Derivados de pirimidina útiles para el tratamiento de estados inflamatorios o alérgicos.

Compuesto de fórmula I

o una sal, de manera adecuada una sal farmacéuticamente aceptable,

o solvato del mismo, en la que:

R1 es hidrógeno;

R2 es amino;

A es CR3;

B es N;

Ar' es

E es CH o N;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, carbociclilo C4-C8, un heterociclilo de 5-8 miembros o un grupo -YZ,en el que dichos anillos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de la lista X;

Y es un enlace directo, -O-(CH2)n- o -N(R4)-(CH2)o-;

Z es fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros, en el que dichos anillos están opcionalmente sustituidos con uno o mássustituyentes seleccionados de la lista X.

Derivados de pirimidina útiles para el tratamiento de estados inflamatorios o alérgicos La presente invención se refiere a compuestos orgánicos, a su preparación y a su uso como agentes farmacéuticos. Bennett G B et al. “Synthesis and anti-inflammator y activity of trisustituted pyrimidines and triazines”, Journal of

Medicinal Chemistr y , American Chemical Society, Washington, US, vol. 21, n.º 7, 1 de julio de 1978, páginas 623

628, describe derivados de pirimidina y su actividad antiinflamatoria. El documento WO2004/048365 describe pirimidinas 2, 4, 6-trisustituidas como inhibidores de fosfotidilinositol (PI) 3cinasa y su uso en el tratamiento del cáncer.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I

o una sal, de manera adecuada una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en la que: R1 es hidrógeno; R2 es amino; A es CR3; B es N; Ar’ es

E es CH o N;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, carbociclilo C4-C8, un heterociclilo de 5-8 miembros o un grupo -Y- Z, en el que dichos anillos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de la lista X; Y es un enlace directo, -O- (CH2) n- o -N (R4) - (CH2) o-; Z es fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros, en el que dichos anillos están opcionalmente sustituidos con uno o más

sustituyentes seleccionados de la lista X; R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R5 es SO2NR7R8 o NR9SO2R10; R6 es hidrógeno, halo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxilo C1-C3 o haloalcoxilo C1-C3; o R5 y R6

juntos forman un heteroarilo de 5-6 miembros o heterociclilo de 5-8 miembros, en los que cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de la lista X; R7 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6;

R8 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o - (CH2) p-R17, o R10 es adicionalmente alcoxilo C1-C6, en los que dichos grupos alquilo y alcoxilo pueden estar sustituidos con de uno a cinco halo o con hidroxilo, alcoxilo C1-C6, NR18R19 o CN; R17 es arilo C6-C14, heteroarilo de 5-10 miembros, carbociclilo C4-C8, un heterociclilo de 4-8 miembros, un arilo C6-C14 condensado con un carbociclilo C4-C8 o un heterociclilo de 4-8 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros condensado con un carbociclilo C4-C8 o un heterociclilo de 4-8 miembros, en el que dichos anillos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de la lista X;

o R7 y R8 pueden formar un heterociclilo de 4-8 miembros que contiene al menos un átomo de anillo N, en los que dicho anillo está opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6 o haloalcoxilo C1-C6 o ciano;

R18 y R19 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6;

n es un número entero desde 0-2, o es un número entero desde 0-2 y p es un número entero desde 0-2;

la lista X está representada por hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, alqueniloxilo C1-C6, alquiniloxilo C2-C6, -O- (alquilen C1-C4) -R20, -O- (alquilen C2-C4) -R21, halógeno, alquilcarbonilo C1-C6, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, dialquilaminocarbonilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonil C1-C6 (alquil C1-C6) amino, alquilsulfonilamino C1-C6, alquilsulfonil C1-C6 (alquil C1-C6) amino, tioalquilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6,

aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C6, di-alquilaminosulfonilo C1-C6, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en los que cada uno de los grupos de hidrocarburo anteriormente mencionados puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxilo, alcoxilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6 o ciano, y en los que dicho grupo fenilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de grupos hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alqueniloxilo C1-C6, alquiniloxilo C1-C6, halógeno, alquilcarbonilo C1-C6, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, di-alquilaminocarbonilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonil C1-C6 (alquil C1-C6) amino, alquilsulfonilamino C1-C6, alquilsulfonil C1C6 (alquil C1-C6) amino, tioalquilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C6 o di-alquilaminosulfonilo C1-C6;

R20

representa alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halógeno, ciano, nitro, alquilcarbonilo C1-C6, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-C6, tioalquilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C6, di-alquilaminosulfonilo C1-C6, fenilo, un grupo heteroarilo de 5-6 miembros unido mediante C, un grupo carbocíclico C4-C6 o un grupo heterociclilo de 5-6 miembros unido mediante C, en el que dichos grupos fenilo o cíclico pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alqueniloxilo C1-C6, alquiniloxilo C1-C6, halógeno, alquilcarbonilo C1-C6, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, dialquilaminocarbonilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonil C1-C6 (alquil C1-C6) amino, alquilsulfonilamino C1-C6, alquilsulfonil C1-C6 (alquil C1-C6) amino, tioalquilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C6 o di-alquilaminosulfonilo C1-C6, en el que cada uno de los grupos de hidrocarburo anteriormente mencionados puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxilo, alcoxilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6 o ciano;

y R21 representa hidroxilo, alcoxilo C1-C4, alqueniloxilo C2-C4, alquiniloxilo C2-C4, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, di-alquilaminocarbonilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonil C1-C6 (C1-C6-alquil) amino, alquilsulfonilamino C1-C6, alquilsulfonil C1-C6 (alquil C1-C6) amino, un grupo heteroarilo de 5-6 miembros unido mediante N o un heterociclilo de 5-6 miembros unido mediante N en el que dichos grupos cíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxilo, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alqueniloxilo C1-C6, alquiniloxilo C1-C6, halógeno, alquilcarbonilo C1-C6, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, dialquilaminocarbonilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonil C1-C6 (alquil C1-C6) amino, alquilsulfonilamino 45 C1-C6, alquilsulfonil C1-C6 (alquil C1-C6) amino, tioalquilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C6 o di-alquilaminosulfonilo C1-C6, en el que cada uno de los grupos de hidrocarburo anteriormente mencionados puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxilo, alcoxilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6 o ciano.

Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno y alcoxilo, que contienen el número requerido de átomos de carbono, pueden ser ramificados o no ramificados. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo. Los ejemplos de alcoxilo incluyen metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, i-propoxilo, nbutoxilo, i-butoxilo, sec-butoxilo y t-butoxilo. Los ejemplos de alquileno incluyen metileno, 1, 1-etileno, 1, 2-etileno, 1, 1propileno, 1, 2-propileno, 1, 3-propileno y 2, 2-propileno.

“Halógeno” o “halo” pueden ser flúor, cloro, bromo o yodo.

La referencia a un grupo opcionalmente sustituido se refiere la sustitución de un enlace C-H por el enlace requerido.

Cuando el sustituyente es un halógeno, el grupo formado se define como un grupo haloalquilo. Por ejemplo, cuando el sustituyente es fluoro, grupos haloalquilo comunes son grupos trifluoroalquilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo o 2, 2, 2, 1, 1pentafluoroetilo. Haloalquilo C1-C6 se refiere a un grupo alquilo sustituido con hasta siete grupos halógeno, preferiblemente grupos fluoro. Por ejemplo, cuando el sustituyente es fluoro, grupos haloalquilo comunes son grupos trifluoroalquilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo o 2, 2, 2, 1, 1-pentafluoroetilo. “Grupo carbocíclico” indica un anillo de hidrocarburo que tiene el número requerido de átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.

La referencia a arilo... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I

o una sal, de manera adecuada una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en la que: R1 es hidrógeno; R2 es amino; A es CR3; B es N; Ar’ es

E es CH o N;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, carbociclilo C4-C8, un heterociclilo de 5-8 miembros o un grupo -Y-Z, en el que dichos anillos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de la lista X;

Y es un enlace directo, -O- (CH2) n- o -N (R4) - (CH2) o-;

Z es fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros, en el que dichos anillos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de la lista X;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6;

R5 es SO2NR7R8 o NR9SO2R10;

R6 es hidrógeno, halo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxilo C1-C3 o haloalcoxilo C1-C3; o R5 y R6

juntos forman un heteroarilo de 5-6 miembros o heterociclilo de 5-8 miembros, en los que cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de la lista X;

R7 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6;

R8 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o - (CH2) p-R17, o R10 es adicionalmente alcoxilo C1-C6, en los que dichos grupos alquilo y alcoxilo pueden estar sustituidos con de uno a cinco halo o con hidroxilo, alcoxilo C1

C6, NR18R19 o CN;

R17 es arilo C6-C14, heteroarilo de 5-10 miembros, carbociclilo C4-C8, un heterociclilo de 4-8 miembros, un arilo C6-C14 condensado con un carbociclilo C4-C8 o un heterociclilo de 4-8 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros condensado con un carbociclilo C4-C8 o un heterociclilo de 4-8 miembros, en el que dichos anillos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de la lista X;

o R7 y R8 pueden formar un heterociclilo de 4-8 miembros que contiene al menos un átomo de anillo N, en los que dicho anillo está opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6 o haloalcoxilo C1-C6 o ciano;

n es un número entero desde 0-2, o es un número entero desde 0-2 y p es un número entero desde 0-2;

la lista X está representada por hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, alqueniloxilo C1-C6, alquiniloxilo C2-C6, -O- (alquilen C1-C4) -R20, -O- (alquilen C2-C4) -R21, halógeno, alquilcarbonilo C15 C6, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, dialquilaminocarbonilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonil C1-C6 (alquil C1-C6) amino, alquilsulfonilamino C1-C6, alquilsulfonil C1-C6 (alquil C1-C6) amino, tioalquilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C6, di-alquilaminosulfonilo C1-C6, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en los que cada uno de los grupos de hidrocarburo anteriormente mencionados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, hidroxilo, alcoxilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6 o ciano, y en los que dicho grupo fenilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de grupos hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alqueniloxilo C1-C6, alquiniloxilo C1-C6, halógeno, alquilcarbonilo C1-C6, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, di-alquilaminocarbonilo C1-C6,

alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonil C1-C6 (alquil C1-C6) amino, alquilsulfonilamino C1-C6, alquilsulfonil C1C6 (alquil C1-C6) amino, tioalquilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C6 o di-alquilaminosulfonilo C1-C6;

R20

representa alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halógeno, ciano, nitro, alquilcarbonilo C1-C6, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-C6, tioalquilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C6, di-alquilaminosulfonilo C1-C6, fenilo, un grupo heteroarilo de 5-6 miembros unido mediante C, un grupo carbocíclico C4-C6 o un grupo heterociclilo de 5-6 miembros unido mediante C, en el que dichos grupos fenilo o cíclico pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alqueniloxilo C1-C6, alquiniloxilo C1-C6, halógeno, alquilcarbonilo C1-C6, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, di

alquilaminocarbonilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonil C1-C6 (alquil C1-C6) amino, alquilsulfonilamino C1-C6, alquilsulfonil C1-C6 (alquil C1-C6) amino, tioalquilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C6 o di-alquilaminosulfonilo C1-C6, en el que cada uno de los grupos de hidrocarburo anteriormente mencionados puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxilo, alcoxilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6 o ciano; y

R21

representa hidroxilo, alcoxilo C1-C4, alqueniloxilo C2-C4, alquiniloxilo C2-C4, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, di-alquilaminocarbonilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonil C1-C6 (alquil C1-C6) amino, alquilsulfonilamino C1-C6, alquilsulfonil C1-C6 (alquil C1-C6) amino, un grupo heteroarilo de 5-6 miembros unido mediante N o un heterociclilo de 5-6 miembros unido mediante N en el que dichos grupos cíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxilo, nitro, alquilo C1-C6,

alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alqueniloxilo C1-C6, alquiniloxilo C1-C6, halógeno, alquilcarbonilo C1-C6, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, dialquilaminocarbonilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonil C1-C6 (alquil C1-C6) amino, alquilsulfonilamino C1-C6, alquilsulfonil C1-C6 (C1-C6-alquil) amino, tioalquilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C6 o di-alquilaminosulfonilo C1-C6, en el que cada uno de los grupos de hidrocarburo anteriormente mencionados puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxilo, alcoxilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6 o ciano.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 es hidrógeno o metilo.

3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que E es CH.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R5 es SO2NR7R8, R7 es hidrógeno o

metilo y R8 es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, NR18R19-alquilo C1-C6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, carbociclilo C4-C8, heterociclilo de 5-8 miembros, fenilo condensado con un carbociclilo C4-C8 o un heterociclilo de 5-8 miembros, bencilo o heterocicliletilo de 5-8 miembros, en el que dichos anillos pueden estar sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de hidroxilo, ciano, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, halógeno, alquilcarbonilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, di-alquilaminocarbonilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonil C1-C6 (alquil C1C6) amino o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que cada uno de los grupos de hidrocarburo anteriormente mencionados puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, hidroxilo y alcoxilo C1-C6.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R8 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C6 o halo.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R6 es halo, alquilo C1-C3 o alcoxilo C1-C3.

7. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un excipiente adecuado.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso como un medicamento.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento de enfermedades

respiratorias, alergias, artritis reumatoide, osteoartritis, trastornos reumáticos, psoriasis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, choque séptico, trastornos proliferativos tales como cáncer, aterosclerosis, rechazo de aloinjerto tras trasplante, diabetes, accidente cerebrovascular, obesidad o restenosis.

10. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias, alergias, artritis reumatoide, osteoartritis, trastornos reumáticos,

psoriasis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, choque séptico, trastornos proliferativos tales como cáncer, aterosclerosis, rechazo de aloinjerto tras trasplante, diabetes, accidente cerebrovascular, obesidad o restenosis.

11. Composición farmacéutica, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un agente co-terapéutico.