Derivados de N-(pirazol-3-il)-benzamida como activadores de la glucoquinasa.

Compuestos seleccionados del grupo

Nº Nombre y/o estructura

"A1" 3-Benziloxi-5-isoprop3oxi-N-(1-piridina-2-ilmetil-1H-pirazol-3-il)-benzamida"A2" 3-Benziloxi-5-isopropoxi-N-(5-metil-1-piridina-2-ilmetil-1H-pirazol-3-il)-benzamida

"A3" 3-Benciloxi-N-(1-bencil-1H-pirazol-3-il)-5-isopropoxi-benzamida

"A4" N-(1-bencil-1H-pirazol-3-il)-3-((S)-2-metoxi-1-metil-etoxi)-5-((S)-1-metil-2-feniletoxi)-benzamida

"A5" 3-((S)-2-Metoxi-1-metil-etoxi)-5-((S)-1-metil-2-fenil-etoxi)-N-(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirazol-3-il)-benzamida

"A6" 3-isopropoxi-N-(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirazol-3-il)-5-(2-tiofen-3-il-etoxi)-benzamida

"A7" 3-((S)-2-metoxi-1-metil-etoxi)-5-((S)-1-metil-2-fenil-etoxi)-N-(1-piridin-3-ilmetil-1H-pirazol-3-il)-benzamida

"A8" 3-((S)-2-metoxi-1-metil-etoxi)-5-((S)-1-metil-2-fenil-etoxi)-N-(1-piridin-4-ilmetil-1H-pirazol-3-il)-benzamida

"A9" N-(1-Bencil-1H-pirazol-3-il)-3-isopropoxi-5-(2-tiofen-3-il-etoxi)-benzamida

"A10" 3-(4-metanosulfonil-fenoxi)-5-((S)-2-metoxi-1-metil-etoxi)-N-(1-piridin-3-ilmetil-1H-pirazol-3-il)-benzamiday sales y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables de los mismos,

incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.

Derivados de N- (pirazol-3-il) -benzamida como activadores de la glucoquinasa Antecedentes de la invención.

La presente invención tiene el objeto de buscar compuestos novedosos que tengan propiedades valiosas, en particular aquellas que se puedan utilizar para la preparación de medicamentos.

La presente invención hace referencia a compuestos que son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por niveles deficientes de actividad de la glucoquinasa, tal como diabetes mellitus, y métodos para preparar dichos compuestos. También se proporcionan métodos para tratar enfermedades y trastornos caracterizados por una baja activación de la actividad de la glucoquinasa, o que se puedan tratar mediante la activación de la glucoquinasa, que comprenden administrar una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención.

La identificación de pequeños compuestos que activan, regulan y/o modulan de manera específica la transducción de señal de la glucoquinasa es, por tanto, deseable y un objeto de la presente invención. Más aún, el objeto de esta invención es la preparación de nuevos compuestos para la prevención y/o tratamiento de la Diabetes Tipo 1 y 2, obesidad, neuropatía y/o nefropatía.

De manera sorprendente, hemos observado que los derivados de N- (pirazol-3-il) -benzamida activan la glucoquinasa; por lo tanto, estos compuestos son especialmente adecuados para la prevención y el tratamiento de la Diabetes Tipo 1 y 2, obesidad, neuropatía y/o nefropatía. Se ha observado que los compuestos de acuerdo con la invención y las sales de los mismos tienen propiedades farmacológicas muy valiosas, mientras que son bien toleradas.

En particular, muestran efectos que activan la glucoquinasa.

La presente invención, por lo tanto, hace referencia a compuestos de acuerdo con la invención como medicamentos y/o ingredientes activos de medicamentos en el tratamiento y/o la profilaxis de dichas enfermedades y con el uso de compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de dichas enfermedades, y también con un proceso para el tratamiento de dichas enfermedades que comprende la administración de uno o más compuestos de acuerdo con la invención a un paciente que se encuentre en necesidad de dicha administración.

El anfitrión o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamífero, por ejemplo una especie primate, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, donde estos proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad humana.

La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad progresiva a menudo asociada con la obesidad, caracterizada por la deficiencia de insulina y la resistencia a la insulina o ambas. La glucosa en la sangre se eleva en ayunas y en el periodo postprandial, lo que expone al paciente a complicaciones agudas y crónicas (micro- y macro-vasculares) que conducen a la ceguera, fallo renal, enfermedad cardiaca, apoplejía y amputaciones. Se ha demostrado que mejorar el control glicémico reduce el riesgo de estas complicaciones. Debido a la naturaleza progresiva de la enfermedad, es necesaria una estrategia de tratamiento que evolucione para mantener el control glicémico. Existen dos formas de diabetes mellitus: tipo 1, o diabetes juvenil o diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM) , y tipo 2, o diabetes del adulto o diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) . Los pacientes con diabetes Tipo 1 tienen una insuficiencia de insulina absoluta debido a la destrucción inmunológica de células º pancreáticas que sintetizan y secretan insulina. La etiología de la diabetes Tipo 2 es más compleja, y se caracteriza por una deficiencia relativa de insulina, una acción reducida de insulina, y resistencia a la insulina. La diabetes a edad temprana NIDDM o diabetes de la madurez de los jóvenes (MODY, por sus siglas en inglés) , comparte muchas características de la forma más común de NIDDM, cuyo inicio ocurre en la mitad de la vida (Rotter et al 1990) . Se ha observado un modo claro de herencia (dominante autosómica) para MODY. Por lo menos, se han identificado 3 mutaciones distintas en las familias MODY (Bell et al. 1996) . Se ha demostrado la importancia de la Glucoquinasa (GK) en la homeostasis de la glucosa por la asociación de los mutantes GK con la diabetes mellitus en los humanos (MODY-2) , y mediante la alteración en el metabolismo de la glucosa en ratones transgénicos y en ratones genéticamente modificados con un gen desactivado (knock-out) (Froguel et al. 2003; Bali et al. 1995, Postic et al. 1999) .

La GK, también conocida como hexoquinasa IV o D, es una de cuatro isoenzimas de hexoquinasa que metabolizan la glucosa a glucosa 6-fosfato [Wilson, 2004]. Se conoce que la GK se expresa en las células neurales/ neuroendocrinas, hepatocitos y células pancreáticas, y cumple una función central en la homeostasis corporal completa [Matschinsky et al. 1996; 2004]. La GK cumple una función importante como un sensor de glucosa para controlar la homeostasis de la glucosa en el plasma al mejorar la secreción de insulina de las células pancreáticas y el metabolismo de la glucosa en el hígado, pero también al incrementar la secreción de GLP1 de las Células L. Las células , que detectan la glucosa en el núcleo hipotalámico arqueado (ARC) pueden depender de la GK para detectar un aumento en la glucosa y facilitar la secreción de insulina inducida por glucosa.

Los múltiples mecanismos de acción sugieren que los activadores de GK ejercerán sus efectos biológicos en los pacientes diabéticos y obesos al mejorar la conciencia sobre la glucosa corporal total, lo que proporciona expectativas racionales de que la mejora de la actividad de GK sería una estrategia terapéutica novedosa para los trastornos metabólicos. Se anticipa que los activadores de GK restaurarán las hormonas pancreáticas apropiadas y la secreción de incretina, unido con una supresión de la producción de glucosa hepática, sin inducir hipoglicemia severa.

Arte previo Otros derivados de la benzamida se revelan como activadores de la glucoquinasa en WO 03/015774 A1, EP 1 420 784 B1, WO 2005/080359 A1, WO 2005/080360 A1, WO 2005/121110, WO 2006/040527, WO 2006/040528, WO 2006/040529, WO 2006/125972, WO 2007/007040, WO 2007/007041, WO 2007/007042, WO 2007/017649

Resumen de la invención La invención hace referencia a compuestos únicos de acuerdo a la reivindicación 1 cubierta por la fórmula I

en la que R1, R2, R3, R4, R5 cada uno, independientemente uno del otro, significan H, A, OA, Hal, [C (R12) 2]mAr, [C (R12) 2]mHet, [C (R12) 2]mO[C (R12) 2]mR12, S (O) nR12, NR10R11, NO2, CN, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10CONR10R11, NR10SOnR11, COR10, SO3H, SOnNR10R11, O-Alk-NR10R11, O[C (R12) 2]mCONR10R11, O-Alk-NR10COR11, O[C (R12) 2]mHet, O[C (R12) 2]mAr, S (O) n[C (R12) 2]mHet o S (O) n[C (R12) 2]mAr,

R6, R7 cada uno, independientemente uno del otro, significan H, A, [C (R12) 2]mAr, [C (R12) 2]mHet, [C (R12) 2]mOCOA, [C (R12) 2]mO[C (R12) 2]mR12, S (O) nR12, NR10R11, CN, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10CONR10R11, NR10SOnR11, COR10, SO3H, SOnNR10R11, O-Alk-NR10R11, O[C (R12) 2]mCONR10R11, O-Alk-NR10COR11, O[C (R12) 2]mHet, O[C (R12) 2]mAr, S (O) n[C (R12) 2]mHet o S (O) n[C (R12) 2]mAr,

D significa Ar o Het,

R10, R11 cada uno, independientemente uno del otro, significan H, A, Ar o Het,

A significa alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1 a 10 átomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados por O, S, SO, SO2, NH, NA’, NAr, NHet y/o por grupos -CH=CH- y/o además 1 a 7 átomos de H pueden ser reemplazados por OH, F, Cl, Br, =S, =NR12 y/o =O

o significa cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de C, que es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por =O, F, Cl, OH, OA’, OAr’, OHet’, SOnA’, SOnAr’ SOnHet’, NH2, NHA’, NA’2, NHAr’ y/o NHHet’,

A’ significa alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1 a 6 átomos de C, en el que 1 a 7 átomos de H pueden ser reemplazados por F y/o Cl,

Alk significa alquileno ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de C,

Ar significa fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales es no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustituido por A, Hal, [C (R12) 2]mAr’, [C (R12) 2]mHet’, O[C (R12) 2]mR12, S (O) nR12, NH2, NHA’, NA’2, NHAr’, NHHet’, NO2, CN, COOR12, CON (R12) 2, NR12COR12, NR12CON (R12) 2, NR12SOnR12, COR12, SO3H, SOnN (R12) 2, O-Alk-N (R12) 2, O[C (R12)... [Seguir leyendo]

1. Compuestos seleccionados del grupo

Nº Nombre y/o estructura

“A1” 3-Benziloxi-5-isopropoxi-N- (1-piridina-2-ilmetil-1H-pirazol-3-il) -benzamida

“A2” 3-Benziloxi-5-isopropoxi-N- (5-metil-1-piridina-2-ilmetil-1H-pirazol-3-il) -benzamida

“A3” 3-Benciloxi-N- (1-bencil-1H-pirazol-3-il) -5-isopropoxi-benzamida

“A4” N- (1-bencil-1H-pirazol-3-il) -3- ( (S) -2-metoxi-1-metil-etoxi) -5- ( (S) -1-metil-2-feniletoxi) -benzamida

“A5” 3- ( (S) -2-Metoxi-1-metil-etoxi) -5- ( (S) -1-metil-2-fenil-etoxi) -N- (1-piridin-2-ilmetil-1H-pirazol-3-il) -benzamida

“A6” 3-isopropoxi-N- (1-piridin-2-ilmetil-1H-pirazol-3-il) -5- (2-tiofen-3-il-etoxi) -benzamida

“A7” 3- ( (S) -2-metoxi-1-metil-etoxi) -5- ( (S) -1-metil-2-fenil-etoxi) -N- (1-piridin-3-ilmetil-1H-pirazol-3-il) -benzamida

“A8” 3- ( (S) -2-metoxi-1-metil-etoxi) -5- ( (S) -1-metil-2-fenil-etoxi) -N- (1-piridin-4-ilmetil-1H-pirazol-3-il) -benzamida

“A9” N- (1-Bencil-1H-pirazol-3-il) -3-isopropoxi-5- (2-tiofen-3-il-etoxi) -benzamida

“A10” 3- (4-metanosulfonil-fenoxi) -5- ( (S) -2-metoxi-1-metil-etoxi) -N- (1-piridin-3-ilmetil-1H-pirazol-3-il) -benzamida

y sales y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas 5 las relaciones.

2. Medicamentos que comprenden al menos un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 y/o sales y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas sus relaciones, y de manera opcional excipientes y/o adyuvantes.

3. Uso de compuestos de acuerdo a la Reivindicación 1, y sales y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables de

los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición que es el resultado de la actividad por debajo de lo normal de la glucoquinasa, o que puede ser tratada activando la glucoquinasa.

4. Uso de acuerdo a la Reivindicación 3, donde la enfermedad o condición es diabetes mellitus dependiente de insulina, diabetes mellitus no dependiente de insulina, obesidad, neuropatía y/o nefropatía.

5. Medicamentos que comprenden al menos un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1, y/o las sales y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, y al menos un ingrediente activo de un medicamento adicional.

6. Conjunto (kit) que consiste en paquetes separados de

(a) una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 y/o sales farmacéuticamente 20 utilizables y estereoisómeros de los mismos, que incluyen mezclas de los mismos en todas las relaciones,

y

(b) una cantidad efectiva de un ingrediente activo de un medicamento adicional.