Derivados de imidazo[4,5-c]quinolina como inhibidores de los bromodominios.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo**Fórmula**

en la que:

A es un grupo seleccionado de entre los siguientes:**Fórmula**

* X representa CH o N;

* Y representa CH o N, con la condición de que cuando X es N, Y es CH;

* Rx representa O o S;

* R1 representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, un heterociclilo de 5 o 6 miembros, un grupo aromático o un grupoheteroaromático, en el que el grupo aromático o el grupo heteroaromático está opcionalmente sustituido con unoa tres grupos seleccionados de entre:

halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4,alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfoniloxi C1-4, alquilsulfonil C1-4-alquiloC1-4 y alquilsulfonamido C1-4;

* R2 es hidrógeno o alquilo C1-6,

* R2a representa:

H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, (CH2)mciano, (CH2)mOH, (CH2)malcoxi C1-6, (CH2)mhaloalcoxi C1-6,(CH2)mhaloalquil C1-6(CH2)mC(O)NRaRb, (CH2)mNRaRb, y (CH2)mC(O)CH3, (CHR6)pfenilo opcionalmentesustituido con alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano-haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, (CHR620 )pheteroaromático,(CHR6)pheterociclilo,

en los que

Ra representa H, alquilo C1-6 o heterociclilo;

Rb representa H o alquilo C1-6 o

Ra y Rb , junto con el N al que están unidos, forman un heterociclilo 5 o 6 miembros.

Derivados de imidazo[4, 5-c]quinolina como inhibidores de los bromodominios Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a su uso en terapia.

Antecedentes de la invención Los genomas de los organismos eucariotas están muy organizados dentro del núcleo de la célula. Las largas cadenas de ADN dúplex envuelven un octómero de proteínas histonas (que lo más habitual es que comprendan dos copias de las histonas H2A, H2B H3 y H4) para formar un nucleosoma. Esta unidad básica se comprime aún más mediante la agregación y el plegamiento de los nucleosomas para formar una estructura de cromatina muy condensada. Es posible una serie de diferentes estados de condensación, y el grado de compactación de esta estructura varía durante el ciclo celular, siendo más compacta durante el proceso de división celular. La estructura de la cromatina desempeña un papel fundamental en la regulación de la transcripción de los genes, que no se puede producir de manera eficaz a partir de cromatina muy condensada. La estructura de la cromatina es controlada por una serie de modificaciones posteriores a la traducción en las proteínas histonas, en particular, las histonas H3 y H4, y, más comúnmente, dentro de las colas de las histonas que se extienden más allá de la estructura nuclear nucleosómica. Estas modificaciones incluyen acetilación, metilación, fosforilación, ubiquitinilación y SUMOilación. Estas marcas epigenéticas son escritas y borradas por enzimas específicas, que colocan los marcadores en los restos específicos del interior de la cola de la histona, formando con ello un código epigenético que es interpretado posteriormente por la célula para permitir la regulación de genes específicos de la estructura de cromatina y, de este modo, de la transcripción.

La acetilación de la histona se asocia más generalmente con la activación de la transcripción de genes, pues la modificación debilita la interacción del ADN y el octómero de histona, cambiando la electrostática. Además de este cambio físico, determinadas proteínas se unen a restos de lisina acetilados dentro de las histonas para leer el código epigenético. Los bromodominios son distintos dominios pequeños (∼110 aminoácidos) del interior de las proteínas que se unen a restos de lisina acetilados comúnmente, pero no exclusivamente, en el contexto de las histonas. Hay una familia de aproximadamente 50 proteínas conocidas por contener bromodominios, y tienen una amplia selección de funciones dentro de la célula.

La familia BET de proteínas que contienen bromodominios comprende 4 proteínas (BRD2, BRD3, BRD4 y BRD-t) que contienen bromodominios en tándem capaces de unirse a dos restos de lisina acetilados en estrecha proximidad, aumentando la especificidad de la interacción. Se ha publicado que BRD2 y BRD3 se asocian con las histonas a lo largo de los genes transcritos activamente y pueden estar implicadas en la facilitación de la elongación transcripcional (Leroy et al., Mol. Cell. 2008 3 (1) : 51-60) , mientras que BRD4 parece estar implicada en el reclutamiento del complejo pTEF-β en genes inducibles, lo que resulta en la fosforilación de la ARN polimerasa y el aumento del rendimiento de la transcripción (Hargreaves et al., Cell, 2009 138 (1) : 129-145) . También se ha publicado que BRD4 o BRD3 se pueden fusionar con NUT (proteína nuclear del testículo) formando nuevos oncogenes de fusión, BRD4-NUT o BRD3-NUT, en una forma altamente maligna de neoplasia epitelial (French et al., Cancer Research, 2003, 63, 304-307 y French et al., Journal of Clinical Oncology, 2004, 22 (20) , 4135-4139) . Los datos sugieren que las proteínas de fusión BRD-NUT contribuyen a la carcinogénesis (Oncogene, 2008, 27, 22372242) . BRD-t se expresa únicamente en los testículos y en los ovarios. Se ha publicado que todos los miembros de la familia tienen alguna función en el control o la ejecución de los aspectos del ciclo celular, y se ha demostrado que permanecen formando complejos con los cromosomas durante la división celular, lo que sugiere un papel en el mantenimiento de la memoria epigenética. Además, algunos virus hacen uso de estas proteínas para atar sus genomas a la cromatina de la célula huésped como parte del proceso de la replicación viral (You et al., Cell, 2004 117 (3) : 349-60) .

La solicitud de patente japonesa JP2008-156311 desvela un derivado de bencimidazol, que se dice que es un agente de unión al bromodominio BRD2, que tiene utilidad con respecto a la infección/proliferación viral.

La solicitud de patente WO2009084693A1 desvela una serie de derivados de tienotriazolodiazepieno, que se dice que inhiben la unión entre una histona acetilada y una proteína que contiene bromodominios, que se dice que son útiles como agentes contra el cáncer.

El documento WO2007075468 desvela 1H-imidazo[4, 5-c]quinolinas y 1H-imidazo[4, 5-c][1, 5]naftiridinas útiles en el tratamiento de enfermedades que incluyen enfermedades virales y neoplásicas.

Se ha encontrado una nueva clase de compuestos que inhiben la unión de los bromodominios con sus proteínas acetiladas afines, más particularmente una clase de compuestos que inhiben la unión de los bromodominios de la familia BET con los restos de lisina acetilados. En lo que sigue, dichos compuestos se denominarán quot;inhibidores de bromodominiosquot;.

En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, más particularmente un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia, en particular en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que está indicado un inhibidor de bromodominios.

En un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que está indicado un inhibidor de bromodominios.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos:

en la que:

• A es un grupo seleccionado de entre los siguientes:

• X representa CH o N;

• Y representa CH o N, con la condición de que cuando X es N, Y es CH;

• Rx representa O o S;

• R1 representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, un heterociclilo de 5 o 6 miembros, un grupo aromático o un grupo

heteroaromático, en el que el grupo aromático o el grupo heteroaromático está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de entre:

halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfoniloxi C1-4, alquilsulfonil C1-4-alquilo C1-4 y alquilsulfonamido C1-4;

• R2 es hidrógeno o alquilo C1-6, R2a

• representa:

H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, (CH2) mciano, (CH2) mOH, (CH2) malcoxi C1-6, (CH2) mhaloalcoxi C1-6, (CH2) mhaloalquil C1-6 (CH2) mC (O) NRaRb, (CH2) mNRaRb, (CH2) mC (O) CH3, (CHR6) pfenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano-haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, (CHR6) pheteroaromático o (CHR6) pheterociclilo, en los que Ra representa H, alquilo C1-6 o heterociclilo; Rb representa H o alquilo C1-6 o Ra y Rb, junto con el N al que están unidos, forman un heterociclilo 5 o 6 miembros;

• R2b representa H, alquilo C1-6, (CH2) 2alcoxi C1-6, (CH2) 2ciano o (CH2) mfenilo, (CH2) 2heterociclilo;

• R3 representa hidrógeno;

• R4 representa hidrógeno, ciano o alquilo C1-6;

• Z representa O; o cuando R4 representa hidrógeno y A es un grupo seleccionado de entre (i) o (ii) y en el que Rx

representa O, Z puede representar además NH; 25 • R5 representa hidrógeno o alcoxi C1-6;

• R6 representa hidrógeno o alquilo C1-6;

• m representa 1, 2 o 3;

• n representa 0, 1 o 2; y

• p representa 0, 1 o 2.

Como se usa en el presente documento, la expresión quot;grupo aromáticoquot; se refiere a un grupo aromático... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en la que: A es un grupo seleccionado de entre los siguientes:

• X representa CH o N;

• Y representa CH o N, con la condición de que cuando X es N, Y es CH;

• Rx representa O o S;

• R1 representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, un heterociclilo de 5 o 6 miembros, un grupo aromático o un grupo heteroaromático, en el que el grupo aromático o el grupo heteroaromático está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de entre:

halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfoniloxi C1-4, alquilsulfonil C1-4-alquilo 15 C1-4 y alquilsulfonamido C1-4;

• R2 es hidrógeno o alquilo C1-6, R2a

• representa:

H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, (CH2) mciano, (CH2) mOH, (CH2) malcoxi C1-6, (CH2) mhaloalcoxi C1-6, (CH2) mhaloalquil C1-6 (CH2) mC (O) NRaRb, (CH2) mNRaRb, y (CH2) mC (O) CH3, (CHR6) pfenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano-haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, (CHR6) pheteroaromático, (CHR6) pheterociclilo, en los que Ra representa H, alquilo C1-6 o heterociclilo; Rb representa H o alquilo C1-6 o Ra y Rb, junto con el N al que están unidos, forman un heterociclilo 5 o 6 miembros;

• R2b representa H, alquilo C1-6, (CH2) 2alcoxi C1-6, (CH2) 2ciano o (CH2) mfenilo, (CH2) 2heterociclilo;

• R3 representa hidrógeno;

• R4 representa hidrógeno, ciano o alquilo C1-6;

• Z representa O; o cuando R4 representa hidrógeno y A es un grupo seleccionado de entre (i) o (ii) y en el que 30 Rx representa O, Z puede representar además NH;

• R5 representa hidrógeno o alcoxi C1-6;

• R6 representa hidrógeno o alquilo C1-6;

• m representa 1, 2 o 3;

• n representa 0, 1 o 2; y

• p representa 0, 1 o 2.

2. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (1B)

en la que R1, R2, R3 y n son como se han definido para los compuestos de fórmula (I) and R5 es -OCH3.

3. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (1C)

en la que R1, R2, R3, R2a y n se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I) .

4. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R2a representa H, alquilo C1-3,

(CH2) mOH, (CH2) m-alcoxi C1-3, (CH2) mNRaRb o (CHR6) pheterociclilo, en los que Ra representa H, alquilo C1-3 o heterociclilo; Rb representa H o alquilo C1-3, o Ra y Rb, junto con el N al que están unidos, forman un heterociclilo 5 o 6 miembros;

R6 representa H o alquilo C1-3; m representa 1, 2 o 3; y p representa 0, 1, 2.

5. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R2a es tetrahidropiranilo.

6. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que n es 1.

7. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R2 es hidrógeno o metilo.

8. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R1 representa un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre hidroxi,

9. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el grupo heteroaromático se selecciona de entre piridilo, furanilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, pirazinilo y pirimidinilo.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 7- (3, 5-dimetil-4-isoxazolil) -8- (metiloxi) -1-