Derivados de piridina y pirimidina sustituidos con etenilo y su uso en el tratamiento de infecciones virales.

Un compuesto, o tautómero de tal compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto otautómero,

teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la fórmula (I.a,10.j):**Fórmula**

en la que: CB es un resto seleccionado del grupo que consiste en**Fórmula**

y

en las que cada R10 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo y ciclopropilo;

X y Y son N;

R2 es H;

Z está seleccionado del grupo que consiste en H, metilo y cloro;

R es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupoque consiste en alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno, -CN, -NH2 y -NO2,

o, alternativamente, R es heteroarilo sin sustituir o heteroarilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentesindependientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, cicloalquilo, halógeno, -CN, -NH2 y -NO2; y

R1 es -NH2;

en las que alquilo significa un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene de uno a veinte átomos de carbono.

Derivados de piridina y pirimidina sustituidos con etenilo y su uso en el tratamiento de infecciones virales Campo de la invención La presente invención se refiere a ciertos derivados de piridina y pirimidina sustituidos con etenilo, a composiciones que los comprenden, y describe procedimientos para su uso como inhibidores del VHC y en el tratamiento de o la prevención de infecciones virales o trastornos relacionados con virus.

Antecedentes de la invención El VHC es un virus de ARN monocatenario de sentido (+) que se ha implicado como el principal agente causante en hepatitis no A no B (HNANB) . La HNANB se distingue de otros tipos de enfermedades hepáticas inducidas por virus, tales como el virus de la hepatitis A (VHA) , el virus de la hepatitis B (VHB) , el virus de la hepatitis delta (VHD) , además de otras formas de enfermedad hepática, tal como alcoholismo y cirrosis biliar primaria.

El virus de la hepatitis C es un miembro del género hepacivirus en la familia Flaviviridae. Es el principal agente causante de la hepatitis no A no B y es una causa importante de hepatitis asociada a transfusión y explica una proporción significativa de casos de hepatitis en el mundo. Aunque la infección aguda por el VHC es frecuentemente asintomática, casi el 80% de los casos se resuelve a hepatitis crónica. Aproximadamente el 60% de los pacientes desarrollan enfermedad hepática con diversos desenlaces clínicos que oscilan de un estado portador asintomático a hepatitis activa crónica y cirrosis hepática (que se produce en aproximadamente el 20% de los pacientes) , que está fuertemente asociada al desarrollo de carcinoma hepatocelular (que se produce en aproximadamente el 1-5% de los pacientes) . La Organización Mundial de la Salud estima que 170 millones de personas están crónicamente infectadas por el VHC, viviendo un estimado de 4 millones en los Estados Unidos.

El VHC participa en cirrosis de hígado y en inducción de carcinoma hepatocelular. El pronóstico para pacientes que padecen infección por el VHC sigue siendo malo, ya que la infección por el VHC es más difícil de tratar que otras formas de hepatitis. Los datos actuales indican una tasa de supervivencia a los cuatro años inferior al 50% para pacientes que padecen cirrosis y una tasa de supervivencia a los cinco años inferior al 30% para pacientes diagnosticados con carcinoma hepatocelular reseccionable localizado. A los pacientes diagnosticados con carcinoma hepatocelular no reseccionable localizado les va incluso peor, teniendo una tasa de supervivencia a los cinco años inferior al 1%.

El VHC es un virus de ARN envuelto que contiene un genoma de sentido positivo monocatenario de aproximadamente 9, 5 kd de longitud. El genoma de ARN contiene una región no traducida en 5' (5' NTR) de 341 nucleótidos, un marco de lectura abierto (ORF) grande que codifica un único polipéptido de 3.010 a 3.040 aminoácidos y una región no traducida en 3' (3'-NTR) de longitud variable de aproximadamente 230 nucleótidos. El VHC es similar en secuencia de aminoácidos y organización de genoma a los flavivirus y pestivirus y, por tanto, el VHC se ha clasificado como un tercer género de la familia Flaviviridae.

La 5' NTR, una de las regiones más conservadas del genoma viral, contiene un sitio interno de entrada al ribosoma (IRES) que desempeña una función esencial en la iniciación de la traducción de la poliproteína viral. Un único marco de lectura abierto largo codifica una poliproteína, que se procesa co-o post-traduccionalmente en proteínas virales estructurales (núcleo, E1, E2 y p7) y no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) por tanto proteinasas celulares como virales. La 3' NTR consiste en tres regiones distintas: una región variable de aproximadamente 38 nucleótidos que sigue al codón de terminación de la poliproteína, una extensión de poliuridina de longitud variable con sustituciones intercaladas de citidinas y 98 nucleótidos (nt) en el extremo 3' que están altamente conservados entre diversas cepas aisladas del VHC. Por analogía a otros virus del ARN de cadena más, se cree que 3'-NTR desempeña una función importante en la síntesis de ARN viral. El orden de los genes dentro del genoma es: NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH.

El procesamiento de las proteínas estructurales núcleo (C) , proteína 1 de la envuelta y (E1, E2) y la región p7 está mediado por peptidasas señal huésped. A diferencia, la maduración de la región no estructural (NS) se lleva a cabo por dos enzimas virales. La poliproteína del VHC se escinde primero por una peptidasa señal huésped que genera las proteínas estructurales C/E1, E1/E2, E2/p7 y p7/NS2. La proteinasa NS2-3, que es una metaloproteasa, se escinde entonces en la unión NS2/NS3. El complejo de proteinasas NS3/4A (siendo NS3 una serina proteasa y actuando NS4A de cofactor de la proteasa NS3) es entonces responsable de procesar todas las uniones de escisión restantes. Las actividades de ARN helicasa y NTPasa también se han identificado en la proteína NS3. Un tercio de la proteína NS3 funciona de proteasa, y los dos tercios restantes de la molécula actúan de helicasa/ATPasa que se cree que participan en la replicación del VHC. NS5A puede forforilarse y actúa de cofactor putativo de NS5B. La cuarta enzima viral, NS5B, es una ARN polimerasa dependiente de ARN asociada a membrana (RdRp) y un componente clave responsable de la replicación del genoma del ARN viral. NS5B contiene el motivo de secuencia “GDD”, que está altamente conservado entre todas las RdRp caracterizadas hasta la fecha.

Se cree que la replicación del VHC se produce en complejos de replicación asociados a membrana. Dentro de estos, el ARN genómico de cadena más se transcribe en ARN de cadena menos, que a su vez puede usarse como molde para la síntesis de cadenas más genómicas de progenie. Parece que al menos dos enzimas virales participan en esta reacción: la NS3 helicasa/NTPasa y la ARN polimerasa dependiente de ARN NS5B. Aunque la función de NS3 en la replicación de ARN es menos clara, NS5B es la enzima clave responsable de la síntesis de cadenas de ARN de progenie. Usando baculovirus recombinantes para expresar NS5B en células de insecto y un ARN no viral sintético como sustrato, se ha identificado que dos actividades enzimáticas están asociadas a él: una RdRp dependiente de cebador y una actividad de transferasa terminal (TNTasa) . Posteriormente se confirmó y se caracterizó adicionalmente mediante el uso del genoma de ARN de VHC como sustrato. Otros estudios han mostrado que NS5B con una truncación del aminoácido 21 del extremo C expresado en Escherichia coli también es activa para la síntesis de ARN in vitro. Sobre ciertos moldes de ARN se ha mostrado que NS5B cataliza la síntesis de ARN mediante un mecanismo de iniciación de novo, que se ha postulado que es el modo de replicación viral in vivo. Se ha encontrado que los moldes con extremos 3' monocatenarios, especialmente aquellos que contienen un resto de citidilato del extremo 3', dirigen eficazmente la síntesis de novo. También hay pruebas de que NS5B utiliza di-o tri-nucleótidos como cebadores cortos parar iniciar la replicación.

Está bien establecido que la infección persistente del VHC está relacionada con hepatitis crónica y, como tal, la inhibición de la replicación del VHC es una estrategia viable para la prevención de carcinoma hepatocelular. Los actuales enfoques de tratamiento para infección por el VHC sufren escasa eficacia y efectos secundarios desfavorables y actualmente hay un fuerte esfuerzo dirigido al descubrimiento de inhibidores de la replicación del VHC que sean útiles para el tratamiento y la prevención de trastornos relacionados con el VHC. Nuevos enfoques actualmente en investigación incluyen el desarrollo de vacunas profilácticas y terapéuticas, la identificación de interferones con características farmacocinéticas mejoradas y el descubrimiento de agentes diseñados para inhibir la función de tres proteínas virales importantes: proteasa, helicasa y polimerasa. Además, el propio genoma del ARN de VHC, particularmente el elemento IRES, está siendo activamente explotado como diana antiviral usando moléculas antisentido y ribozimas catalíticas.

Terapias particulares para infección por el VHC incluyen monoterapia con !-interferón y terapia de combinación que comprende !-interferón y ribavirina. Se ha mostrado que estas terapias son eficaces en algunos pacientes con infección crónica por el VHC. También se ha propuesto el uso de oligonucleótidos antisentido para el tratamiento de infección por el VHC, ya que tiene el uso de ácidos biliares libres tales como ácido ursodesoxicólico y ácido quenodesoxicólico, y ácidos biliares conjugados, tales como ácido tauroursodesoxicólico.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto, o tautómero de tal compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la fórmula (I.a, 10.j) :

en la que: CB es un resto seleccionado del grupo que consiste en:

en las que cada R10 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo y ciclopropilo; X y Y son N; R2 es H; Z está seleccionado del grupo que consiste en H, metilo y cloro;

R es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno, -CN, -NH2 y -NO2, o, alternativamente, R es heteroarilo sin sustituir o heteroarilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, cicloalquilo, halógeno, -CN, -NH2 y -NO2; y

R1 es -NH2; en las que alquilo significa un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene de uno a veinte átomos de carbono;

heteroarilo significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que tiene de 5 a 14 átomos de anillo en el que uno o más de los átomos de anillo es nitrógeno, oxígeno o azufre;

cicloalquilo significa un sistema de anillo mono-o multicíclico no aromático que contiene de 3 a 10 átomos de carbono;

2. Un compuesto de la reivindicación 1 o tautómero de tal compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en el que:

R es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halógeno, -CN, -NH2 y -NO2,

o, alternativamente, R es piridilo sin sustituir o piridilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente 10 seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halógeno, -CN, -NH2 y -NO2;

R1 es -NH2; y

CB es un resto que tiene una fórmula:

3. Un compuesto de la reivindicación 1 o tautómero de tal compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable 15 de dicho compuesto o tautómero, dicho compuesto seleccionado de:

Comp nº Estructura

1

2

3

(continuación)

Comp nº Estructura

4

5

6

7

8

(continuación)

Comp nº Estructura

9

11

12

13

14

4. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o tautómero de tal compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Una combinación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o tautómero de tal compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de: un inhibidor de polimerasa del VHC, un interferón, un inhibidor de la replicación viral, un agente antisentido, una vacuna terapéutica, un inhibidor de proteasa viral, un inhibidor de la producción de viriones, un agente

inmunosupresor, un anticuerpo antiviral, un inhibidor de CYP-450, un potenciador antiviral y un sensibilizador antiviral.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o un tautómero del mismo de tal compuesto, o una sal

o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano por terapia.

7. Un compuesto, tautómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso según la reivindicación 6 en el que 10 la terapia es el tratamiento de una infección viral o trastorno relacionado con un virus, tal como infección por el VHC.

8. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o un tautómero de tal compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección viral o trastorno relacionado con un virus, tal como infección por el VHC.