Un compuestode la fórmula I, **Fórmula** donde R2 está en una posición orto con respecto a R3 y R1 está en una posición orto con respecto a R2 o R1 está en una posición orto con respecto a R3 y R4 está en una posición orto con respecto a R1;

R1 es ciano o nitro; R2es hidroxi; 10 R3es hidroxi; R4es h, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), ciano, formilo,alquilo (C1-C6)-(C=O)-, halógeno o nitro; la línea punteada representa un enlace sencillo o un enlace doble; dos de X, Y o Z son independientemente CR5(R6), N(R7), OoS y uno de X, Y o Z es N(R7), OoS; m es, independientemente en cada presencia, 0 o 1; n es, independientemente en cada presencia, 0, 1 o 2; R5 es, independientemente en cada presencia, H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2- C6),halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C6), halo alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6)- 20 (C=O)-, (C1-C8) alcoxi-(C=O)-, ciano, formilo,alquilo (C1-C6)-(C=S)-, (R8)2N-(C=S)-, R8- (C=NR8)-, carboxi,cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo, arilo, heteroarilo, heterociclil-(C=O)-, arilo alquilo (C1-C6), (R8)2N-, (R8)2N-alquilo (C1-C6), (R8)2N-(C=O)-, alquilo (C1-C6)-S-, R9-(S=O)-, R9-(O=S=O)-, alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-(C=O)-alquilo (C1-C6), alquilo (C1- C6)-(C=O)-O-, alquilo (C1-C6)-(C=O)-O-alquilo (C1-C6), hidroxialcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6)-S-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6)-S-(C=O)-, (C3-C7)cicloalquilalquilo (C1-C6), ariloxi,ariloxialquilo (C1-C6), arilalcoxi (C1-C6), arilalcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6) o heterociclil- (C=S)-, donde dichocicloalquilo (C3-C7), heterociclilo,arilo o heteroarilo como tal o como parte de otro grupo está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyente(s) siendo cada uno independientementealquilo (C1-C6), halógeno, hidroxi, carboxi,alcoxi (C1-C6) o (R8)2N-; R6 es, independientemente en cada presencia, H, alquilo (C1-C6), halógeno, hidroxi, hidroxialquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6); o R5 y R6 ambos enlazados al mismo átomo de carbono del anillo forman, junto con el átomo de carbono de anillo al cual están enlazados, un grupo -(C=O)-; o R5 y R6 ambos enlazados al mismo átomo de carbono del anillo forman, junto con el átomo de carbono de anillo al cual están enlazados, C=C(R8)2; o R5 y R6 ambos enlazados al mismo átomo de carbono del anillo forman, junto con el átomo de carbono de anillo al cual están enlazados, un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, donde dicho anillo está no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyente(s) siendo cada uno independientementealquilo (C1-C6), halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C6) o carboxi; R7 es, independientemente en cada presencia, H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3- C7),alcoxi (C1-C6), arilo o O-, donde dicho (C3-C7)cicloalquilo o arilo está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyente(s) siendo cada uno independientementealquilo (C1-C6),halógeno, hidrox5 i, alcoxi (C1-C6) o carboxi; o R5 y R5, R5 y R7, o R7 y R7 enlazados a átomos de anillo adyacentes forman, junto con los átomos de anillo a los cuales están enlazados, un anillo carbocíclico saturado o insaturado condensado de 5, 6 o 7 miembros o un anillo heterocíclico saturado o insaturado condensado de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados deN, O y S, donde dichoanillo carbonado o heterocíclico está no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyente(s) siendo cada uno independientementealquilo (C1-C6), halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C6), carboxi u oxo; R8 es, independientemente en cada presencia, H, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), arilo o arilalquilo (C1-C6), donde dichoarilo como tal o como parte de otro grupo está no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyente(s) siendo cada uno independientementealquilo (C1-C6), halógeno, hidroxi, carboxi o alcoxi (C1-C6); R9 es, independientemente en cada presencia, alquilo (C1-C6), (R8)2N-, hidroxi o alcoxi (C1-C6); ouna sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos; con la condición de que el compuesto no es2-bencil-7-bromo-6-nitro-benzofuran-4,5-diol

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona con heterociclos de cinco miembros benzofusionados farmacológicamente activos, o sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como 5 con composiciones farmacéuticas que los contienen y con su uso como inhibidores de la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Se sabe y acepta en general en la técnica que los inhibidores de COMT son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Los inhibidores de COMT han demostrado ser efectivos 10 en el uso clínico para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson como adjuntos a la terapia con levodopa. Con el fin de alcanzar una concentración balanceada de levodopa en el plasma, es deseable que el inhibidor de COMT tenga una buena biodisponibilidad y una larga duración de su acción. Sin embargo, los inhibidores de COMT disponibles comercialmente están asociados con una duración más bien corta de su acción y su biodisponibilidad oral es limitada. 15

Los inhibidores de COMT también han sido indicados como útiles en el tratamiento de, por ejemplo, hipertensión, fallo cardiaco y depresión (cf. e.g. US 5,446,194) así como inhibidores para la prevención de disfunciones diabéticas vasculares (cf. US 6,207,706). Los inhibidores de COMT también han sido divulgados por ser útiles para el tratamiento o control del (cf. US 6,723,754) así como para el tratamiento del síndrome de piernas inquietas (RLS), el cual también es conocido como 20 el síndrome deEkbom (cf. WO 2006/051154). El RLS se caracteriza por una urgencia irresistible de mover las piernas acompañada por otras sensaciones desagradables profundas en las piernas

Algunos compuestos con actividad inhibidora de COMT son conocidos en la técnica. Por ejemplo, los derivados de catecol como inhibidores de COMT han sido divulgados, e.g., en US 5,389,653; US 5,446,194; US 6,150,412; US 6,512,136; WO 01/98250; WO 01/98251; WO 25 02/02548; US 6,903,114, WO 2004/112729 y WO 2005/058228. Derivados de isoflavona como inhibidores de COMT han sido divulgados en US3,973,608. La capacidad del 5,6-dihidroxiindoil una serie de sus análogos sustituidos en 4- y 7-, para inactivar la COMT de hígado de rata, se estudia en Borchardt et al. Journal of Medicinal Chemistry, 25 (1982) 263-271.

Al igual que los heterociclos de cinco miembros benzofusionados conocidos, el 2-bencil-7-30 bromo-6-nitro-benzofuran-4,5-diol ha sido divulgado enLyubchanskaya et al. Khimiko-FamnatsevticheskiiZhurnal, 23 (1989) 843.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Un objeto de la presente invención es proveer inhibidores adicionales de la enzima catecol-O-metiltransferasaque puedan ser usados para el tratamiento de enfermedades o condiciones donde 35 está indicada como útil la inhibición de la COMT. De acuerdo con esto, un objeto de la presente invención es proveer compuestos adicionales para ser usados como agentes inhibidores de la COMT en el tratamiento de mamíferos, incluyendo humanos y animales. Adicionalmente, se proveen composiciones farmacéuticas que contienen los presentes compuestos.

Debido a la eliminación lenta a través de una glucuronidación, los inhibidores de COMT de 40 la presente invención tienen una biodisponibilidad mejorada y/o una duración prolongada de acción.Adicionalmente, los compuestos de la presente invención posee propiedades farmacológicas primarias potenciadas, i.e., actividad inhibidora de la COMT. Más aún, los compuestos no desacoplan la fosforilación oxidativa y poseen por lo tanto un perfil de seguridad deseable.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 45

La presente invención de relaciona con novedosos inhibidores de la COMT que tienen la fórmula general I,

donde 5

R2 está en una posición orto con respecto a R3 y R1 está en una posición orto con respecto a R2

o R1 está en una posición orto con respecto a R3 y R4 está en una posición orto con respecto a R1;

R1 es ciano o nitro; 10

R2es hidroxi;

R3es hidroxi;

R4es h, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), ciano, formilo,alquilo (C1-C6)-(C=O)-, halógeno o nitro;

la línea punteada representa un enlace sencillo o un enlace doble; 15

dos de X, Y o Z son independientemente CR5(R6), N(R7), OoS y uno de X, Y o Z es N(R7), OoS;

m es, independientemente en cada presencia, 0 o 1;

n es, independientemente en cada presencia, 0, 1 o 2;

R5 es, independientemente en cada presencia, H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-20 C6),halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6),hidroxialquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6)-(C=O)-, (C1-C8) alcoxi-(C=O)-, ciano, formilo,alquilo (C1-C6)-(C=S)-, (R8)2N-(C=S)-, R8-(C=NR8)-, carboxi,cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo, arilo, heteroarilo, heterociclil-(C=O)-, arilalquilo (C1-C6), (R8)2N-, (R8)2N-alquilo (C1-C6), (R8)2N-(C=O)-, (C1-C6)alquil-S-, R9-(S=O)-, R9-(O=S=O)-, alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-(C=O)-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-25 C6)-(C=O)-O-, alquilo (C1-C6)-(C=O)-O-alquilo (C1-C6), hidroxialcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6)-S-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6)-S-(C=O)-, (C3-C7)cicloalquilalquilo (C1-C6), ariloxi,ariloxialquilo (C1-C6),arilalcoxi (C1-C6), aril(C1-C6)alcoxi(C1-C6)alquilo o heterociclil-(C=S)-, donde dichocicloalquilo (C3-C7),heterociclilo, arilo o heteroarilo como tal o como parte de otro grupo está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyente(s) siendo cada uno 30 independientemente alquilo (C1-C6), halógeno, hidroxi, carboxi,alcoxi (C1-C6) o (R8)2N-; R6 es, independientemente en cada presencia, H, alquilo (C1-C6), halógeno, hidroxi, hidroxi(C1-C6)alquilo o (C1-C6)alcoxi;

o R5 y R6 ambos enlazados al mismo átomo de carbono del anillo forman, junto con el átomo de carbono de anillo al cual están enlazados, un grupo -(C=O)-; 35

o R5 y R6 ambos enlazados al mismo átomo de carbono del anillo forman, junto con el átomo de carbono de anillo al cual están enlazados, C=C(R8)2;

o R5 y R6 ambos enlazados al mismo átomo de carbono del anillo forman, junto con el átomo de carbono de anillo al cual están enlazados, un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, donde dicho anillo está no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyente(s) siendo cada uno independientemente alquilo (C1-C6), halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C6) o carboxi;

R7 es, independientemente en cada presencia, H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-5 C7),alcoxi (C1-C6), arilo o O-, donde dicho (C3-C7)cicloalquilo o arilo está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyente(s) siendo cada uno independientemente alquilo (C1-C6),halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C6) o carboxi;

o R5 y R5, R5 y R7, o R7 y R7 enlazados a átomos de anillo adyacentes forman, junto con los átomos de anillo a los cuales están enlazados, un anillo carbocíclico saturado o insaturado 10 condensado de 5, 6 o 7 miembros o un anillo heterocíclico saturado o insaturado condensado de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados deN, O y S, donde dicho anillo carbo- o heterocíclico está no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyente(s) siendo cada uno independientemente (C1-C6) alquilo,halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C6), carboxi u oxo;

R8 es, independientemente en cada presencia, H, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), arilo o 15 arilalquilo (C1-C6), donde dicho arilo como tal o como parte de otro grupo está no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyente(s) siendo cada uno independientemente alquilo (C1-C6), halógeno, hidroxi, carboxi o alcoxi (C1-C6);

R9 es, independientemente en cada presencia, alquilo (C1-C6), (R8)2N-, hidroxi o alcoxi (C1-C6); o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos; 20

con la condición de que el compuesto no sea 2-bencil-7-bromo-6-nitro-benzofuran-4,5-diol.

En un posible subgrupo de los compuestos de la fórmula I, R2 está en una posición orto con respecto a R3 y R1 está en una posición orto con respecto a R2.

En otro posible subgrupo de los compuestos de la fórmula I, R1 está en una posición orto con respecto a R3 y R4 está en una posición orto con respecto a R1. 25

En otro posible subgrupo de los compuestos de la fórmula I, R4es h, halógeno o nitro, por ejemplo,...

1. Un compuestode la fórmula I,

donde 5

R2 está en una posición orto con respecto a R3 y R1 está en una posición orto con respecto a R2 o R1 está en una posición orto con respecto a R3 y R4 está en una posición orto con respecto a R1;

R1 es ciano o nitro;

R2es hidroxi;

R3es hidroxi; 10

R4es h, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), ciano, formilo,alquilo (C1-C6)-(C=O)-, halógeno o nitro;

la línea punteada representa un enlace sencillo o un enlace doble;

dos de X, Y o Z son independientemente CR5(R6), N(R7), OoS y uno de X, Y o Z es N(R7), OoS; 15

m es, independientemente en cada presencia, 0 o 1;

n es, independientemente en cada presencia, 0, 1 o 2;

R5 es, independientemente en cada presencia, H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6),halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C6), halo alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6)-(C=O)-, (C1-C8) alcoxi-(C=O)-, ciano, formilo,alquilo (C1-C6)-(C=S)-, (R8)2N-(C=S)-, R8-20 (C=NR8)-, carboxi,cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo, arilo, heteroarilo, heterociclil-(C=O)-, arilo alquilo (C1-C6), (R8)2N-, (R8)2N-alquilo (C1-C6), (R8)2N-(C=O)-, alquilo (C1-C6)-S-, R9-(S=O)-, R9-(O=S=O)-, alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-(C=O)-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6)-(C=O)-O-, alquilo (C1-C6)-(C=O)-O-alquilo (C1-C6), hidroxialcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6)-S-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6)-S-(C=O)-, (C3-C7)cicloalquilalquilo (C1-C6), 25 ariloxi,ariloxialquilo (C1-C6), arilalcoxi (C1-C6), arilalcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6) o heterociclil-(C=S)-, donde dichocicloalquilo (C3-C7), heterociclilo,arilo o heteroarilo como tal o como parte de otro grupo está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyente(s) siendo cada uno independientementealquilo (C1-C6), halógeno, hidroxi, carboxi,alcoxi (C1-C6) o

(R8)2N-; 30

R6 es, independientemente en cada presencia, H, alquilo (C1-C6), halógeno, hidroxi, hidroxialquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6);

o R5 y R6 ambos enlazados al mismo átomo de carbono del anillo forman, junto con el átomo de carbono de anillo al cual están enlazados, un grupo -(C=O)-;

o R5 y R6 ambos enlazados al mismo átomo de carbono del anillo forman, junto con el 35 átomo de carbono de anillo al cual están enlazados, C=C(R8)2;

o R5 y R6 ambos enlazados al mismo átomo de carbono del anillo forman, junto con el átomo de carbono de anillo al cual están enlazados, un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5,

6 ó 7 miembros, donde dicho anillo está no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyente(s) siendo cada uno independientementealquilo (C1-C6), halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C6) o carboxi;

R7 es, independientemente en cada presencia, H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7),alcoxi (C1-C6), arilo o O-, donde dicho (C3-C7)cicloalquilo o arilo está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyente(s) siendo cada uno independientementealquilo (C1-C6),halógeno, hidroxi, 5 alcoxi (C1-C6) o carboxi;

o R5 y R5, R5 y R7, o R7 y R7 enlazados a átomos de anillo adyacentes forman, junto con los átomos de anillo a los cuales están enlazados, un anillo carbocíclico saturado o insaturado condensado de 5, 6 o 7 miembros o un anillo heterocíclico saturado o insaturado condensado de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados deN, O y S, donde dichoanillo carbonado 10 o heterocíclico está no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyente(s) siendo cada uno independientementealquilo (C1-C6), halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C6), carboxi u oxo;

R8 es, independientemente en cada presencia, H, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), arilo o arilalquilo (C1-C6), donde dichoarilo como tal o como parte de otro grupo está no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyente(s) siendo cada uno independientementealquilo (C1-C6), halógeno, 15 hidroxi, carboxi o alcoxi (C1-C6);

R9 es, independientemente en cada presencia, alquilo (C1-C6), (R8)2N-, hidroxi o alcoxi (C1-C6);

ouna sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos;

con la condición de que el compuesto no es2-bencil-7-bromo-6-nitro-benzofuran-4,5-diol. 20

2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, donde R2 está en una posición orto con respecto a R3 y R1 está en una posición orto con respecto a R2.

3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 donde R1 está en una posición orto con respecto a R3 y R4 está en una posición orto con respecto a R1.

4. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, 2 o 3, donde R4es h, halógeno o 25 nitro.

5. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 4, donde R4es h.

6. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones1 a 5, donde R1 es ciano, o donde R1 es Nitro.

7. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones1 a 6, 30 dondeuna de las líneas punteadas representa un doble enlace.

8. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones1 a 7, donde

dos de X, Y o Z son CR5(R6)m y uno de X, Y o Z es N(R7)n; o donde

uno deX, Y o Z es CR5(R6), uno de X, Y o Z es N(R7), y uno de X, Y o Z es S.

9. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones1 a 7, donde 35

dos de X, Y o Z son CR5(R6) y uno de X, Y o Z es O; o donde

dos de X, Y o Z son CR5(R6) y uno de X, Y o Z es S.

10. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones1 a 8, donde R7 es, independientemente en cada presencia, H, (C1-C6) alquilo o arilo,donde dichoarilo está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyente(s) siendo cada uno independientementehalógeno. 40

11. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones1 a 10, donde

R5 es, independientemente en cada presencia, H, alquilo (C1-C6), halógeno, haloalquilo (C1-C6), (C1-C8) alcoxi-(C=O)-, carboxi, arilo, heteroarilo, heterociclil-(C=O)- o (Rs)2N-(C=O)-,

donde dicho heterociclilo,arilo o heteroarilo como tal o como parte de otro grupo está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyente(s) siendo cada uno independientementealquilo (C1-C6) o hidroxi;

R6 es, independientemente en cada presencia, H;

o R5 y R6 ambos enlazados al mismo átomo de carbono del anillo forman, junto con el 5 átomo de carbono de anillo al cual están enlazados, un grupo -(C=O)-;

R8 es, independientemente en cada presencia, alquilo (C1-C6) o arilo,donde dichoarilo está no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyente(s) siendo cada uno independientemente carboxi o alcoxi (C1-C6).

12. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 11, donde 10

m es, independientemente en cada presencia, 0;

R5 es, independientemente en cada presencia, H, halógeno, (C1-C8) alcoxi-(C=O)-, carboxi, heterociclil-(C=O)- o

(R8)2N-(C=O)-, donde dicho heterociclilo como parte de otro grupoestá no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyente(s) siendo cada uno independientementealquilo (C1-C6) o hidroxi; 15

R8 es, independientemente en cada presencia, alquilo (C1-C6) o arilo,donde dichoarilo está no sustituido o sustituido con 1 sustituyente que es carboxi o alcoxi (C1-C6).

13. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, dondeel compuestois 2-(4-cloro-fenil)-5,6-dihidroxi-4-nitro-2,3-dihidroisoindol-1-ona, 5,6-dihidroxi-7-nitro-3H-isobenzofuran-1-ona, 7-nitro-2-piridin-4-il-benzotiazol-5,6-diol, metano sulfonato, ácido 3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-20 benzo[b]tiofen-2-carboxílico, ácido 3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitrobenzo[b]tiofen-2-carboxílicoetil éster, ácido 3-cloro-5,6-dihidroxi-4-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico, 3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno, (3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona, ácido 3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico dietilamida, (3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-piperidin-1-il-metanona, ácido 3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b] tiofen-2-25 carboxílicofenilamida, ácido 3-[(3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carbonil)-amino]-benzóico, ácido 4-[(3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carbonil)-amino]-benzóico, ácido 3-cloro5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (4-metoxi-fenil)amida, 2-metil-7-nitro-benzotiazol-5,6-diol, (5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona, ácido 5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico, ácido 5,6-dihidroxi-7-nitro-benzofuran-2-carboxílico, 30 5,6-dihidroxi-2-metil-7-nitro-benzo[d]isotiazol-3-ona, (5,6-dihidroxi-3-metil-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)morfolin-4-il-metanona, ácido 5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílicoetil éster, 5,6-dihidroxi-4-nitro-isobenzofuran-1,3-diona, 5,6-dihidroxi-4-nitro-3H-isobenzofuran-1-ona, 5,6-dihidroxi-4,7-dinitro-3H-isobenzofuran-1-ona, 7-nitro-2fenil-benzotiazol-5,6-diol, ácido 6,7-dihidroxi-5-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico metil éster, 1-(5,6dimetoxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-35 il)-nonan-1-ona, (3-cloro-5,6-dihidroxi-4,7-dinitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona, (3,4-cloro-5,6-dihidroxi-7-dinitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona, (3-cloro-5,6-dihidroxi-4-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona, (3-cloro-5,6-dihidroxi7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona, (3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b] tiofen-2-il)-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona, (3-bromometil-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-40 metanona, 5,6-dihidroxi-3-metil-2-(morfolina-4-carbonil)-benzo[b]tiofen-4-carbonitrilo o (3-cloro-5,6-dihidroxi-7-ciano-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona.

14. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, dondeel compuestoes

(3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona; o ácido 3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico dietilamida; o (3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-45

benzo[b]tiofen-2-il)-piperidin-1-il-metanona; o ácido 3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílicofenilamida; o ácido 3-[(3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carbonil)-amino]-benzóico; o ácido 4-[(3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carbonil)-amino]-benzóico; o ácido3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (4-metoxifenil)amida; o (3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona; o (3-cloro-5,6-dihidroxi-5 7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona.

15. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones1 a 14 para uso como unmedicamento.

16. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones1 a 14, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, para uso en el tratamiento de una enfermedad 10 o condición donde un agente inhibidor de COMT está indicado como útil.

17. El compuestotal como se reivindica en la reivindicación 16, dondela enfermedad es enfermedad de Parkinson.

18. El compuestotal como se reivindica en la reivindicación 17, para uso en la potenciación de la terapia con levodopa. 15

19. Uso deun compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones1 a 14, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición donde un agente inhibidor de COMT está indicado como útil.

20. Una composición farmacéuticaque comprendecomo ingrediente activo al menos un 20 compuesto como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones1 a 14, o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.

21. Una composición farmacéuticatal como se reivindica en la reivindicación 20, dondela composición comprendeadicionalmenteal menosotro ingrediente activo. 25

22. Una composición farmacéuticatal como se reivindica en la reivindicación 20 o 21, dondela composición comprende levodopa ((2S)-2amino-3-(ácido 3,4-dihidroxifenil)poropanóico) y carbidopa ((2S)-3-(ácido 3,4-dihidroxifenil)-2-hidrazinil-2-metilpropanóico).