Derivados de piridina como inhibidores de receptor VEGFR-2 y proteína tirosina cinasa.

Compuesto de fórmula general I

en la que:

R1 representa hidrógeno o un radical hidrocarbonado C1-2 lineal,

saturado o insaturado;

R2 y R3 representan hidrógeno o un radical hidrocarbonado C1-6 lineal o ramificado, saturado o insaturado;

D representa nitrógeno o CH;

E representa 15 nitrógeno o CH;

G representa nitrógeno o CH;

J representa nitrógeno o CH;

L representa nitrógeno o CH;

n representa un número entero desde 1-2;

W representa oxígeno o azufre;

R4 representa hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, hidroxialquilo C1-6, cicloalquilo C3-8,cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo C2-7, arilo C6-12, heteroarilo C3-12 o heterocicloalquenilo C2-7 en los que dichoalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, hidroxialquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquiloC2-7, arilo C6-12, heteroarilo C3-12 o heterocicloalquenilo C2-7 están opcionalmente sustituidos con uno o mássustituyentes iguales o diferentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,halógeno, oxo, hidroxilo, trifluorometilo, carboxilo, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6,alquiltio C1-6, trifluorometilo, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquenilo C2-7, ariloC6-12, heteroarilo C3-12 y alquilamino C1-3 en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquiltio C1-6, trifluorometilo, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquenilo C2-7,arilo C6-12, heteroarilo C3-12 y alquilamino C1-3 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales odiferentes seleccionados independientemente de hidroxilo, alquilo C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4;

o R3 y R4 forman juntos parte de un cicloalquilo C3-8;

Y representa carbonilo o tioxo;

R5 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquilamino C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8,heterocicloalquilo C2-7 o heteroarilo C2-7, en los que dicho alquilo C1-6, alquilamino C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-8,heterocicloalquilo C2-7 o heteroarilo C2-7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionadosindependientemente del grupo que consiste en ciano, alquilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6 o alquilcarboniloxilo C1-6;y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos del mismo.

Derivados de piridina como inhibidores de receptor VEGFR-2 y proteína tirosina cinasa

Campo de la invención Esta invención se refiere a inhibidores de receptor VEGFR-2 y proteína tirosina cinasa novedosos, a dichos compuestos para su uso en terapia, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a métodos de tratamiento de enfermedades que comprenden administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de dicho compuesto y al uso de dichos compuestos en la fabricación de medicamentos.

Antecedentes de la invención Esta invención se refiere a compuestos novedosos que pueden inhibir la angiogénesis, es decir, que pueden inhibir

la generación o maduración de nuevos vasos sanguíneos. Se cree que dichos compuestos pueden ser beneficiosos en el tratamiento de una variedad de enfermedades, tales como aterosclerosis, estados inflamatorios tales como dermatitis, psoriasis, rosácea y artritis reumatoide, enfermedades oculares tales como retinopatía diabética y degeneración macular así como cáncer.

Se acepta ahora ampliamente que el bloqueo de la angiogénesis alrededor de los tumores podría ser un modo viable de tratamiento del cáncer, posiblemente como tratamiento adyuvante. Esto también se refleja en el gran número de proyectos de desarrollo y ensayos clínicos con inhibidores de la angiogénesis con diferentes enfoques inhibidores. Hay 5 fármacos lanzados al mercado y más de 30 agentes en desarrollo que tienen como objetivo restringir la angiogénesis inhibiendo la señalización por VEGF/VEGFR.

Este modo de bloqueo de la angiogénesis es de particular interés para la presente invención, que se refiere a inhibidores de receptores de VEGF, lo más particularmente inhibidores del receptor VEGFR-2 (KDR) . Sorafenib y Sunitinib se lanzaron al mercado ambos en 2006 y ambos seleccionan como diana, entre otros, VEGFR-2. Sunitinib inhibe VEGFR-2 y PDGFR-β con valores de CI50 de 9 y 8 nM respectivamente. Aunque los desarrolladores de Sorafenib se han concentrado en la mejora de su actividad contra Raf-1 cinasa, también presenta una CI50 de 22 nM para VEGFR-2. Kiselyov et al. han revisado tales inhibidores en ensayos clínicos en Expert Opin. Investig. Drugs (2007) 16 (1) : 83-107.

Se han llevado a cabo varios estudios que investigan el papel de VEGF y sus receptores VEGF-R1 y VEGF-R2 en enfermedades cutáneas tales como rosácea. La rosácea es un estado crónico común que afecta principalmente a la piel facial y se caracteriza por vasos sanguíneos visibles, eritema facial central y a menudo pápulas y pústulas. La patogénesis de la enfermedad no se ha explicado completamente, pero Smith J R et al. [Br J Opthalmol 2007; 91:226-229] y Gomaa A H A et al. [J Cutan Pathol 2007; 34:748-753] han sugerido un vínculo, especialmente en el caso de rosácea no fimatosa, con VEGF.

Hay también pruebas claras como para sugerir que el aumento de la expresión de factores angiogénicos, en particular VEGF, es una causa central de la retinopatía diabética proliferativa (RDP) . En este estado, y otros tales como retinopatía de la prematuridad, retinopatía de células falciformes, degeneración macular relacionada con la edad, oclusión de venas de la retina y enfermedad de Eales, la vascularización prerretiniana es una causa principal

de ceguera. Crecen nuevos vasos sanguíneos desde la vasculatura de la retina interna hacia el humor vítreo. Esto puede provocar pérdida visual por hemorragia vítrea y/o desprendimiento de retina por tracción debido a contracción del tejido fibroso asociado con los nuevos vasos sanguíneos. Recientemente, compañías farmacéuticas han estado investigando dianas farmacológicas para inhibir las rutas angiogénicas, con TG100801, que inhibe tanto VEGFR-2 como Src cinasas actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de degeneración macular relacionada con la edad. Otros inhibidores de la ruta de VEGF previstos para tratar la enfermedad ocular se comentan en Slevin et al. en Expert Opin. Investig. Drugs (2008) 17 (9) :1301-1314.

Los documentos WO 01/29009 y WO 01/58899 describen derivados de piridina como inhibidores de la tirosina cinasa receptora de VEGF y la proliferación celular dependiente de VEGF.

El documento WO 02/090346 describe derivados de ftalazina como inhibidores de la tirosina cinasa receptora de VEGF con actividad de inhibición de la angiogénesis.

El documento WO 04/056806 enseña compuestos de 2- (1-H-indazol-6-ilamino) -benzamida como inhibidores de proteína cinasas que pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades oftálmicas.

Las publicaciones PCT WO 00/27819, WO 00/27820, WO 01/55114, WO 01/81311, WO 01/85671, WO 01/85691, WO 01/85715, WO 02/055501, WO 02/066470, WO 02/090349, WO 02/090352, WO 03/000678, WO 02/068406, WO 03/040101 y WO 03/040102 enseñan todas derivados de amida del ácido antranílico que incluyen compuestos 65 de estructura general A, su preparación y su uso como inhibidores de tirosina cinasas receptoras de VEGF para el tratamiento de enfermedades asociadas con proliferación celular dependiente de VEGF.

El uso de derivados de amida del ácido antranílico para otros fines terapéuticos se ha descrito previamente en, por 5 ejemplo el documento US 3.409.688 (analgésico, antiinflamatorio, antiulceroso) y en el documento EP 564.356 (antagonista de angiotensina II) .

Las publicaciones PCT WO 02/06213 y WO 99/01426 enseñan derivados de ácido fenilaminobenzhidroxámico sustituidos que incluyen compuestos de estructura general B como inhibidores de MEK, composiciones 10 farmacéuticas y métodos de uso de los mismos.

El documento US 5.155.110 enseña derivados de ácido hidroxámico que tienen propiedades de inhibición de ciclooxigenasa y 5-lipooxigenasa y composiciones farmacéuticas para tratar estados afectados ventajosamente por la inhibición. La referencia no describe la actividad inhibidora de tirosina cinasa de los derivados de éster del ácido hidroxámico dados a conocer.

El documento WO 05/054179 describe derivados de éster del ácido hidroxámico que tienen la estructura general C

como inhibidores de la angiogénesis que actúan inhibiendo receptores de VEGF, en particular receptores VEGFR-2 (KDR) .

Se prevé además que los compuestos de la presente invención puedan ser útiles como inhibidores de otras cinasas tales como proteína tirosina cinasas de la familia Src tales como proteína tirosina cinasas Src, Yes, Fyn, Lyn, Fgr, Lck y/o Hck, y/o JAK-2, y/o Raf-1, y/o cKit, y/o Fma/CSF-1R y como tales muestren utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias no infecciosas e inflamatorias en las que están implicadas estas cinasas.

Las proteína tirosina cinasas son una familia de enzimas que catalizan la transferencia del fosfato terminal del trifosfato de adenosina a residuos de tirosina en sustratos proteicos. La fosforilación de residuos de tirosina en sustratos proteicos conduce a transducción de señales intracelulares que regulan una amplia variedad de procesos intracelulares tales como crecimiento y activación de células del sistema inmunitario, por ejemplo células T. Ya que la activación de células T está implicada en varios estados inflamatorios y otros trastornos del sistema inmunitario (por ejemplo enfermedades autoinmunitarias) , la modulación de la actividad de proteína tirosina cinasas parece ser una ruta atractiva para el manejo de enfermedades inflamatorias. Se han identificado un gran número de proteína tirosina cinasas que pueden ser proteína tirosina cinasas receptoras, por ejemplo el receptor de insulina, o proteína tirosina cinasas no receptoras.

Se ha encontrado que las proteína tirosina cinasas de la familia Src son particularmente importantes para la transducción de señales intracelulares relacionadas con respuestas inflamatorias (véase D. Okutani et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 291, 2006, págs. L129-L141; C.A. Lowell, Mol. Immunol. 41, 2004, págs. 631-643) . Aunque algunas de las proteína tirosina cinasas de la familia Src, por ejemplo Src, Yes y Fyn, se expresan en una variedad de tejidos y tipos de células, la expresión de otras se restringe a tipos de células específicas, por ejemplo 5 células hematopoyéticas. Por tanto, la proteína tirosina cinasa Lck se expresa casi exclusivamente en células T como primera molécula de señalización en activarse aguas abajo del receptor de células T, y su actividad es esencial para la transducción de señales de células T. La expresión de Hck, Lyn y Fgr aumenta por estímulos inflamatorios tales como LPS en macrófagos y monocitos maduros. Además, si se altera la expresión génica de las principales cinasas de la familia Src de células B, concretamente Lyn, Fyn y Blk, se impide... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general I

en la que:

R1 representa hidrógeno o un radical hidrocarbonado C1-2 lineal, saturado o insaturado; 10 R2 y R3 representan hidrógeno o un radical hidrocarbonado C1-6 lineal o ramificado, saturado o insaturado;

D representa nitrógeno o CH;

E representa nitrógeno o CH;

G representa nitrógeno o CH;

J representa nitrógeno o CH; 20 L representa nitrógeno o CH;

n representa un número entero desde 1-2;

W representa oxígeno o azufre;

R4 representa hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, hidroxialquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo C2-7, arilo C6-12, heteroarilo C3-12 o heterocicloalquenilo C2-7 en los que dicho alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, hidroxialquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo 30 C2-7, arilo C6-12, heteroarilo C3-12 o heterocicloalquenilo C2-7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, oxo, hidroxilo, trifluorometilo, carboxilo, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquiltio C1-6, trifluorometilo, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquenilo C2-7, arilo C6-12, heteroarilo C3-12 y alquilamino C1-3 en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxilo C1-6, alcoxicarbonilo C1

6, alquiltio C1-6, trifluorometilo, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquenilo C2-7, arilo C6-12, heteroarilo C3-12 y alquilamino C1-3 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados independientemente de hidroxilo, alquilo C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4;

o R3 y R4 forman juntos parte de un cicloalquilo C3-8;

Y representa carbonilo o tioxo;

R5 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquilamino C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo C2-7 o heteroarilo C2-7, en los que dicho alquilo C1-6, alquilamino C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-8, 45 heterocicloalquilo C2-7 o heteroarilo C2-7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, alquilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6 o alquilcarboniloxilo C1-6;

y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que W representa oxígeno.

3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que Y es C (O) .

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1, R2 y R3 representan hidrógeno.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que n es 1.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que W es oxígeno, Y es -C (O) -, R1, R2 y R3 representan hidrógeno y n es 1;

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que L representa CH.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que D es CH, E es CH, G es CH y J es CH.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que D es nitrógeno, E es CH, G es CH y J es CH.

10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R4 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6, heterocicloalquilo C2-5, heterocicloalquenilo C2-5, arilo C612 o heteroarilo C6-12, en los que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6, heterocicloalquilo C2-5, heterocicloalquenilo C2-5, arilo C6-12 o heteroarilo C6-12 están opcionalmente sustituidos con uno o más, sustituyentes iguales o diferentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, hidroxilo, trifluorometilo, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxilo C1-4, alquiltio C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6, heterocicloalquilo C2-5, heterocicloalquenilo C2-5 y alquilamino C1-3 en los que dichos alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxilo C1-4, alquiltio C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6, heterocicloalquilo C2-5, heterocicloalquenilo C2-5 y alquilamino C1-3 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados independientemente de hidroxilo, metilo, etilo, metoxicarbonilo,

etoxicarbonilo.

11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R4 es isobutilo, isopentilo, metilbutilo, etilbutilo, terc-butilo, tercbutilmetilo, hidroxietilo, hidroxiisobutilo, etilhidroxibutilo, metoximetilo, metoxietilo, etiltiometilo, fluorometilo, trifluoroetilo, cianometilo, dietilaminometilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, etoxicarbonilciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclobutiletilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclopentilhidroximetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexenilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilmetilo, dimetildioxolanilo, pirrolidinilmetilo, furfurilo, tienilo, tienilmetilo, fenilo, bencilo, feniletilo, fenilhidroximetilo, piridilmetilo.

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que R5 representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, alquilamino C1-3, metoxilo, etoxilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-6, heterocicloalquilo C2-5 o heteroarilo C25, en los que dichos metilo, etilo, propilo, alquilamino C1-3, metoxilo, etoxilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-6, heterocicloalquilo C2-5 o heteroarilo C2-5 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, metilo, etilo, propilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo o metilcarboniloxilo, etilcarboniloxilo.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que R5 representa hidrógeno, metilo, metilamino, etilamino, metoxilo, etoxilo, cianometilo, ciclopropilo, metoxicarboniletilo, metilcarboniloximetilo, tetrahidrofuranilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o triazolilo, todos los cuales 45 están opcionalmente sustituidos con metilo.

14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R3 y R4 forman parte de un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

15. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, seleccionado del grupo que consiste en éster metílico del ácido (4-{[2- (3, 3-dimetil-butilcarbamoil) -fenilamino]-metil}-piridin-2-il) -carbámico (compuesto 101) ; 2-[ (2acetilamino-piridin-4-ilmetil) -amino]-N- (2-ciclopentil-etil) -benzamida (compuesto 102) ; 2-