Un compuesto representado por la fórmula general III

en la que Z representa un enlace covalente,

en la que D es CH2, en la que X es CO2 (R se selecciona entre el grupo constituido por H, metilo, 1-propilo y n-propenilo), en la que A y B son CH2; en la que R1 es H y en la que R 3 es benzo[b]tienilo, 3-clorobenzo[b]tienilo o naftilo.

Derivados de ácido prostanoico como agentes que rebajan la presión intraocular Campo de aplicación La presente invención se refiere a derivados del ácido prostanoico como hipotensivos oculares potentes que son particularmente adecuados para el tratamiento del glaucoma.

Antecedentes de la invención

Descripción de la técnica anterior Los agentes hipotensivos oculares son útiles en el tratamiento de diversas afecciones hipertensivas oculares tales como episodios hipertensivos oculares de trabeculoctomia posquirúrgica y postlaser, y como adjuntos prequirúrgicos.

El glaucoma es una enfermedad de los ojos caracterizada por una presión ocular incrementada. Sobre la base de su etiología, el glaucoma se ha caracterizado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de ángulo abierto o agudo, o de cierre de ángulo crónico. El glaucoma secundario es resultado de enfermedades oculares preexistentes tales como uveítis, tumor intraocular o catarata ampliada.

Las causas subyacentes del glaucoma primario no se conocen todavía. La tensión intraocular aumentada es debida a la obstrucción de una salida de humor acuoso. En el glaucoma crónico de ángulo abierto, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso está impedido. En el glaucoma de cierre de ángulo agudo o crónico, la cámara anterior es poco profunda, está estrechado el ángulo de filtración y el iris puede obstruir la malla trabecular a la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la raíz del frente del iris contra el ángulo y puede producir el bloqueo pupilar y precipitar de esta forma el ataque agudo. Los ojos con ángulos de cámara anterior estrechos están predispuestos a ataques de glaucoma agudo de cierre de ángulo de diferentes grados de gravedad.

El glaucoma secundario está causado por cualquier interferencia con el flujo de humor acuoso desde la cámara posterior a la cámara anterior y posteriormente al canal de Schlemm. La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede impedir el escape acuoso causando sinequia posterior en la bomba del iris y puede taponar el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son tumores intraoculares, cataratas ampliadas, oclusión de la vena central de la retina, trauma en el ojo, cualesquier procedimientos operativos y hemorragia intraocular.

Considerando en conjunto todos los tipos, el glaucoma se presenta en aproximadamente el 2% de todas las personas de más de 40 años y puede ser asintomático durante años progresando hacia una rápida pérdida de visión. En los casos en los que no está indicada la cirugía, tradicionalmente se han usado antagonistas de adrenorreceptores como fármacos de elección para tratar el glaucoma.

Se ha dado cuenta de que ciertos eicosanoides y sus derivados poseen actividad hipotensiva y han sido recomendados para uso en el tratamiento del glaucoma. Entre los eicosanoides y sus derivados figuran numerosos compuestos tales como prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas se pueden describir como derivados del ácido prostanoico que tienen la siguiente fórmula estructural:

Se conocen diversos tipos de prostaglandinas, dependiendo de la estructura y los sustituyentes que presentan en el anillo del esqueleto alicíclico del ácido prostanoico. Otra clasificación está basada en el número de enlaces insaturados en la cadena lateral indicado por los subíndices numéricos después del tipo genérico de prostaglandina [por ejemplo, prostaglandina E1 (PGE1) , prostaglandina E2 (PGE2) ] y de la configuración de los sustituyentes en el anillo alicíclico indicado por a o P [por ejemplo prostaglandina F2a (PGF2P) ].

Inicialmente las prostaglandinas se consideraron como potentes agentes hipertensivos oculares. Sin embargo, la evidencia acumulada en la última década demuestra que algunas prostaglandinas son agentes hipotensivos oculares muy eficaces y que son idealmente adecuadas para el tratamiento a largo plazo del glaucoma (véase, por ejemplo, Bito, L.Z., Biological Protection with Prostaglandins, Cohen, M.M. y otros, edit., Boca Raton, Fla, CRC Press Inc., 1986, págs. 231-252; y Bito, L.Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas, Drance, S.M. y Neufeld, A.H., edit, , New York, Grune & Stralton, 1984, págs. 477-505. Entre tales prostaglandinas figuran PGF2a, PGF1a, PGE2 y ciertos ésteres solubles en lípidos, tales como ésteres de alquilo C1-2, por ejemplo, 1-isopropil éster, de tales compuestos.

Aunque todavía no se conoce el mecanismo preciso, resultados experimentales indican que la reducción inducida por prostaglandina de la presión intraocular es resultado del flujo de salida uveoescleral acrecentado [Nilsson y otros, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. (supl, ) , 284 (1987) ].

El éster isopropílico de PGF2a ha demostrado tener una potencia hipotensiva significativamente mayor que el compuesto madre, presumiblemente como resultado de su penetración más eficaz a través de la córnea. En 1987, este compuesto se describió como "el agente hipotensivo ocular más potente de los que se ha dado cuenta" [véase, por ejemplo, Bilo., L.Z., Arch. Ophthalmol. 105, 1036 (1987) y Siebold y otros, Prodrug 5 3 (1989) ].

Si bien parece que las prostaglandinas no tienen efectos oculares secundarios significativos, la hiperemia de la superficie ocular (de la conjuntiva) y la sensación de cuerpo extraño se han asociado invariablemente con el uso ocular de prostaglandinas en el tratamiento de afecciones asociadas con el uso de tales compuestos en seres humanos, en particular PGF2a y sus profármacos, por ejemplo su éster 1-isopropílico. Las posibilidades clínicas de las prostaglandinas en el tratamiento de afecciones asociadas con una presión ocular acrecentada, por ejemplo glaucoma, están muy limitadas por estos efectos secundarios.

En una serie de solicitudes de patentes de EE.UU. pendientes de tramitación con la presente, cedidas a Allergan, Inc., se da cuenta de ésteres de prostaglandinas con una actividad hipotensiva ocular acrecentada acompañada, sin efectos secundarios o con efectos secundarios sustancialmente reducidos. La solicitud pendiente de tramitación con la presente USSN 596.430 (presentada el 10 de octubre de 1990, actualmente patente U.S. 6.446.041) , se refiere a ciertas 11-acil-prostaglandinas tales como 11-pivaloílo, 11-acetilo, 11-isobutilo, 11-valerilo y 11-isovalerilo PGF2a. Las 15-acil prostaglandinas que reducen la presión intraocular se describen en la solicitud pendiente de tramitación con la presente USSN 175.476 (presentada el 29 de diciembre de 1993) . Análogamente, los 11, 15-9 y 9, 11 diésteres de prostaglandinas, por ejemplo 11, 15-dipivaloil PGF2a, es conocido que tienen actividad hipotensiva ocular. Véanse las solicitudes pendientes de tramitación con la presente nos. 385.645 (presentada el 7 de julio de 1989, actualmente patente U.S. 4.994.274) , 584.370 (presentada el 18 de septiembre de 1990, actualmente patente U.S. 5.028.624) y 585.284 (presentada el 16 de septiembre de 1990, actualmente patente U.S. 5.034.413) . El contenido de todas estas solicitudes de patente se incorpora aquí expresamente por referencia.

Sumario de la invención

La presente invención concierne a compuestos de acuerdo con la fórmula III que son útiles para tratar la hipertensión ocular:

A y B son CH2; D es CH2; X es CO2R; Z es un enlace covalente; R se selecciona entre el grupo constituido por H, metilo, 1-propilo y n-prope nilo; R1 es H y R3 es benzo[b]tienilo, 3-clorobenzo[b]tienilo o naftilo. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un producto farmacéutico que comprende: un recipiente adaptado para dispensar su contenido en forma medida, y una solución oftálmica contenida en el mismo conforme a lo que se ha definido aquí antes.

Breve descripción de las figuras

La Fig. 1 es un esquema de la síntesis química de ciertos compuestos de la invención según se describe en los Ejemplos 1 y 2.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere al uso de derivados del ácido prostanoico como agentes hipotensivos oculares. Los compuestos usados de acuerdo con la presente invención están abarcados por ls siguiente fórmula estructural III:

En la fórmula anterior, los sustituyentes y símbolos son lo definido en las reivindicaciones.

Los ejemplos de la presente invención se pueden preparar por procedimientos que son conocidos en la técnica,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula general III

en la que Z representa un enlace covalente, en la que D es CH2, en la que X es CO2 (R se selecciona entre el grupo constituido por H, metilo, 1-propilo y n-propenilo) , en la que A y B son CH2; en la que R1 es H y en la que R 3 es benzo[b]tienilo, 3-clorobenzo[b]tienilo o naftilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R es H o propenilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el mencionado compuesto se selecciona entre el grupo constituido por Éster alílico del ácido (Z) -7-{ (1R, 2R, 3R) -2-[ (E) - (S) -5- (3-clorobenzo[b]tiofen-2-il) -3-hidroxipent-1-enil]-3-hidroxi-5ºxociclopentil}hept-5-enoico (6a)

Ácido (Z) -7-{ (1R, 2R, 3R) -2-[ (E) - (S) -5- (3-clorobenzo[b]tiofen-2-il) -3-hidroxipent-1-enil]-3-hidroxi-5-oxociclopentil}hept5-enoico (7a)

Éster alílico del ácido (Z) -7-{ (1R, 2R, 3R) -2-[ (E) - (S) -5-benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxipent-1-enil]-3-hidroxi-5-oxociclopentil}hept-5-enoico (6b)

Ácido (Z) -7-{ (1R, 2R, 3R) -2-