Derivados de pirimidín sulfonamidas como moduladores del receptor de quimioquina.
Un compuesto de fórmula (1)**Fórmula**
en donde R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por fenilo que está opcionalmente sustituido por 1,
2 o3 sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, cloro, bromo, metoxi, metilo y trifluorometilo;
X es -CH2-, un enlace, oxígeno, azufre, sulfóxido, o sulfona;
R2 es carbociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentesindependientemente seleccionados de: flúor, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9;
o R2 es un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente 1, 2 o 3 átomos seleccionados de O, S, -NR8 y por locual el anillo está opcionalmente sustituido por 1,2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilode 1 a 3 átomos de carbono, flúor, -OR4, -NR5R6 -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9;
o R2 es fenilo o un anillo heteroarilo monocíclico o bicíclico que contiene de 5 a 10 átomos en el anillo de los cuales1, 2, 3 o 4 átomos de anillo se escogen a partir de nitrógeno, azufre u oxígeno, cada uno de los cuales estáopcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -NR8COR9, - SO2NR5R6, -NR8SO2R9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trifluorometilo;o R2 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono oalquinilo de 2 a 6 átomos de carbono en donde el grupo está sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentesindependientemente seleccionados de hidroxi, amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6átomos de carbono, di(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, N-(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)-N-(fenil)amino, N-alquil carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo,N-(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)-N-(fenil)carbamoilo, carboxi, fenoxicarbonilo, -NR8COR9, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9 y -CONR5R6;
R3 es trifluorometilo o un grupo -NR5R6.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2005/003257.
Solicitante: ASTRAZENECA AB.
Nacionalidad solicitante: Suecia.
Dirección: 151 85 SÖDERTÄLJE SUECIA.
Inventor/es: MEGHANI, PREMJI, CHESHIRE, DAVID RANULF, COX,RHONA JANE, PRESTON,CHERYLIN FRANCIS, SMITH,NEAL MICHAEL, STONEHOUSE,JEFFREY PAUL.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/5377 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.
- C07D401/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
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Fragmento de la descripción:
Derivados de pirimidín sulfonamidas como moduladores del receptor de quimioquina La presente invención se refiere a ciertos compuestos heterocíclicos, procesos y compuestos intermedios usados en su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia.
Las quimioquinas juegan un papel importante en respuestas inmunes e inflamatorias en diferentes enfermedades y trastornos, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis. Estas pequeñas moléculas secretadas son una superfamilia en crecimiento de proteínas de 8 - 14 kDa caracterizadas por un motivo conservado de cisteína. Actualmente, la superfamilia de la quimioquina comprende tres grupos que exhiben motivos estructurales característicos, las familias C-X-C, C-C y CX3-C. Las familias C-X-C y C-C tienen similitud de secuencia y se diferencian una de otras con base en la inserción de un solo aminoácido entre el par próximo a NH de residuos de cisteína. La familia C-X3-C se diferencia de las otras dos familias por tener una inserción triple de aminoácidos entre el par próximo a NH de residuos de cisteína.
Las quimioquinas C-X-C incluyen varios quimioatrayentes potentes y activadores de neutrófilos tales como interleucina8 (IL-8) y el péptido 2 activador de neutrófilos (NAP-2) .
Las quimioquinas C-C incluyen quimioatrayentes potentes de monocitos y linfocitos pero no de neutrófilos. Los ejemplos incluyen proteínas 1 - 3 quimiotácticas monocíticas humanas (MCP-1, MCP-2 y MCP-3) , RANTES (expresadas y secretadas en células T normales, reguladas en la activación) , eotaxina y las proteínas 1a y 1º inflamatorias de macrófago (MIP-1a y MIP-1º) .
La quimioquina C-X3-C (también conocida como fractalcina) es un quimioatrayente potente y activador de microglía en el sistema nervioso central (CNS) así como de monocitos, células T, células NK y mastocitos.
Estudios han demostrado que las acciones de las quimioquinas son medidas por subfamilias de receptores acoplados a la proteína G, entre los cuales están los receptores denominados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C) ; CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 para la familia C-X3-C. Estos receptores representan buenos objetivos para el desarrollo de fármacos ya que los agentes que modulan estos receptores serían útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tal como aquellos mencionados anteriormente.
En nuestra solicitud de patente PCT WO 2004/011443 divulgamos pirimidín sulfonamidas sustituidas con amino para uso como moduladores de receptores de quimioquina.
En nuestra solicitud de patente PCT WO 2004/018435 divulgamos derivados de pirimidina para uso como moduladores de receptores de quimioquina.
En nuestra solicitud de patente PCT WO 03/059893 divulgamos N-pirazinil-fenilsulfonamidas para uso como moduladores de receptores de quimioquina.
En nuestra solicitud de patente PCT WO 01/58906 divulgamos compuestos de pirimidina para uso como moduladores de receptores de quimioquina.
La presente invención proporciona ahora un compuesto de fórmula (1) , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o un éster del mismo hidrolizable in vivo en donde R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por fenilo que está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, cloro, bromo, metoxi, metilo y trifluorometilo;
X es -CH2-, un enlace, oxígeno, azufre, sulfóxido, o sulfona;
R2 es carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: flúor, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9;
R3 es trifluorometilo o un grupo -NR5R6,
o R3 es fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico o bicíclico en donde un heteroanillo puede estar parcial o completamente saturado y uno o más átomos de carbono del anillo pueden formar un grupo carbonilo, y en donde cada grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, fenilo, heteroarilo, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7-, -COR20-, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, trifluorometilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono [opcionalmente sustituido adicionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -OR20, -COOR20, -COR20, -NR18R19, -CONR8R19, -NR18COR19, -SO2R20, -SO2NR18R19, NR18SO2R19, fenilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico, en donde un heteroanillo puede estar parcial o completamente saturado; y en donde cada grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -OR20, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7-COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, heteroarilo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido adicionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -OR20, -COOR20, -COR20, -NR18R19, -CONR18R19, -NR18COR19, -SO2R20, -SO2NR18R19, NR18SO2R19.
o R3 es un grupo seleccionado de carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono por lo cual el grupo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, fenilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico, en donde un heteroanillo puede estar parcial o completamente saturado; y en donde cada grupo fenilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7-COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o trifluorometilo;
R4 es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y fenilo, en donde el grupo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, fenilo, -OR11 y -
NR12R13
;
R5 y R6 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y fenilo y heteroarilo monocíclico o bicíclico, en donde un heteroanillo puede estar parcial o completamente saturado; en donde el grupo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, fenilo, -OR14, -NR15R16, -COOR14, -CONR15R16, -NR15COR16, -SO2R10, -SO2NR15R16 y NR15SO2R16;
o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un sistema anular heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, -SO (n) - (donde n = 0, 1
o 2) y átomos de nitrógeno, en el cual el anillo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo, heteroarilo, -OR14, -COR20, -COOR14, -NR15R16, -CONR15R16,
NR15COR16, -SO2R10, -SO2NR15R16, NR15SO2R16 o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido adicionalmente por 1 o 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de grupos halo, -NR15R16 y... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (1)
en donde R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por fenilo que está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, cloro, bromo, metoxi, metilo y trifluorometilo;
X es -CH2-, un enlace, oxígeno, azufre, sulfóxido, o sulfona;
R2 es carbociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: flúor, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10,
SO2NR5R6, -NR8SO2R9;
o R2 es un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente 1, 2 o 3 átomos seleccionados de O, S, -NR8 y por lo cual el anillo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, flúor, -OR4, -NR5R6 -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9;
o R2 es fenilo o un anillo heteroarilo monocíclico o bicíclico que contiene de 5 a 10 átomos en el anillo de los cuales 1, 2, 3 o 4 átomos de anillo se escogen a partir de nitrógeno, azufre u oxígeno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -NR8COR9, - SO2NR5R6, -NR8SO2R9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trifluorometilo;
o R2 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono en donde el grupo está sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -N (fenil) amino, N-alquil carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N, N-di (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoilo, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -N- (fenil) carbamoilo, carboxi, fenoxicarbonilo, -NR8COR9, -SO2R10,
SO2NR5R6, -NR8SO2R9 y -CONR5R6;
R3 es trifluorometilo o un grupo -NR5R6,
o R3 es fenilo, naftilo, un anillo heteroarilo monocíclico o bicíclico que contiene de 5 a 10 átomos en el anillo de los cuales 1, 2, 3 o 4 átomos de anillo se escogen a partir de nitrógeno, azufre u oxígeno en donde un heteroanillo puede estar parcial o completamente saturado y uno o más átomos de carbono del anillo pueden formar un grupo 30 carbonilo, y en donde cada grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, fenilo, heteroarilo, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7-, -COR20-, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, trifluorometilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono [opcionalmente sustituido adicionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -OR20, -COOR20, -COR20, -NR18R19, -CONR18R19, -NR18COR19, -SO2R20, -SO2NR18R19, 35 NR18SO2R19, fenilo o un anillo heteroarilo monocíclico o bicíclico que contiene de 5 a 10 átomos en el anillo de los cuales 1, 2, 3 o 4 átomos de anillo se escogen a partir de nitrógeno, azufre u oxígeno en donde un heteroanillo puede estar parcial o completamente saturado; y en donde cada grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -OR20, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7-COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, heteroarilo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido adicionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -OR20, -COOR20, -COR20, -NR18R19, -CONR18R19, -NR18COR19, -SO2R20, -SO2NR18R19, NR18SO2R19
. o R3 es un grupo seleccionado de carbociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono por lo cual el grupo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, fenilo o un anillo heteroarilo monocíclico o bicíclico que contiene de 5 a 10 átomos en el anillo de los cuales 1, 2, 3 o 4 átomos de anillo se escogen a partir de nitrógeno, azufre u oxígeno, en donde un heteroanillo puede estar parcial o completamente saturado; y en donde cada grupo fenilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7-COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o trifluorometilo;
R4 es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y fenilo, en donde el grupo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, fenilo, -OR11 y -
NR12R13
;
R5 y R6 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y fenilo o un anillo heteroarilo monocíclico o bicíclico que contiene de 5 a 10 átomos en el anillo de los cuales 1, 2, 3 o 4 átomos de anillo se escogen a partir de nitrógeno, azufre u oxígeno, en donde un heteroanillo puede estar parcial o completamente saturado; en donde el grupo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, fenilo, -OR14, -NR15R16, -COOR14, -CONR15R16, -NR15COR16, -SO2R10, -SO2NR15R16 y NR15SO2R16;
o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un sistema anular heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, -SO (n) - (donde n = 0, 1
o 2) y átomos de nitrógeno, en el cual el anillo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo o un anillo heteroarilo monocíclico o bicíclico que contiene de 5 a 10 átomos en el anillo de los cuales 1, 2, 3 o 4 átomos de anillo se escogen a partir de nitrógeno, azufre u oxígeno , -OR14, -COR20, -COOR14, -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -SO2R10, -SO2NR15R16, NR15SO2R16 o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido adicionalmente por 1 o 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de grupos halo, -NR15R16 y -OR17 o ciano, nitro, -OR20, -COOR20, -COR20, -NR18R19, -CONR18R19, -NR18COR19, -SO2R20, -SO2NR18R19, y NR18SO2R19) ;
R10 es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo, en donde el grupo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, fenilo, -OR17 y -NR15R16; y cada uno de R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14 R15, R16, R17 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo.
R18, R19, y R20 son hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un anillo heteroarilo monocíclico o bicíclico que contiene de 5 a 10 átomos en el anillo de los cuales 1, 2, 3 o 4 átomos de anillo se escogen a partir de nitrógeno, azufre u oxígeno (en donde un heteroanillo puede estar parcial o completamente saturado) o fenilo, en donde el grupo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, nitro, -CN, -OR4, - NR8R9, -CONR8R9, -COR7-COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo o un anillo heteroarilo monocíclico o bicíclico que contiene de 5 a 10 átomos en el anillo de los cuales 1, 2, 3 o 4 átomos de anillo se escogen a partir de nitrógeno, azufre u oxígeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo de los mismos.
2. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un éster hidrolizable del mismo in vivo de acuerdo con la reivindicación 1 en donde X se selecciona de entre -CH2-, un enlace, oxígeno y azufre.
3. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o un éster del mismo hidrolizable in vivo de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi y flúor; o
R2 es un anillo d.
5. 6 miembros que contiene opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, S, -NR8 y por lo cual el anillo está opcionalmente sustituido por -OR4.
4. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o un éster del mismo hidrolizable in vivo de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R3 es carbociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NR5R6, fenilo, anillo heteroarilo monocíclico o bicíclico que contiene de 5 a 10 átomos en el anillo de los cuales 1, 2, 3 o 4 átomos de anillo se escogen a partir de nitrógeno, azufre u oxígeno en donde un heteroanillo puede estar
parcial o completamente saturado y uno o más átomos de carbono del anillo pueden formar un grupo carbonilo, y en donde cada grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de ciano, heteroarilo, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7-, -COR20, -NR8COR9, -SO2R10, -SO2NR5R6, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono [opcionalmente sustituido además por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -OR20, -COR20, -NR18R19, -CONR18R19, fenilo o un anillo heteroarilo monocíclico o bicíclico que contiene de 5 a 10 átomos en el anillo de los cuales 1, 2, 3 o 4 átomos de anillo se escogen a partir de nitrógeno, azufre u oxígeno, en donde un heteroanillo puede estar parcial o completamente saturado; y en donde cada grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de nitro, -OR20, -NR5R6, -NR8COR9, heteroarilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido además por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de ciano, -OR20) .
5. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o un éster del mismo hidrolizable in vivo de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de entre N-[2-[[ (2, 3-difluorofenil) metil]tio]-6-{[ (1R, 2S) -2, 3-dihidroxi-1metilpropil]oxi}-4-pirimidinil]-1-azetidinsulfonamida.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es N-[2-[[ (2, 3-difluorofenil) metil]tio]-6-{[ (1R, 2S) -2, 3-dihidroxi1-metilpropil]oxi}-4-pirimidinil]-1-azetidinsulfonamida.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 para uso como un medicamento.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 para uso como un medicamento para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, EPOC, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, osteoporosis, artritis reumatoide, o psoriasis.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades humanas o condiciones en las que la modulación de la actividad del receptor de quimioquinas es beneficioso.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, EPOC, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de intestino irritable, osteoartritis, osteoporosis, artritis reumatoide, o psoriasis.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o un éster del mismo hidrolizable in vivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como un medicamento.
13. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o un éster del mismo hidrolizable in vivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como un medicamento para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, EPOC, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, osteoporosis, artritis reumatoide, o psoriasis.
14. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o un éster del mismo hidrolizable in vivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como un medicamento para el tratamiento de cáncer.
15. El uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o un éster del mismo hidrolizable in vivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades humanas o condiciones en las cuales la modulación de la actividad de un receptor de quimioquina es beneficiosa.
16. El uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o un éster hidrolizable in vivo del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, EPOC, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de intestino irritable, osteoartritis, osteoporosis, artritis reumatoide, o psoriasis.
17. El uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o un éster hidrolizable in vivo del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o un éster hidrolizable in vivo del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
19. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o un éster hidrolizable in vivo del mismo, que comprende las etapas de:
(a) tratar un compuesto de fórmula (2a) :
en donde R1, R2, R3 y X son como se define en la fórmula (1) y L es un grupo saliente tal como halógeno con sulfonamidas (R3SO2NH2) donde R3 es como se define en la fórmula (1) ;
y opcionalmente después de eso una o más de las etapas de (i) , (ii) , (iii) , (iv) , o (v) en cualquier orden: i) remover cualquiera de los grupos de protección; ii) convertir el compuesto de fórmula (1) en un compuesto adicional de fórmula (1)
iii) formar una sal iv) formar un profármaco v) formar un éster hidrolizable in vivo.
o (b) tratar un compuesto de fórmula (2b) :
en donde R1 y R3 son como se define en la fórmula (1) , L es un grupo saliente tal como halógeno, PG es un grupo de protección conveniente o hidrógeno y donde X es oxígeno o azufre, con alcoholes HOR2 o tioles HSR2 respectivamente en donde R2 es como se define en la fórmula (1) en presencia de una base adecuada y solvente, y opcionalmente después de eso una o más de las etapas de (i) , (ii) , (iii) , (iv) , o (v) en cualquier orden:
i) remover cualquiera de los grupos de protección; ii) convertir el compuesto de fórmula (1) en un compuesto adicional de fórmula (1) iii) formar una sal iv) formar un profármaco v) formar un éster hidrolizable in vivo.
20. Un compuesto de la fórmula (2a) en donde R1, R2 y X son como se define en la fórmula (1) de la reivindicación 1 y L es un grupo saliente, a condición de que cuando R1 sea bencilo, X sea oxígeno, R2 sea metilo entonces L no sea cloro o cuando R1 sea bencilo, X sea un enlace, R2 sea propilo entonces L no sea cloro.
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) como el reivindicado en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o un éster hidrolizable in vivo del mismo, junto con otro agente farmacéutico.
22. Una composición farmacéutica como la reivindicada en la reivindicación 21 para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, EPOC, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de intestino irritable, osteoartritis, osteoporosis, 10 artritis reumatoide, o psoriasis.
23. Una composición farmacéutica como la reivindicada en la reivindicación 21 para el tratamiento de cáncer.
24. El compuesto 4-cloro-2-[ (2, 3-difluorobencil) tio]-6-{ (1R) -1-[ (4S) -2, 2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-il]etoxi}pirimidina.
25. El compuesto N-[2-[[ (2, 3-difluorofenil) metil]tio]-6-{ (1R) -1-
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