilo o C3-C6 cicloalquilo;

R13, R19, R20, R21, R23, R24, R25, R27, R28, R30, R31, R32 y R34 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo C1-C6 alquilo o C3-C6 cicloalquilo; y

R36 representa un átomo de hidrógeno o un grupo C1-C3 alquilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En el contexto... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) NH2

N N

R1

R4

NR3 R2

(I) donde

R1 representa C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi o C1-C6 alquiltio; R2 representa o bien

(R7) j

X4 COOR8

Z1 X3Y 1 R5a

X2 R5

COOR6 (R9) n

(Ia) o bien (Ib) ; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo C1-C3 alquilo; R4 representa,

(i) C3-C8 cicloalquilo, C1-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo o C2-C8 alquinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio y C3-C6 cicloalquilo, o (ii) un grupo (CH2) m-OH

(R) q (Ic) en el cual m es 1 ó 2, q es 0, 1 ó 2 y cada R representa independientemente un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo, metilo, ciano, trifluorometilo, S (O) h-metilo o metoxi; X1 representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NH o CH2; X2 y X4 cada uno representa independientemente un enlace o un átomo de oxígeno o azufre; R5 y R5a cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo C1-C3 alquilo;

R6 representa un grupo C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados NR10R11

independientemente entre halógeno, ciano, hidroxilo, C1-C3 alcoxi, metilsulfonilo, metiltiazolilo y , o R6 representa un anillo heterocíclico saturado, opcionalmente sustituido con C1-C6 alquilo;

j es 1 ó 2;

cada R7 representa independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxilo, metilo, ciano, halometoxi o metoxi;

Z1 representa un grupo C2-C6 alquileno o C3-C8 cicloalquileno;

X3 representa NR12, gt;N-COR12, CONR12, NR12CO, SO2NR12, gt;N-SO2R12, NR12SO2, NR12CONR13 o NR13CONR12, S (O) p

o O;

p es 0, 1 ó 2;

Y1 representa un enlace simple o C1-C6 alquileno;

A representa un grupo C6-C10 arilo monocíclico o bicíclico o un grupo C5-C12 heteroarilo monocíclico o bicíclico que contiene 1 a 3 heteroátomos en el anillo;

R8 representa un grupo C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxilo, NR10R11 y C1-C3 alcoxi;

n es 0, 1 ó 2;

cada R9 representa independientemente halógeno, ciano, hidroxi, tiol, C1-C3 alquilo, C1-C3 hidroxialquilo, C1-C3 haloalquilo, C1-C3 alcoxi, C1-C3 haloalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 alquilsulfonilo o C1-C3 alquilsulfinilo;

R10 y R11 cada uno representa independientemente hidrógeno, C1-C6 alquilo o C3-C6 cicloalquilo, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 integrantes que puede contener opcionalmente otro heteroátomo en el anillo seleccionado entre oxígeno, S (O) v o NR36, pudiendo el anillo heterocíclico estar opcionalmente sustituido con C1-C6 alquilo (que a su vez puede estar opcionalmente sustituido con C1-C6 alcoxi) o di-C1-C6 alquilamino;

R12

representa un átomo de hidrógeno, un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 8 integrantes que comprende en el anillo al menos un grupo O, S (O) t, N o NR14, un grupo C1-C6 alquilo o C3-C6 cicloalquilo, pudiendo los dos últimos grupos estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre NR15R16 y R17, o R12 es un C1-C6 alquileno que puede estar unido a un átomo de carbono dentro de un grupo Z1 C2-C6 alquileno de modo de formar un anillo saturado de 4 a 7 integrantes que contiene nitrógeno;

R14, R22 y R35 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, CO2R18, S (O) wR18, COR19, o un grupo C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo o C3-C8 cicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, OR20 y NR20R21;

R15 y R16 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 integrantes que comprende en el anillo al menos un grupo O, S (O) z o NR22, C1-C6 alquilo o C3-C6 cicloalquilo, pudiendo los dos últimos grupos estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, S (O) aR23, OR24, CO2R24, OC (O) R24, SO2NR24R25, CONR24R25, NR24R25, NR24SO2R26, NR24COR25, o un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 integrantes que comprende en el anillo al menos un grupo O, S (O) b o NR25, o R15

y R16 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 integrantes que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, azufre y sulfonilo, pudiendo el anillo heterocíclico estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, S (O) dR27, OR27, CO2R27, COR27, OC (O) R27, SO2NR27R28, CONR27R28, NR27R28, NR27SO2R29, NR27COR28, C1-C6 haloalquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 alquilo, arilo y heteroarilo, pudiendo los cuatro últimos grupos estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, S (O) fR30, OR30, CO2R30, SO2NR30R31, CONR30R31 y NR30R31;

R17

representa halógeno, ciano, C1-C3 haloalcoxi, CO2R32, S (O) gR32, OR32, SO2NR32R34, CONR32R34, NR32SO2R33, NR32CO2R33, NR32COR34 o un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 integrantes que comprende en el anillo un grupo NR35;

a, b, d, f, g, h, t, v, w y z cada uno representa independientemente 0, 1 ó 2; R18, R26, R29 y R33 cada uno representa independientemente un grupo C1-C6 alquilo o C3-C6 cicloalquilo;

R13, R19, R20, R21, R23, R24, R25, R27, R28, R30, R31, R32 y R34 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo C1-C6 alquilo o C3-C6 cicloalquilo; y

R36 representa un átomo de hidrógeno o un grupo C1-C3 alquilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 representa C1-C6 alquilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde R3 representa un átomo de hidrógeno.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R4 representa C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio y C3-C6 cicloalquilo.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R2 representa un grupo de fórmula (Ia) .

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde X1 representa CH2, X2 representa un enlace y R5 representa un átomo de hidrógeno.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 o la reivindicación 6, donde j es 1 y R7 representa hidrógeno, hidroxilo, flúor o metoxi.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R2 representa un grupo de fórmula (Ib) .

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, donde Z1 representa C2-C6 alquileno.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o la reivindicación 9, donde X3 representa NR12, gt;N-COR12, NR12CO o gt;N-SO2R12.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, donde Y1 representa C1-C6 alquileno.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, donde A representa un C6-C10 arilo monocíclico o bicíclico seleccionado de fenilo.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, donde R8 representa C1-C6 alquilo.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es, 2- (3- ( (3- (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5 il) propilamino) metil) fenil) acetato de metilo, 2- (4- ( (3- (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) propilamino) metil) fenil) acetato de metilo, 2- (3- ( (N- (3- (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) propil) -2- (dimetilamino) acetamido) metil) fenil) acetato de

metilo, 2- (4- ( (N- (3- (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) propil) -2- (dimetilamino) acetamido) metil) fenil) acetato de metilo, (S) -1- (2- ( (3- (2-amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) propil) (3- (2-metoxi-2-oxoetil) bencil) amino) -2ºxoetil) pirrolidina-2-carboxilato de metilo, 2- (3- ( (N- (3- (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) propil) -2- (4-metilpiperazin-1il) acetamido) metil) fenil) acetato de metilo, 2- (3- ( (N- (3- (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) propil) -2- (4-hidroxipiperidin-1il) acetamido) metil) fenil) acetato de metilo, 2- (3- ( (2- (4-Acetil-1, 4-diazepan-1-il) -N- (3- (2-amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5il) propil) acetamido) metil) fenil) acetato de metilo, 2- (3- ( (N- (3- (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) propil) -2- (4- (3- (dimetilamino) propil) piperazin-1il) acetamido) metil) fenil) acetato de metilo, 2- (3- ( (N- (3- (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) propil) -2- ( (2hidroxietil) (metil) amino) acetamido) metil) fenil) acetato de metilo,

4. ( (3- (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) propil) (3- (2-metoxi-2-oxoetil) bencil) amino) -4-oxobutanoato de metilo, 2- (3- ( (N- (3- (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) propil) -4- (dimetilamino) butanamido) metil) fenil) acetato de metilo, 2- (3- ( (N- (3- (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) propil) metilsulfonamido) metil) fenil) acetato de metilo, 2- (3- ( (N- (3- (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) propil) -1-metil-1H-imidazol-4sulfonamido) metil) fenil) acetato de metilo, 2- (4- ( (N- (3- (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) propil) -2- ( (2metoxietil) (metil) amino) acetamido) metil) fenil) acetato de metilo, 2- (3- ( (N- (3- (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) propil) -3- (dimetilamino) propanamido) metil) fenil) acetato de metilo, 2- (3- ( (4- (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) butilamino) metil) fenil) acetato de metilo, (S) -2- (4- ( (3- (2-Amino-4- (1-hidroxiheptan-3-ilamino) -6-metilpirimidin-5-il) propilamino) metil) fenil) acetato de metilo, (S) -2- (4- ( (N- (3- (2-Amino-4- (1-hidroxiheptan-3-ilamino) -6-metilpirimidin-5-il) propil) -2 (dimetilamino) acetamido) metil) fenil) acetato de metilo, 2- (3- ( (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de metilo, 2- (4- ( (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) -3-metoxifenil) acetato de metilo, 2- (4- ( (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) -3-fluorofenil) acetato de metilo, 2- (4- (2- (3- (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) propilamino) -2-oxoetil) fenil) acetato de metilo, 2- (3- (2- (3- (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) propilamino) -2-oxoetil) fenil) acetato de metilo, 2- (3- ( (3- (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) propilamino) metil) fenoxi) acetato de metilo, 2- (4- ( (N- (3- (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) propil) -2- (3- (4- (metilsulfonil) fenil) piperidin-1il) acetamido) metil) fenil) acetato de metilo, 2- (4- ( (N- (3- (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) propil) -2-morfolinoacetamido) metil) fenil) acetato de metilo, 2- (4- ( (N- (3- (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) propil) -2- (4-fenilpiperidin-1-il) acetamido) metil) fenil) acetato de metilo, 2- (4- ( (N- (3- (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) propil) -2- (piperidin-1-il) acetamido) metil) fenil) acetato de metilo, (S) -2- (4- ( (2-Amino-4- (1-hidroxipentan-2-ilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-metoxifenil) acetato de metilo, (S) -2- (4- ( (2-Amino-4- (1-hidroxiheptan-3-ilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-metoxifenil) acetato de metilo, (S) -2- (4- ( (2-Amino-4- (1-hidroxihexan-3-ilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -2-metoxifenil) acetato de metilo, (S) -2- (4- ( (2-Amino-4- (1-hidroxiheptan-3-ilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-fluorofenil) acetato de metilo, 2- (4- ( (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de metilo, 2- (4- ( (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de 2-morfolinoetilo, 2- (4- ( (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de 2- (dimetilamino) etilo, 2- (4- ( (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de 3- (dimetilamino) propilo, 2- (4- ( (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de 2- (4-metilpiperazin-1-il) etilo, 2- (3- ( (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) -4-hidroxifenil) acetato de metilo, 2- (4- ( (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) -3-metoxifenoxi) acetato de metilo, 2- (4- ( (2-Amino-4- (butilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de metilo, (S) -2- (3- ( (2-Amino-4- (1-hidroxihexan-3-ilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -4-fluorofenil) acetato de metilo,

(S) -2- (4- ( (2-Amino-4- (1-hidroxipentan-2-ilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de metilo, (S) -2- (4- ( (2-Amino-4- (1-hidroxihexan-2-ilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de metilo, (S) -2- (4- ( (2-Amino-4- (1-hidroxihexan-3-ilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-fluorofenil) acetato de metilo, 2- (4- ( (2-Amino-4- (butilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-metoxifenil) acetato de metilo, (S) -2- (4- ( (2-Amino-4- (1-hidroxipentan-2-ilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-fluorofenil) acetato de metilo, (S) -2- (4- ( (2-Amino-4- (1-hidroxihexan-3-ilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-metoxifenil) acetato de metilo, (S) -2- (4- ( (2-Amino-4- (1-hidroxihexan-3-ilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de metilo, (S) -2- (4- ( (2-Amino-4- (1-hidroxiheptan-3-ilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de metilo, 2- (4- ( (N- (3- (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) propil) -1-metilpiperidin-4-carboxamido) metil) fenil) acetato de metilo, 2- (4- ( (N- (3- (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) propil) -2- (metiltio) acetamido) metil) fenil) acetato de metilo, (S) -2- (4- ( (2-Amino-4- (2-hidroxibutilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-metoxifenil) acetato de metilo, 2- (3- ( (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) -4-metoxifenil) acetato de metilo, 2- (4- ( (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de 3- (dimetilamino) -2, 2-dimetilpropilo, 2- (4- ( (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de 3- (4-metilpiperazin-1-il) propilo, 2- (4- ( (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de 4- (dimetilamino) butilo, 2- (4- ( (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de 3-morfolinopropilo, 2- (4- ( (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de 1-metilpiperidin-4-ilo, 2- (4- ( (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de (1-metilpiperidin-4-il) metilo, 2- (4- ( (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de 4- (pirrolidin-1-il) butilo, 2- (4- ( (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de (1- (2-metoxietil) piperidin-4-il) metilo, 2- (4- ( (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de 4- (4-metilpiperazin-1-il) butilo, (4-{[2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il]metil}fenil) acetato de 4- (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il) butilo, 2- (4- ( (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de 4-morfolinobutilo, 2- (4- ( (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de 2- (1-metilpiperidin-4-il) etilo, 2- (4- ( (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de piperidin-4-ilmetilo, 2- (4- ( (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de 4- (4- (dimetilamino) piperidin-1-il) butilo, 2- (4- ( (2-Amino-4- (butilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de (1-metilpiperidin-4-il) metilo, (S) -2- (4- ( (2-Amino-4- (1-hidroxipentan-2-ilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de 4- (dimetilamino) butilo, (S) -2- (4- ( (2-Amino-4- (1-hidroxipentan-2-ilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-metoxifenil) acetato de (1

metilpiperidin-4-il) metilo, 2- (4- ( (2-Amino-4- (butilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-metoxifenil) acetato de (1-metilpiperidin-4-il) metilo, 2- (4- ( (2-Amino-4- (butilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-metoxifenil) acetato de 4- (pirrolidin-1-il) butilo, (S) -2- (4- ( (2-Amino-4- (1-hidroxihexan-3-ilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-fluorofenil) acetato de (1-metilpiperidin

4. il) metilo, (S) -2- (4- ( (2-Amino-4- (1-hidroxihexan-3-ilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-hidroxifenil) acetato de metilo, (S) -2- (4- ( (2-Amino-4- (1-hidroxipentan-2-ilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-hidroxifenil) acetato de (1

metilpiperidin-4-il) metilo, 2- (4- ( (2-Amino-4- (butilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-hidroxifenil) acetato de metilo, (S) -2- (4- ( (2-Amino-4- (1-hidroxihexan-3-ilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-hidroxifenil) acetato de 4- (pirrolidin-1

il) butilo, 2- (4- ( (2-Amino-4- (butilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-hidroxifenil) acetato de 4- (pirrolidin-1-il) butilo, (S) -2- (3- ( (2-Amino-4- (1-hidroxipentan-2-ilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -4-metoxifenil) acetato de metilo, (S) -2- (4- ( (2-Amino-4- (2-hidroxibutilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de (1-metilpiperidin-4-il) metilo, 2- (4- ( (2-Amino-4- (butilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de 4- (pirrolidin-1-il) butilo, 2- (3- ( (2-Amino-4- (butilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -4-metoxifenil) acetato de (1-metilpiperidin-4-il) metilo, 2- (3- ( (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de 4- (pirrolidin-1-il) butilo, 2- (3- ( (2-Amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de (1-metilpiperidin-4-il) metilo, (S) -2- (4- ( (2-Amino-4- (1-hidroxihexan-3-ilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-fluorofenil) acetato de 4

(dimetilamino) butilo, (S) -2- (4- ( (2-Amino-4- (1-hidroxihexan-3-ilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-fluorofenil) acetato de 4- (4

metilpiperazin-1-il) butilo, (S) -2- (4- ( (2-Amino-4- (1-hidroxipentan-2-ilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-hidroxifenil) acetato de metilo, 2- (4- ( (2-Amino-4- (butilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-metoxifenil) acetato de 2-hidroxietilo, 2- (4- ( (2-Amino-4- (butilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-metoxifenil) acetato de 4- (4- (dimetilamino) piperidin-1

il) butilo, 2- (4- ( (2-Amino-4- (butilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-metoxifenil) acetato de 4-hidroxibutilo, 2- (4- ( (2-Amino-4- (butilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-metoxifenil) acetato de 3- (metilsulfonil) propilo, 2- (4- ( (2-Amino-4- (butilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-metoxifenil) acetato de 3-hidroxi propilo, (S) -2- (4- ( (2-Amino-4- (1-hidroxihexan-3-ilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de 4- (dimetilamino) butilo, 2- (4- (2-Amino-4- (butilamino) -6-metilpirimidin-5-iltio) fenil) acetato de (1-metilpiperidin-4-il) metilo, 2- (4- (2-Amino-4- (butilamino) -6-metilpirimidin-5-iltio) fenil) acetato de 4- (pirrolidin-1-il) butilo, 2- (3- ( (2-Amino-4- (butilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -4-metoxifenil) acetato de 4- (dimetilamino) butilo, 2- (3- ( (2-Amino-4- (butilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -4-metoxifenil) acetato de metilo, 2- (3- ( (2-Amino-4- (butilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -4-hidroxifenil) acetato de metilo, (S) -2- (4- ( (2-Amino-4- (1-hidroxihexan-3-ilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-fluorofenil) acetato de 2- (1

metilpiperidin-4-il) etilo, 2- (4- ( (2-Amino-4- (butilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-metoxifenil) acetato de 2- (4-metiltiazol-5-il) etilo, 2- (4- ( (2-Amino-4- (butilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-hidroxifenil) acetato de (1-metilpiperidin-4-il) metilo, 2- (4- ( (2-Amino-4- (butilamino) -6-metilpirimidin-5-il) metil) -3-hidroxifenil) acetato de 4- (dimetilamino) butilo,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 2- (4- ( (2-amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5il) metil) fenil) acetato de 4- (dimetilamino) butilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 2- (4- ( (2-amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5il) metil) fenil) acetato de 4- (dimetilamino) butilo.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es una sal farmacéuticamente aceptable de 2- (4- ( (2-amino-4metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de 4- (dimetilamino) butilo.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es la sal del ácido bis bencenosulfónico de 2- (4- ( (2-amino-4metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de 4- (dimetilamino) butilo.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es la sal de monosacarina de 2- (4- ( (2-amino-4-metil-6 (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) fenil) acetato de 4- (dimetilamino) butilo.

20. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según se definen en la reivindicación 1 que comprende,

(a) cuando R2 representa un grupo de fórmula (Ia) , hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) NH2

N N

R1

R4

NR3 X1

(R7) j

X2 R5

COOH

(II)

donde j, X1, X2, R1, R3, R4, R5 y R7 son los definidos en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (III) , R6-OH, donde R6 es el definido en la reivindicación 1; o (b) cuando R2 representa un grupo de fórmula (Ib) , hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) NH2

N N

R1

R4

NR3

Z1 X3 (R9) n

(IV)

donde n, A, X3, X4, Y1, Z1, R1, R3, R4, R5a y R9 son los definidos en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (V) , R8-OH, donde R8 es el definido en la reivindicación 1; o (c) donde R2 representa un grupo de fórmula (Ib) en la cual X3 representa NH y Y1 representa C1-C6 alquileno, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI)

R4

NR3

(VI) 5

donde R1, R3, R4 y Z1 son los definidos en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (VII)

(R9) n (VII) donde Y2 representa - (C1-C5 alquilo) j-CHO, j es 0 ó 1, y A, n, X4, R5a, R8 y R9 son los definidos en la reivindicación 1; y opcionalmente, después de (a) , (b) o (c) , llevar a cabo uno o más de los procedimientos siguientes:

● convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I)

● quitar todo los grupos protectores

● formar una sal farmacéuticamente aceptable.

21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

22. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, que es un aerosol de heptafluoroalcanos adecuado para la administración mediante inhalación oral o nasal.

23. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, que es una formulación en polvo seco adecuada para la administración mediante inhalación oral o nasal.

24. Un inhalador de polvo seco que contiene un compuesto de fórmula (I) , como el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una composición de acuerdo con la reivindicación 23.

25. Un compuesto de fórmula (I) como el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar en terapia.

26. Un compuesto de fórmula (I) , como el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar en el tratamiento del asma, EPOC, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, cáncer, hepatitis B, hepatitis C, VIH, VPH, infecciones bacterianas o dermatosis.

27. El uso de un compuesto de fórmula (I) , como el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar en la fabricación de un medicamento para tratar: asma, EPOC, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, cáncer, hepatitis B, hepatitis C, VIH, VPH, infecciones bacterianas o dermatosis.

28. El uso de un compuesto de fórmula (I) como el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias.

29. Una combinación de un compuesto de fórmula (I) como el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y uno o más agentes seleccionados independientemente entre: & un agonista no esteroide del receptor de glucocorticoides; & un agonista selectivo del receptor adrenérgico %2; & un inhibidor de la fosfodiesterasa; & un inhibidor de la proteasa; & un glucocorticoide; & un anticolinérgico;

un modulador de la función del receptor de quimiocina; y un inhibidor de la función de cinasa.

30. Un compuesto de fórmula (II) :

donde R1, R3, R4, R7 y j son los definidos en la reivindicación 1.

31. Ácido 2- (4- ( (2-amino-4-metil-6- (pentilamino) pirimidin-5-il) metil) fenil) acético.

FIG. 1A (SAL DE MONOSACARINA) FIG. 1B

XRPD de l a sal de monosacarina del ejemplo 57 XRPD de la sal de monosacarina del ejemplo 57

2Ø (°) 6, 3591 6, 9124 7, 3269 8, 3939 9, 8676 10, 8454 11, 7549 12, 4448 12, 7113 12, 9682 13, 6976 14, 4166 14, 6521 16, 2142 16, 4918 16, 7975 17, 224 17, 6001 17, 7692 18, 1766 18, 6503 19, 1041 Espaciamiento d (Å) 13, 89953 12, 78817 12, 06562 10, 53409 8, 96393 8, 15784 7, 52861 7, 11275 6, 96421 6, 82685 6, 46492 6, 14407 6, 04582 5, 4667 5, 37531 5, 27818 5, 14843 5, 03925 4, 99165 4, 88069 4, 75779 4, 64577 2Ø (°) Espaciamiento d (Å) 19, 7576 4, 49356 20, 0967 4, 41851 20, 4436 4, 34431 20, 6797 4, 29524 20, 9564 4, 23914 21, 3643 4, 15912 22, 0341 4, 03418 22, 8587 3, 89049 23, 0919 3, 85172 23, 2947 3, 81865 23, 6138 3, 76776 24, 1901 3, 6793 24, 7329 3, 59976 25, 5475 3, 4868 26, 0651 3, 41873 27, 0187 3, 30019 28, 7768 3, 10244 29, 788 2, 99938 31, 0299 2, 88212 31, 2805 2, 8596 37, 1333 2, 42123 Exactitud -+/- 0, 1° 2Ø