Derivados de indolizina y su utilización como antidiabéticos.

Compuestos de la fórmula I

en donde

R, R', respectivamente de forma independiente el uno del otro,

representan A, OA o Hal,

R1, R1', respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H, A, F o Cl,

R2, R2', respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H, Hal, A, OH, OA, CN, NO2, NR4R4',CH2NR4R4', O (CH2)mNR4R4', O (CH2)mOR4, NH (CH2)mNR4R4', O (C≥O) (CH2)mNR4R4', NH (C≥O) (CH2)mNR4R4',CH2O (CH2)mNR4R4', CH2OR4 o COOR4,

R3 10 representa H, A o Hal,

R4, R4', respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o A,

R5 representa CN, COOA o COOH,

X, Y, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan O, NH, CH2 o se encuentran ausentes,A representa un alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden serreemplazados por F, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,

Hal representa F, Cl, Br o I,

m representa 1, 2 ó 3,

n representa 0, 1 ó 2,

así como sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclasde los mismos en cualquier proporción.

Derivados de indolizina y su utilización como antidiabéticos La presente invención hace referencia a los compuestos de la fórmula I

en donde R, R’, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan A, OA o Hal,

R1, R1’, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H, A, F o Cl,

R2, R2’, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H, Hal, A, OH, OA, CN, NO2, NR4R4’, CH2NR4R4’, O (CH2) mNR4R4’, O (CH2) mOR4, NH (CH2) mNR4R4’, O (C=O) (CH2) mNR4R4’, NH (C=O) (CH2) mNR4R4’, 10 CH2O (CH2) mNR4R4’, CH2OR4 o COOR4,

R3 representa H, A o Hal,

R4, R4’, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o A,

R5 representa CN, COOA o COOH,

X, Y, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan O, NH, CH2 o se encuentran ausentes,

A representa un alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, EN donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F,

o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, Hal representa F, Cl, Br o I, m representa 1, 2 ó 3,

n representa 0, 1 ó 2,

así como sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción. Es objeto de la presente invención hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular compuestos que puedan utilizarse para preparar medicamentos. 25 Se ha comprobado que los compuestos de la fórmula I y sus sales, en caso de una buena compatibilidad, poseen propiedades farmacológicas muy valiosas. Estos compuestos muestran propiedades inhibitorias con respecto a SGLT1 y SGLT2 (cotransportadores de glucosa sodio-dependientes) y, por tanto, pueden utilizarse para combatir y prevenir la diabetes de tipo 1 y de tipo 2.

La absorción de glucosa en el borde cuticular del intestino delgado y en los túbulos renales próximos en un gradiente de concentración tiene lugar mediante co-transportadores de glucosa epiteliales dependientes de sodio (SGLTs) . Se han descrito al menos dos grandes clases de SGLTs: SGLT1 (por ejemplo Lee W.S. y otros (1994) The high-affinity Na+/Glucose co-transporter: reevaluation of function and distribution of expression. J. Biol. Chem. 269, 1203212039) y SGLT2 (por ejemplo Mackenzie B. y otros (1994) SAAT1 ist a low-affinity Na+/glucose cotransporter and not an amino acid transporter. J. Biol. Chem. 269, 22488-22491) . Se estima que el SGLT1 es importante para la absorción de glucosa en el intestino, mientras que el SGLT2 probablemente es el principal responsable de la reabsorción de glucosa filtrada libremente hacia los riñones.

La modificación principal en la diabetes mellitus es la hiperglicemia. Ésta no sólo consiste en un síntoma de la enfermedad, sino también un factor patógeno potencial que conduce a complicaciones diabéticas crónicas múltiples micro y macro vasculares, a un trastorno de la secreción de insulina y a la sensibilización (Klein R. (1995) , Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes, Diabetes Care 18, 258-268; Rossetti L. (1995) , Glucose toxicity: the implications of hyperglycemia in the pathophysiology of diabetes mellitus, Clin. Invest. Med. 18, 255-260) . De este modo, en el caso de un paciente con diabetes, la regulación del nivel de insulina exclusivamente en sangre dentro del rango normal se considera como un objetivo importante de la terapia. Conforme a su función descrita, una inhibición de los SGLTs conduce a una absorción reducida y a una eliminación aumentada de glucosa, así como a una consiguiente disminución del nivel de glucosa en sangre. De este modo, la supresión de los SGLTs puede ser una alternativa adecuada para el tratamiento de la diabetes.

En las publicaciones se describen varias clases de sustancias con efecto SGLT. La sustancia natural plorizina se considera como un modelo para todas esas estructuras. Por las solicitudes WO 2004/052902 y WO 2004/052903 se conocen derivados aromáticos de glicósidos. En las solicitudes WO 0280936, WO 0280935, JP 2000080041 y EP 850948 se describen glicósidos de propiofenona. En las solicitudes WO 0244192, WO 0228872 y WO 0168660 se describen glucopirano siloxi bencil benzoles. Por las solicitudes WO 0268440, WO 0268439, WO 0236602 y WO 0116147 se describen glucopirano siloxi pirazoles. En las solicitudes WO 0174835 y WO 0174834 se revelan benzamidas de o-glicósidos. En las solicitudes WO 0127128 y US 2002137903 se describen c-aril glicósidos. Todas las estructuras conocidas contienen glucosa como un elemento estructural importante. Asimismo, por la solicitud US 2002/132807 se conocen compuestos de diaril-sulfuro para el tratamiento de enfermedades inflamatorias e inmunológicas. En la solicitud EP 0 953 357 A1 se describen compuestos generales de glicósido como portadores renales de fármacos y en la solicitud WO 95/23780 4 se describen compuestos de 4-hidroxi-fenoxi-heterocicloalquilo como agentes aclaradores de la piel. Otros derivados de indolizina se conocen por la solicitud WO 2004/108722 y por la publicación Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3998ff, así como también por la solicitud WO 2006/094235.

Los compuestos acordes a la invención presentan una disociación elevada con respecto a la afinidad deseada de SGLT2 con respecto a SGLT1.

Los compuestos de la fórmula I se caracterizan por sus efectos favorables en cuanto al metabolismo de glucosa, reducen en particular el nivel de glucosa en sangre y son apropiados para el tratamiento de diabetes del tipo 1 y del tipo 2. Por tanto, los compuestos pueden ser utilizados solos o en combinación con otras sustancias activas que reduzcan la cantidad de azúcar en sangre (antidiabéticos) .

Los compuestos de la fórmula I son apropiados además para prevenir y tratar daños diabéticos a largo plazo, como por ejemplo nefropatía, retinopatía, neuropatía, así como el síndrome X, obesidad, infarto cardíaco, infarto del miocardio, arteriopatía obliterante periférica, trombosis, arterioesclerosis, inflamaciones, enfermedades inmunológicas, enfermedades autoinmunológicas, como por ejemplo SIDA, asma, osteoporosis, cáncer, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y enfermedades infecciosas, donde se considera particularmente el tratamiento de diabetes del tipo 1 y del tipo 2, así como para la prevención y el tratamiento de quince daños diabéticos a largo plazo, síndrome X y obesidad.

Los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse como sustancias activas de medicamentos en la medicina humana y veterinaria, en particular para el tratamiento y la prevención de diabetes del tipo 1 y del tipo 2.

Son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula I y sus sales, así como un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I, así como sus solvatos, sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, caracterizado porque a) un compuesto de la fórmula II en donde X, Y, R2, R2’, R4, R4’ y n poseen las representaciones indicadas en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III

en donde R1, R1' y R5 representan lo indicado en la reivindicación 1, y se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula IV

en donde R, R’ y R3 poseen las representaciones indicadas en la reivindicación 1,

y/o una base o un ácido de la fórmula I es convertido en una de sus sales.

Son objeto de la presente invención también las formas ópticamente activas (estereoisómeros) , los enantiómeros,

los racematos, los diastereómeros así como hidratos y solvatos de esos compuestos. Como solvatos de los compuestos se entienden adiciones de moléculas inertes de disolventes en los compuestos, las cuales se conforman debido a su atracción recíproca. Por ejemplo, los mono- o di-hidratos o los alcoholatos son solvatos.

Son además objeto de la invención las mezclas de los compuestos de la fórmula I según la invención, como por ejemplo mezclas de dos diastereómeros, por ejemplo en una proporción de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ó

1:1000. De forma especialmente preferente se trata de mezclas de compuestos estereoisómeros.

Los compuestos según la invención pueden presentarse también en diferentes formas polimórficas, por ejemplo como formas polimórficas amorías y cristalinas. Todas las formas polimórficas de los compuestos según la invención se encuentran comprendidas dentro del marco de la presente invención y constituyen otro aspecto de la invención.

Para todos los radicales que se presentan de forma múltiple aplica que sus representaciones son independientes unas de otras.... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I

en donde 5 R, R’, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan A, OA o Hal, R1, R1’, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H, A, F o Cl,

R2, R2’, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H, Hal, A, OH, OA, CN, NO2, NR4R4’, CH2NR4R4’, O (CH2) mNR4R4’, O (CH2) mOR4, NH (CH2) mNR4R4’, O (C=O) (CH2) mNR4R4’, NH (C=O) (CH2) mNR4R4’, CH2O (CH2) mNR4R4’, CH2OR4 o COOR4,

R3 representa H, A o Hal, R4, R4’, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o A,

R5 representa CN, COOA o COOH,

X, Y, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan O, NH, CH2 o se encuentran ausentes, A representa un alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser

reemplazados por F, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, Hal representa F, Cl, Br o I, m representa 1, 2 ó 3, n representa 0, 1 ó 2, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en donde A representa un alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, en donde 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F,

así como sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas 25 de los mismos en cualquier proporción.

3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en donde R, R’, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan A o Hal,

así como sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

4. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-3, en donde R1, R1’, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o F, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas

de los mismos en cualquier proporción.

5. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-4, en donde R2, R2’, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H, A u OA, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas

de los mismos en cualquier proporción.

6. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-5, en donde

R4, R4’, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o CH3,

así como sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

7. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-6, en donde R3 representa H,

así como sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

8. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-6, en donde R5 representa CN,

así como sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

9. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-8, en donde X representa O, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas

de los mismos en cualquier proporción.

10. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-9, en donde Y se encuentra ausente, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas

de los mismos en cualquier proporción.

11. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-10, en donde R, R’, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan A o Hal, R1, R1’, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o F,

R2, R2’, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H, A u OA, R3 representa H,

R4, R4’, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o CH3,

R5 representa CN,

X representa O, 5 Y se encuentra ausente,

A representa un alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, en donde 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F, Hal representa F, Cl, Br o I, n representa 1,

así como sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

12. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo

así como sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

13. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1-12, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, caracterizado porque

Nº Nombre

“A1” 2-{2-[1-ciano-3- (2, 6-dimetil-fenilamino) -indolizina-2-il]-3-metoxi-fenoxi}-acetamida

“A2” 2-{2-[1-ciano-3- (2, 6-dimetil-fenilamino) -indolizina-2-il]-fenoxi}-acetamida

“A3” 2-{2-[1-ciano-3- (2, 6-dimetil-fenilamino) - indolizina-2-il]-5-metoxi-3-metilfenoxi}-acetamida

“A4” 2-{2-[1-ciano-3- (2, 6-dimetil-fenilamino) -6-flúor-indolizina-2-il]-fenoxi}-acetamida

“A5” 2-{2-[1-ciano-3- (2, 6-dicloro-fenilamino) -indolizina-2-il]-fenoxi}-acetamida

“A6” 2-{2-[1-ciano-3- (2-cloro-6-metil-fenilamino) -indolizina-2-il]-fenoxi}-acetamida

“A7” 2-{2-[1-ciano-3- (2-etil-6-metil-fenilamino) -indolizina-2-il]-fenoxi}-acetamida

“A8” 2-{2-[1-ciano-3- (2, 6-dimetil-fenilamino) -6, 8-diflúor-indolizina-2-il]-fenoxi}-acetamida

“A9” 2-{2-[1-ciano-3- (2, 6-dimetil-fenilamino) -6-flúor-indolizina-2-il]-3-metil-fenoxi}-acetamida

“A10” 2-{2-[1-ciano-3- (2, 6-dimetil-fenilamino) -6-flúor-indolizina-2-il]-3-metoxi-fenoxi}-acetamida

“A11” 2-{2-[1-ciano-3- (2, 6-dimetil-fenilamino) -indolizina-2-il]-3, 5-dimetoxi-fenoxi}-acetamida

“A12” 2-{2-[1-ciano-3- (2, 6-dimetil-fenilamino) -indolizina-2-il]-3-etil-fenoxi}-acetamida

“A13” 2-{2-[1-ciano-3- (2, 6-dimetil-fenilamino) -6-flúor-indolizina-2-il]-5-metoxi-fenoxi}-acetamida

“A14” 2-{2-[1-ciano-3- (2, 6-dimetil-fenilamino) -6, 8-diflúor-indolizina-2-il]-3-metoxi-fenoxi}-acetamida

“A15” 2-{2-[1-ciano-3- (2, 6-dimetil-fenilamino) -6, 8-diflúor-indolizina-2-il]-3-etil-fenoxi}-acetamida

“A16” 2-{2-[1-ciano-3- (2, 6-dimetil-fenilamino) -6-flúor-indolizina-2-il]-3-etil-fenoxi}-acetamida

“A17” 2-{2-[1-ciano-3- (2, 6-dimetil-fenilamino) -6-flúor-indolizina-2-il]-3, 5-dimetoxi-fenoxi}-acetamida

a) un compuesto de la fórmula II

en donde X, Y, R2, R2’, R4, R4’ y n poseen las representaciones indicadas en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III

en donde R1, R1’ y R5 oseen las representaciones indicadas en la reivindicación 1 y con un compuesto de la fórmula IV

en donde R, R’ y R3 poseen las representaciones indicadas en la reivindicación 1, 15 y/o una base o un ácido de la fórmula I es convertido en una de sus sales.

14. Medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12, y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, así como eventualmente excipientes y/o adyuvantes.

15. Medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12, y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, y por lo menos otra sustancia activa del medicamento.

16. Utilización de compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12 y/o sus sales y solvatos 5 fisiológicamente aceptables para producir un medicamento para el tratamiento de la diabetes de tipo 1 y de tipo 2.

17. Utilización de compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para producir un medicamento para reducir el azúcar en la sangre.

18. Utilización de compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12 y/o sus sales y solvatos

fisiológicamente aceptables y de otra sustancia activa del medicamento para producir un medicamento para el 10 tratamiento de la diabetes de tipo 1 y de tipo 2.

19. Conjunto (kit) compuesto por envolturas separadas de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12 y/o sus solvatos, sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, y

(b) una cantidad efectiva de otra sustancia activa del medicamento.

20. Utilización de compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables y de otra sustancia activa del medicamento para producir un medicamento para reducir el azúcar en la sangre.