Un compuesto que tiene la fórmula general: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

Y es un ácido carboxílico o un éster del mismo que comprende de 0 a 12 átomos de carbono; A es -S(CH2)3SCH2-; B es hidrógeno o -CH2OH; J es H o CH3; y E es -CH2R o -R en la que R es naftilo, benzotienilo o fenilo

Ciclopentanonas 2,3,4-sustituidas como agentes terapéuticos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a agentes terapéuticamente activos. En particular, la presente invención se refiere a compuestos que son agonistas del receptor de prostaglandina o prostamida.

Antecedentes de la invención

Los agentes hipotensores oculares son útiles en el tratamiento de un gran número de afecciones hipotensoras oculares, tales como episodios hipertensores oculares post-quirúrgicos y post-trabeculectomía con láser, glaucoma, y como adyuvantes pre-quirúrgicos.

El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por un aumento de la presión intraocular. En base a su etiología, el glaucoma se ha clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de ángulo abierto o agudo o crónico de cierre angular. El glaucoma secundario es el resultado de enfermedades oculares pre-existentes tales como uveítis, tumor intraocular o una catarata ampliada.

Las causas subyacentes del glaucoma primario aún no se conocen. El aumento de la tensión intraocular se debe a la obstrucción del flujo de salida del humor acuoso. En el glaucoma crónico de ángulo abierto, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso se ve impedido. En el glaucoma agudo o crónico de cierre angular, la cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración se estrecha, y el iris puede obstruir la malla trabecular en la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la raíz del iris hacia delante contra el ángulo, y puede producir el bloqueo pupilar y, de esta manera, precipitar un ataque agudo. Los ojos con ángulos estrechos de la cámara anterior están predispuestos a ataques agudos de glaucoma de cierre angular de diversos grados de gravedad.

El glaucoma secundario está provocado por cualquier interferencia con el flujo de humor acuoso desde la cámara posterior a la cámara anterior y, posteriormente, al canal de Schlemm. La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede evitar el escape acuoso provocando una sinequia posterior completa en el abombamiento del iris, y puede obturar el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son tumores intraoculares, cataratas ampliadas, oclusión de la vena retiniana central, traumatismo del ojo, procedimientos operativos y hemorragia intraocular.

Considerando todos los tipos juntos, el glaucoma ocurre en aproximadamente el 2% de todas las personas con edad superior a 40 años, y puede ser asintomático durante años antes de progresar a una rápida pérdida de visión. En los casos en los que la cirugía no está indicada, los antagonistas del adrenorreceptor β tópicos, tradicionalmente, han sido los fármacos elegidos para tratar el glaucoma.

Ciertos eicosanoides y sus derivados están disponibles actualmente en el mercado para su uso en el tratamiento del glaucoma. Los eicosanoides y sus derivados incluyen numerosos compuestos biológicamente importantes tales como prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas pueden describirse como derivados del ácido prostanoico que tienen la siguiente fórmula estructural:

Se conocen diversos tipos de prostaglandinas, dependiendo de la estructura y los sustituyentes que posean en el anillo alicíclico de la estructura básica de ácido prostanoico. Otra clasificación se basa en el número de enlaces insaturados en la cadena lateral indicado por subíndices numéricos después del tipo genérico de prostaglandina [por ejemplo prostaglandina E₁ (PGE₁), prostaglandina E₂ (PGE₂)], y en la configuración de los sustituyentes en el anillo alicíclico indicado por α o β [por ejemplo prostaglandina F_2α (PGF₂β)].

La Patente de Estados Unidos Nº 4.131.738 y la Patente de Estados Unidos Nº 4.147.877 describen ciertos derivados 6-hidroxi, 11-dihidro y 11 hidroximetil prostaglandina E.

La Patente Británica 1601994 describe ciertos derivados 11-dihidro y 11-alquil prostaglandina E.

Se cree que los agonistas selectivos de prostaglandina EP₄ tienen diversos usos médicos. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 6.552.067 B2 muestra el uso de agonistas selectivos de prostaglandina EP4 para el tratamiento de "procedimientos de tratamiento de afecciones que presentan una baja masa ósea, particularmente osteoporosis, fragilidad, una fractura osteoporótica, un defecto óseo, pérdida ósea idiopática infantil, pérdida ósea alveolar, pérdida ósea mandibular, fractura ósea, osteotomía, pérdida ósea asociada con periodontitis, o crecimiento protésico hacia el interior en un mamífero".

La Patente de Estados Unidos Nº 6.586.468 B1 muestra que los agonistas selectivos de prostaglandina EP4 "son útiles para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades inmunes (enfermedades autoinmunes (esclerosis lateral amiotrófica (ALS), esclerosis múltiple, síndrome de Sjoegren, artritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, etc.), rechazo de injertos post-transplante, etc.), asma, formación ósea anormal, muerte de neurocitos, pulmopatía, hepatopatía, hepatitis aguda, nefritis, insuficiencia renal, hipertensión, isquemia de miocardio, síndrome inflamatorio sistémico, dolor inducido por quemaduras, sepsis, síndrome de hemofagocitosis, síndrome de activación de macrófagos, enfermedades de Still, enfermedades de Kawasaki, quemaduras, granuloma sistémico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, hipercitocinemia en diálisis, fallo multiorgánico, choque, etc. Están relacionadas con trastornos del sueño y coagulaciones de plaquetas y, por lo tanto, se cree que son útiles para estas enfermedades".

La enfermedad inflamatoria del intestino (EII) es un grupo de enfermedades caracterizado por inflamación en el intestino grueso o delgado y se manifiesta en síntomas tales como diarrea, dolor, y pérdida de peso. Se ha demostrado que los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos están asociados con el riesgo de desarrollar EII y, recientemente, Kabashima y colaboradores, han descrito que "EP4 trabaja para mantener la integridad de la mucosa, suprimir la inmunidad innata, y regular a la baja la proliferación y activación de células CD4+ T. Estos hallazgos no solo han aclarado los mecanismos de EII mediante AINE, sino que también han indicado el potencial terapéutico de los agonistas selectivos de EP4 en la prevención y tratamiento de EII". (Kabashima, et al., The Journal of Clinical Investigation, Abril 2002, Vol. 9, 883-893).

El documento US-B1-6 410 591 describe un procedimiento para tratar hipertensión ocular o glaucoma que comprende administrar a un animal que tenga hipertensión ocular o glaucoma una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto representado por la fórmula general I:

en la que

las líneas rayadas representan la configuración α, un triángulo representa la configuración β y una línea de puntos representa la presencia o ausencia de un doble enlace;

A y B se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por O, S y CH₂, con la condición de que al menos uno de A o B sea S;

D representa un enlace covalente o CH₂, O, S o NH;

X es CO₂R, CONR₂, CH₂OR, P(O)(OR)₂, CONRSO₂R SONR₂ o

Y es O, OH, OCOR², halógeno o ciano;

Z es CH₂ o un enlace covalente;

R es H o R²;

R¹ es H, R², fenilo o COR²;

R² es alquilo inferior C₁-C₅ y R₃ es n-alquilo C₁-C₅, cicloalquilo C₃-C₇, fenilo, furanilo, tienilo, o derivados sustituidos de los mismos, pudiendo seleccionarse los sustituyentes entre el grupo constituido por alquilo C₁-C₅, halógeno, CF₃,...

1. Un compuesto que tiene la fórmula general:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

Y es un ácido carboxílico o un éster del mismo que comprende de 0 a 12 átomos de carbono;

A es -S(CH₂)₃SCH₂-;

B es hidrógeno o -CH₂OH;

J es H o CH₃; y

E es -CH₂R o -R en la que R es naftilo, benzotienilo o fenilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es H.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es CH₂OH.

4. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula general:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 4, que tiene la fórmula general :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que J es H.

7. El compuesto de la reivindicación 2, en el que J es H.

8. Un compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona entre el grupo constituido por

ácido {3-[(1R,2R)-2-((E)-3-hidroxi-3-metil-5-naftalen-2-il-pent-1-enil)-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propilsulfanil}-acético;

ácido {3[(1R,2R)-2-((E)-5-benzo[b]tiofen-2-il-3-(R)-hidroxi-pent-1-enil)-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propilsulfa- nil}-acético;

ácido {3-[(1R,2R)-2-((E)-5-benzo[b]tiofen-2-il-3-(S)-hidroxi-pent-1 -enil)-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propilsulfa- nil}-acético;

éster metílico del ácido {3-[(1R,2R)-2-((E)-5-benzo[b]tiofen-2-il-3-(R)-hidroxi-pent-1-enil)-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propilsulfanil}-acético;

éster metílico del ácido {3-[(1R,R)-2-((E)-5-benzo[b]tiofen-2-il-3-(S)-hidroxi-pent-1-enil)-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propilsulfanil}-acético;

éster metílico del ácido {3-[(1R,2S,3R)-2-((E)-5-benzo[b]tiofen-2-il-(R)-3-hidroxi-pent-1-enil)3-hidroximetil-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propilsulfanil}-acético;

éster metílico del ácido {3-[(1R,2S,3R)-2-((E)-5-benzo[b]tiofen-2-il-3-(S)-hidroxi-pent-1-enil)-3-hidroximetil-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propilsulfanil}-acético;

ácido {3-[(1R,2S,3R)2-((E)-5-benzo[b]tiofen-2-il-3-(R)-hidroxi-pent-1-enil)-3-hidroximetil-5-oxo-ciclopentilsulfanii]-propilsulfanil}-acético;

ácido {3-[(1R,2S,3R)-2-((E)-5-benzo[b]tiofen-2-il-3-(S)-hidroxi-pent-1-enil)-3-hidroximetil-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propilsulfanil}-acético;

ácido {3-[(1R-2R)-2-((E)-3-hidroxi-3-metil-5-naftalen-2-il-pent-1-enil)-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propilsulfanil}-acético;

éster metílico del ácido {3-((1R,2R)-2-((E)-3-(R)-hidroxi-5-naftalen-2-il-pent-1-enil)-5-oxo-ciclopentilsulfanil)-propilsulfanil}-acético;

éster metílico del ácido {3-[(1R,2R)-2-((E)-3-(S)-hidroxi-5-naftalen-2-il-pent-1-enil)-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propilsulfanil}-acético;

ácido {3-[(1R,2R)-2-((E)-3-(R)-hidroxi-5-naftalen-2-il-pent-1-enil)-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propilsulfanil}- acético;

ácido {3-[(1R,2R)-2-((E)-3-(S)-hidroxi-5-naftalen-2-il-pent-1-enil)-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propilsulfanil}- acético;

éster metílico del ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroximetil-2-((E)-3-(R)-hidroxi-5-naftalen-2-il-pent-1-enil)-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propilsulfanil}-acético;

éster metílico del ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroximetil-2-((E)-3-(S)-hidroxi-5-naftalen-2-il-pent-1 -enil)-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propilsulfanil}-acético;

ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroximetil-2-((E)-3-(R)-hidroxi-5-naftalen-2-il-pent-1-enil)-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propilsulfanil}-acético;

ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroximetii-2-((E)-3-(S)-hidroxi-5-naftalen-2-il-pent-1-enil)-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propilsulfanil}-acético;

éster metílico del ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroximetil-2-((E)-3-(R)-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propilsulfanil}-acético;

éster metílico del ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroximetil-2-((E)-3-(S)-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-5-oxo-ciclopentilsülfanil]-propilsulfanil}-acético;

ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroximetil-2-((E)-3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propilsulfa- nil}-acético;

éster metílico del ácido {3-[(1R,2R)-2-((E)-3-(R)-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propilsul- fanil}-acético;

éster metílico del ácido {3-[(1R,2R)-2-((E)-3-(S)-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propilsul- fanil}-acético;

ácido {3-[(1R,2R)-2-((E)-3-(R)-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propilsulfanil}-acético;

ácido {3-[(1 R,3R)-2-((E)-3-(S)-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propilsulfanil}-acético;

éster metílico del ácido {3-[(1R,2R)-2-((E)-3-hidroxi-3-metil-5-naftalen-2-il-pent-1-enil)-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propilsulfanil}-acético;

ácido {3-[(1R,2S,3R)-3-hidroximetil-2-((E)-3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propilsulfa- nil}-acético;

éster isopropílico del ácido {3-[3-hidroximetil-2-(3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propil- sulfanil}-acético;

ácido {3-[(1R,2R)-2-((E)-3-hidroxi-4-naftalen-2-il-but-1-enil)-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propilsulfanil}-acético;

éster metílico del ácido {3-[(1R,2R)-2-((E)-3-hidroxi-4-naftalen-2-il-but-1-enil)-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propil- sulfanil}-acético;

ácido {3-[2-(4-benzo[b]tiofen-3-il-3-(R)-hidroxi-but-1-enil)-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propilsulfanil}-acético;

ácido {3-[2-(4-benzo[b]tiofen-3-il-3-(S)-hidroxi-but-1-enil)-5-oxo-ciclopentilsulfanil]-propilsulfanil}-acético ácido; y

éster metílico del ácido (3-{(1R,3R)2-[(E)-5-(3-Cloro-benzo[t)]tiofen-2-il)-3-hidroxi-pent-1-enil]-3-metil-5-oxo-ciclopentilsulfanil}-propilsulfanil)-acético,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un líquido que comprende un compuesto, como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

10. Un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para administrar a un mamífero en el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular.

11. Un producto farmacéutico, que comprende un recipiente adaptado para distribuir un compuesto en un líquido oftálmico desde dicho recipiente de forma medida; siendo dicho compuesto un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-8.

12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que J es H.

13. El compuesto de la reivindicación 6, en el que E es naftilo.

14. El compuesto de la reivindicación 13, que tiene la fórmula general:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para administración a un mamífero que padece una enfermedad inflamatoria del intestino para el tratamiento de dicha enfermedad.