Derivados de pirazinona sustituida novedosos para uso en enfermedades mediadas por MCH-1.

Compuesto según la fórmula general (I)

en la que:

A es fenilo o un radical heterocíclico seleccionado del grupo de indolinilo,

indazolilo, quinolinilo, furanilo, tiofenilo,cromenilo y piridinilo;

B es un radical seleccionado del grupo de fenilo; bifenilo; naftilo; ciclohexilo; ciclohexenilo; un radical heterocíclicoseleccionado del grupo de azetidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo,pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, homopiperidiilo, diazepilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo,imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, indolilo e isoindolilo; y un radical compuestopor un radical benzo condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros heterocíclico que contiene 1 ó 2 heteroátomosseleccionados del grupo de N, O y S;

D es un radical de fórmula Y2-AlkY-Y1; siempre que la estructura principal de D tenga al menos 3 átomos de longitud;Z, Y1, Y2 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de un enlace covalente; -O-; -NR7-; -S-; -SO-; y -SO2; en el que R7 es hidrógeno o alquilo;

AlkX, AlkY, AlkZ son cada uno, independientemente entre sí, un enlace covalente o un radical hidrocarbonado C1-6saturado o insaturado, en el que uno o más átomos de hidrógeno en cada resto AlkY y AlkZ puede reemplazarseopcionalmente por un radical seleccionado del grupo de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo y formilo.

Derivados de pirazinona sustituida novedosos para uso en enfermedades mediadas por MCH-1

Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de pirazinona sustituida con arilo y heteroarilo que tienen actividad antagonista de la hormona concentradora de melanina (MCH) , en particular actividad MCH-1. Se refiere además a su preparación, a composiciones que los comprenden y a su uso como medicamento.

Antecedentes de la invención La hormona concentradora de melanina (MCH) es un polipéptido de 19 aminoácidos cíclico que se produce principalmente por neuronas hipotalámicas que se proyectan ampliamente por todo el sistema nervioso central (SNC) (J. Comp. Neurol. (1992) 319, 218-245) . MCH media sus efectos a través de dos receptores acoplados a proteína G (GPCR) denominados MCH-1 y MCH-2 (revisado en Doggrell, 2003) . Mientras que en roedores sólo se expresa el receptor MCH-1, los seres humanos y primates expresan tanto receptores MCH-1 como MCH-2 (Genomics (2002) , 79, 785-792) . Originalmente, el receptor MCH-1 se consideró una diana valiosa para el tratamiento de obesidad ya que MCH promueve el comportamiento de alimentación en roedores (Nature (1996) , 380, 243-247) . Sin embargo, recientemente se mostró que el antagonismo de MCH-1 produce perfiles ansiolíticos y antidepresivos en roedores (Nat. Med. (2002) 8, 825-830; Neuropharmacology (2004) , 46, 457-467; Neuropsychopharmacology (2005) , en prensa) . Por tanto, actualmente se acepta generalmente que los receptores de MCH, particularmente el receptor MCH-1, son una buena diana para el tratamiento de trastornos del espectro afectivo (Eur. J. Neuroscience (2000) 12, 1194-1216) .

La proteína y el ARNm del receptor MCH-1 se distribuyen en diversos núcleos hipotalámicos incluyendo el núcleo paraventricular y varias estructuras límbicas implicadas todas en la regulación de la emoción y el estrés (Eur. J. Neuroscience (2000) 12, 1194-1216) . Además, se detecta marcaje denso en la corteza del núcleo accumbens (J. Comp. Neurol. (2001) 435, 26-40) . Se ha encontrado que la inyección de MCH directamente en el núcleo paraventricular aumenta la corticotropina (ACTH) plasmática y altera la arquitectura del sueño (Verret et al. 2003, BMC Neurosci 4:19) . La inyección de MCH en la corteza del núcleo accumbens, en el que el receptor MCH-1 es abundante, aumentaba la inmovilidad en pruebas de natación forzada en ratas, lo que sugiere un aumento del comportamiento depresivo (Soc. Neurosci. Abstr. (2004) 763, 9) . Además, Borowsky et al. (Nat. Med. (2002) 8, 825830) notificaron que el antagonista de MCH-1, SNAP-7941, presentaba efectos de tipo antidepresivo y ansiolítico en pruebas con roedores, lo que apoya un papel del receptor MCH-1 en la depresión y ansiedad.

Técnica anterior antecedente Un gran número de empresas están buscando ahora activamente el desarrollo de antagonistas de MCH-1 y se han notificado una amplia gama de tipos estructurales en varias publicaciones de patente, en su mayoría en relación con la regulación de la ingesta de alimento y el gasto de energía (Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15 (10) ) . La mayoría de los antagonistas de MCH notificados incorporan un centro básico y dos partes (hetero) aromáticas, unidos por ligadores. Los documentos WO 2003/033480, WO 2003/033476 y WO 2005/05042541 (Glaxo Group Limited) , el documento WO 2004/024702 (Boehringer Ingelheim Pharma GMBH & Co. KG) y el documento WO 2005/103039 (Neurocrine Biosciences Inc.) dan a conocer diferentes heterociclos bicíclicos, tales como derivados de tienopirimid4-ona, benzopirimid-4-ona y ftalimida, para su uso como antagonistas de MCH-1. Los documentos WO 2003/097047 y WO 2005/040157 (Eli Lilly and Company) y el documento WO 2005/070925 (Aventis Pharma Deutschland GmbH) notifican diferentes heterociclos de anillo de 5 miembros aromáticos, tales como derivados de oxazol y oxadiazol, para su uso como antagonistas de MCH-1. Los documentos WO 2004/011438 y WO 2005/070898 (Aventis Pharma Deutschland GMBH) dan a conocer derivados de urea cíclicos sustituidos con diarilo como antagonistas de MCH-1.

El documento WO 2005/085200 (Banyu Pharmaceutical Co., Ltd) da a conocer derivados de piridinona, pirimidinona y piridazinona para su uso como antagonistas de MCH-1. Los compuestos según la invención difieren de los compuestos según el documento WO 2005/085200 en la naturaleza del núcleo, en la naturaleza del patrón de sustitución y en la naturaleza de los sustituyentes. En particular, el sustituyente (D) en la posición 3 en la presente solicitud difiere del sustituyente en la posición 4 del documento WO 2005/085200 ya que este último comprende un ligador que tiene 2 átomos de longitud, mientras que la estructura principal de dicho ligador en la presente solicitud tiene al menos 3 átomos (carbono y heteroátomos) de longitud.

El documento WO 98/11075 (Du Pont) da a conocer pirazinonas y triazinonas y derivados de las mismas como antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF) . Aunque se ha encontrado que MCH también induce la liberación del factor de liberación de corticotropina (CRF) a partir de explantes hipotalámicos, un efecto que es sensible al bloqueo por un antagonista del receptor MCH-1 (J. Neuroendrocrinol. (2003) 15, 268-2729) , no se presenta ninguna prueba directa de que tal efecto esté presente para los compuestos del documento WO 98/11075, que entonces no deben tomarse como punto de partida para el desarrollo de antagonistas de MCH-1. Los compuestos de la invención difieren de los compuestos del documento WO 98/11075 en el patrón de sustitución del núcleo de pirazinona.

Descripción de la invención El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos con una afinidad de unión hacia receptores de la hormona concentradora de melanina (MCH) , en particular hacia receptores MCH-1, en particular como antagonista.

Este objetivo se logró mediante un derivado de pirazinona sustituida novedoso según la fórmula general (I)

una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo,

en la que A es fenilo o un radical heterocíclico seleccionado del grupo de indolinilo, indazolilo, quinolinilo, furanilo, tiofenilo, cromenilo y piridinilo;

B es un radical seleccionado del grupo de fenilo; bifenilo; naftilo; ciclohexilo; ciclohexenilo; un radical heterocíclico seleccionado del grupo de azetidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, homopiperidiilo, diazepilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolinilo, indolilo e isoindolilo; y un radical compuesto por un radical benzo condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros heterocíclico que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S;

D es un radical de fórmula Y2-AlkY-Y1; siempre que la estructura principal de D tenga al menos 3 átomos de longitud;

Z, Y1, Y2 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de un enlace covalente; -O-; -NR7-; -S-; -SO-; y -SO2; en el que R7 es hidrógeno o alquilo;

AlkX, AlkY, AlkZ son cada uno, independientemente entre sí, un enlace covalente o un radical hidrocarbonado C1-6 saturado o insaturado, en el que uno o más átomos de hidrógeno en cada resto AlkY y AlkZ pueden reemplazarse opcionalmente por un radical seleccionado del grupo de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo y formilo;

R1 representa uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de hidrógeno; halo; ciano; hidroxilo; amino; oxo; nitro; tio; formilo; alquilo; alquiloxilo; alquilcarbonilo; y mono o di (alquil) amino;

n es un número entero, igual a 0, 1 ó 2;

R2 representa uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de hidrógeno; halo; ciano; hidroxilo; amino; oxo; formilo; alquilo; alquiloxilo; alquiloxialquilo; mono y di (alquil) amino; mono y di (alquil) aminoalquilo; alquilcarbonilo; alquiloxicarbonilo; aminocarbonilo; mono y di (alquil) aminocarbonilo; Het1; y Het1carbonilo;

X es un radical seleccionado del grupo de NR3R4 y Pir2;

R3, R4 cada uno independientemente entre sí, se seleccionan del grupo de hidrógeno; alquilo; alquilcarbonilo; NRaRb y (C=O) NRaRb, en el que cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente de alquilo, arilo y alquilarilo; arilo; ariloxilo; Het2; y alquilo sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de NRaRb y (C=O) NRaRb, en el que cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente de alquilo, arilo y alquilarilo; arilo; alquiloxilo; alquiloxicarbonilo;... [Seguir leyendo]

1. Compuesto según la fórmula general (I)

en la que:

A es fenilo o un radical heterocíclico seleccionado del grupo de indolinilo, indazolilo, quinolinilo, furanilo, tiofenilo, cromenilo y piridinilo;

B es un radical seleccionado del grupo de fenilo; bifenilo; naftilo; ciclohexilo; ciclohexenilo; un radical heterocíclico seleccionado del grupo de azetidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, homopiperidiilo, diazepilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo,

imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolinilo, indolilo e isoindolilo; y un radical compuesto por un radical benzo condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros heterocíclico que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y S;

D es un radical de fórmula Y2-AlkY-Y1; siempre que la estructura principal de D tenga al menos 3 átomos de longitud;

Z, Y1, Y2 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de un enlace covalente; -O-; -NR7-; -S-; -SO-; y -SO2; en el que R7 es hidrógeno o alquilo;

AlkX, AlkY, AlkZ son cada uno, independientemente entre sí, un enlace covalente o un radical hidrocarbonado C1-6

saturado o insaturado, en el que uno o más átomos de hidrógeno en cada resto AlkY y AlkZ puede reemplazarse opcionalmente por un radical seleccionado del grupo de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo y formilo;

R1 representa uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de hidrógeno; halo; ciano; hidroxilo; amino; oxo; nitro; tio; formilo; alquilo; alquiloxilo; alquilcarbonilo; y mono o di (alquil) amino;

n es un número entero, igual a 0, 1 ó 2;

R2 representa uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de hidrógeno; halo; ciano; hidroxilo; amino; oxo; formilo; alquilo; alquiloxilo; alquiloxialquilo; mono y di (alquil) amino; mono y di (alquil) aminoalquilo; alquilcarbonilo;

alquiloxicarbonilo; aminocarbonilo; mono y di (alquil) aminocarbonilo; Het1; y Het1carbonilo;

X es un radical seleccionado del grupo de NR3R4 y Pir2;

R3, R4 cada uno independientemente entre sí, se selecciona del grupo de hidrógeno; alquilo; alquilcarbonilo; NRaRb y (C=O) NRaRb, en el que cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente de alquilo, arilo y alquilarilo; arilo; ariloxilo; Het2; y alquilo sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de NRaRb y (C=O) NRaRb, en el que cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente de alquilo, arilo y alquilarilo; arilo; alquiloxilo; alquiloxicarbonilo; alquilsulfonilo; ariloxilo y Het2;

R8 representa uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, carboxilo, alquilo, alquiloxilo, alquilcarbonilo, mono o dialquilamino, nitro, tio, arilo, heteroarilo y formilo;

Pir2 es un radical seleccionado del grupo de azetidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, homopiperidiilo, diazepilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolinilo, indolilo e isoindolilo; en el que cada radical Pir está sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo de hidrógeno, halo, hidroxilo, oxo, amino, aminocarbonilo, alquilo, alquiloxilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, fenilo; y NR5R6, en el que R5 y R6 se seleccionan independientemente entre sí del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y alquilsulfonilo;

Het1 es pirrolidinilo;

Het2 es piridinilo;

arilo es naftalenilo o fenilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada uno independientemente entre sí, seleccionado del grupo de halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino, alquiloxialquilamino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo y alquiloxilo; y

alquilo es un radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado, cíclico que tiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado, cíclico que tiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonato saturado, lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; cada radical puede estar sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio y formilo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque A es fenilo.

3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque B se selecciona del grupo de fenilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolinilo, cromanilo y benzodioxolilo.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Y1 e Y2 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de un enlace covalente; -O-; -NR7-; y -S-; en el que R7 es hidrógeno o alquilo.

5. Compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque Y1 se selecciona del grupo de -NR7-; y -S-; en el que R7 es hidrógeno o alquilo.

6. Compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque Y2 se selecciona del grupo de un enlace covalente y -O-.

7. Compuesto según la reivindicación 4, en el que AlkY se selecciona del grupo de -CH2CH2- y -CH2CH2CH2-, en el que uno o más átomos de hidrógeno en cada resto AlkY y AlkZ pueden reemplazarse opcionalmente por un radical oxo.

8. Compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque D se selecciona del grupo de -OCH2CH2NH-, -CH2CH2NH y -OCH2CH2CH2NH-.

9. Compuesto según una cualquiera de la reivindicación 1 a 8, caracterizado porque Z se selecciona del grupo de un enlace covalente; -O- y -NH-.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque AlkZ se selecciona del grupo de un enlace covalente, -CH=CHCH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- y -CH2CH2CH2CH2-.

11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque Pir2 se selecciona del grupo de pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; y piperazinilo; en el que cada radical Pir está sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo de hidrógeno, hidroxilo; y NR5R6, en el que R5 y R6 se seleccionan independientemente entre sí del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y alquilsulfonilo.

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque Alkx se selecciona del grupo de un enlace covalente, -CH2- y -CH2CH2-.

13. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

A es fenilo o un radical heterocíclico seleccionado del grupo de indolinilo, indazolilo, quinolinilo y piridinilo;

B se selecciona del grupo de fenilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolinilo, cromanilo y benzodioxolilo;

D es un radical de fórmula Y2-AlkY-Y1; siempre que la estructura principal de D tenga al menos 3 átomos de longitud;

Z, Y1, Y2 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de un enlace covalente; -O-; -NR7-; y -S-; en el que R7 es hidrógeno o alquilo;

AlkX, AlkY, AlkZ son cada uno, independientemente entre sí, un enlace covalente o un radical hidrocarbonado C1-6 saturado o insaturado; en el que uno o más átomos de hidrógeno en cada resto AlkY y AlkZ pueden reemplazarse opcionalmente por un radical oxo;

R1 representa uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de halo y alquiloxilo;

n es un número entero, igual a 0, 1 ó 2;

R2 representa uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de hidrógeno; halo; alquilo; alquiloxilo; alquiloxialquilo; alquilcarbonilo; alquiloxicarbonilo; y aminocarbonilo;

X es un radical seleccionado del grupo de NR3R4 y Pir2;

R3, R4 cada uno independientemente entre sí, se selecciona del grupo de alquilo; alquilcarbonilo y alquilo sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de mono o di (alquil) amino, arilo y Het2;

R8 es hidrógeno;

Pir2 es un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo; en el que cada radical Pir está sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo de hidrógeno, hidroxilo y NR5R6, en el que R5 y R6 se seleccionan independientemente entre sí del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y alquilsulfonilo;

Het2 es piridinilo; y

arilo es fenilo.

14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso como medicamento.

15. Composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

16. Composición farmacéutica según la reivindicación 15, caracterizada porque está en una forma adecuada para administrarse por vía oral.

17. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 16, caracterizada porque comprende además uno o más otros compuestos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos.

18. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 16, caracterizada porque comprende además uno o más otros compuestos seleccionados del grupo de compuestos hipolipemiantes.

19. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 16, caracterizado porque se mezcla íntimamente un vehículo farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

20. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 17, caracterizado porque se mezcla íntimamente un vehículo farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y uno o más otros compuestos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos.

21. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 18, caracterizado porque se mezcla íntimamente un vehículo farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y uno o más otros compuestos seleccionados del grupo de compuestos hipolipemiantes.

22. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en las que el antagonismo del receptor de MCH, en particular el antagonismo del receptor MCH-1, es de uso terapéutico.

23. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de trastornos psiquiátricos, incluyendo pero sin limitarse a ansiedad, trastornos alimenticios, trastornos del estado de ánimo, tales como trastornos bipolares y depresión, psicosis, tales como esquizofrenia, y trastornos del sueño; obesidad; diabetes; trastornos sexuales y trastornos neurológicos.

24. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en combinación con uno o más otros compuestos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de ansiedad, trastornos alimenticios, trastornos del estado de ánimo, tales como trastornos bipolares y depresión, psicosis, tales como esquizofrenia, y trastornos del sueño.

25. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en combinación con uno o más otros compuestos seleccionados del grupo de compuestos hipolipemiantes para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de obesidad.