Derivados de imidazo[1,2-a]piridin como moduladores del receptor serotoninérgico 5ht2a en el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo.

Un compuesto seleccionado entre los compuestos de la Fórmula (Ia) y sales farmacéuticamente aceptables,

solvatos e hidratos de los mismos:

en la cual:

cada uno de R1, R2, R3, R4 y R5 se selecciona independientemente entre H, acilo C1-C6, aciloxi C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilamino C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C8, alquilcarboxamida C1-C6,alquilsulfonamida C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilureilo C1-C6, amino, arilo, aril-alquileniloC1-C4, carbo-alcoxi C1-C6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, dialquilcarboxamida C2-C6, haloalcoxiC1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo,hidroxilo, nitro y sulfonamida;

cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, acilo C1-C6, alquilo C1-C3, arilo, carboxamida,carboxi, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, heteroarilo y heterociclilo;

cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre H, acilo C1-C6, alquilo C1-C3, arilo, carboxamida,alcoxi C1-C3, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C3, halógeno e hidroxilo; o

R8 y R9 considerados juntos, forman oxo; o

R8 y R9, junto con el átomo al que están ambos enlazados, forman un anillo cicloalquilo C3-C7; y

cada uno de R10, R11, R12, R13 y R14 se selecciona independientemente entre H, acilo C1-C6, aciloxi C1-C6, alcoxiC1-C6, alcoxicarbonilamino C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6,alquilsulfonamida C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilureilo C1-C6, amino, carbo-alcoxi C1-C6, carboxamida, carboxi,ciano, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilcarbonilo C3-C7, dialquilamino C2-C8, dialquilcarboxamida C2-C6, haloalcoxiC1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo,hidroxilo, nitro, fenilo, sulfonamida y ácido sulfónico; en los que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituidocon 1, 2 o 3 halógenos.

Derivados de imidazo[1, 2-a]piridin como moduladores del receptor serotoninérgico 5HT2a en el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo 5

Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere a determinados derivados de imidazo[1, 2-a]piridin de Fórmula (Ia) y a composiciones farmacéuticas de los mismos que modulan la actividad del receptor serotoninérgico 5-HT2A. Los compuestos de Fórmula (Ia) y las composiciones farmacéuticas de los mismos se dirigen a métodos útiles en el tratamiento del insomnio y trastornos relacionados con el sueño, agregación plaquetaria, arteriopatía coronaria, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina de pecho, ictus, fibrilación auricular, trombosis, asma o sus síntomas, inquietud o sus síntomas, trastornos conductuales, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilles de la Tourette, trastornos maníacos, psicosis orgánica o NOS, trastornos psicóticos, psicosis,

esquizofrenia aguda, esquizofrenia crónica, esquizofrenia NOS y trastornos relacionados, trastornos diabéticos relacionados, leucoencefalopatía multifocal progresiva y similares [0002] La presente invención también se refiere a métodos para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor serotoninérgico 5-HT2A en combinación con otros agentes farmacéuticos administrados por separado o juntos Antecedentes de la invención

Receptores serotoninérgicos

Los receptores serotoninérgicos (5-hidroxitriptamina, 5-HT) son una importante clase de receptores acoplados a la proteína G. Se piensa que la serotonina desempeña una función en procesos relacionados con el aprendizaje y la memoria, el sueño, la termorregulación, el estado de ánimo, la actividad motora, el dolor, las conductas sexuales y agresivas, el apetito, la regulación neurodegenerativa y los ritmos biológicos. No sorprendentemente, la serotonina está relacionada con afecciones patofisiológicas tales como, ansiedad, depresión, trastornos obsesivos-compulsivos, esquizofrenia, suicidio, autismo, migraña, emesis, alcoholismo y trastornos neurodegenerativos. Con respecto a las estrategias de tratamiento anti-psicótico centradas en receptores serotoninérgicos, estos tipos de agentes terapéuticos generalmente pueden dividirse en dos clases, la "típica" y la "atípica". Ambas tienen efectos anti-psicóticos, pero la típica también incluye efectos secundarios simultáneos relacionados con el sistema motor (síndrome extra piramidal, por ejemplo, chasquido de labios, movimiento rápido de la lengua, movimiento locomotor, etc.) . Se piensa que dichos efectos secundarios están asociados con los compuestos que interaccionan con otros receptores, tales como el receptor D2 de dopamina humano en la ruta nigroestriatal. Por lo tanto, se prefiere un tratamiento atípico. Se considera que haloperidol es un antipsicótico típico y la clozapina un antipsicótico atípico.

Los receptores serotoninérgicos se dividen en siete subfamilias, denominadas 5-HT1 a 5-HT7, inclusive. Adicionalmente, estas subfamilias se subdividen en subtipos. Por ejemplo, la subfamilia 5-HT2 se divide en tres subtipos de receptores: 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C. El receptor 5-HT2C humano se aisló y clonó por primera vez en 1987 y el receptor 5-HT2A se aisló y clonó por primera vez en 1990.

Descripción resumida de la invención [0005] Un aspecto de la presente invención abarca determinados derivados de imidazo[1, 2-a]piridina seleccionados entre compuestos como los que se muestran en la Fórmula (Ia) :

y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos; en la que:

cada uno de se R1 y R2 selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, acilo C1-C6, aciloxi C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilamino C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C8,

alquilcarboxamida C1-C6, alquilsulfonamida C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilureilo C1-C6, amino, arilo, aril-alquilenilo C1-C4, carbo-alcoxi C1-C6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, dialquilcarboxamida C2-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, nitro y sulfonamida; R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, acilo C1-C6, aciloxi C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilamino C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C8, alquilcarboxamida C1-C6, alquilsulfonamida C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilureilo C1-C6, amino, arilo, arilalquilenilo C1-C4, carbo-alcoxi C1-C6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, dialquilcarboxamida C2-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, nitro y sulfonamida; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, acilo C1-C6, alquilo C1-C3, arilo, carboxamida, carboxi, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, heteroarilo y heterociclilo; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, acilo C1-C6, alquilo C1-C3, arilo, carboxamida, alcoxi C1-C3, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C3, halógeno e hidroxilo; o R8 y R9 considerados juntos, forman oxo; o R8 y R9 junto con el átomo al que están ambos enlazados forman un anillo cicloalquilo C3-C7; y cada uno de R10, R11, R12, R13 y R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, acilo C1-C6, aciloxi C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilamino C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonamida C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilureilo C1-C6, amino, carbo-alcoxi C1-C6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilcarbonilo C3-C7, dialquilamino C2-C8, dialquilcarboxamida C2-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, nitro, fenilo, sulfonamida y ácido sulfónico; en los que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos.

Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y un transportador farmacéuticamente aceptable [0007] Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de trastornos mediados por 5-HT2A en un individuo que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de trastornos mediados por 5-HT2A seleccionados del grupo que consiste en arteriopatía coronaria, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina de pecho, ictus y fibrilación auricular en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de trastornos relacionados con el sueño en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

[0010] Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de disomnias.

[0011] Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de insomnio.

[0012] Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de parasomnias.

[0013] Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para aumentar el sueño de ondas lentas en un

individuo que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para mejorar la consolidación del sueño en un individuo que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para mejorar el mantenimiento del sueño en un individuo que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre los compuestos de la Fórmula (Ia) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:

en la cual:

cada uno de R1, R2, R3, R4 y R5 se selecciona independientemente entre H, acilo C1-C6, aciloxi C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilamino C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C8, alquilcarboxamida C1-C6,

alquilsulfonamida C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilureilo C1-C6, amino, arilo, aril-alquilenilo C1-C4, carbo-alcoxi C1-C6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, dialquilcarboxamida C2-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, nitro y sulfonamida; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, acilo C1-C6, alquilo C1-C3, arilo, carboxamida,

carboxi, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, heteroarilo y heterociclilo; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre H, acilo C1-C6, alquilo C1-C3, arilo, carboxamida, alcoxi C1-C3, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C3, halógeno e hidroxilo; o R8 y R9 considerados juntos, forman oxo; o R8 y R9, junto con el átomo al que están ambos enlazados, forman un anillo cicloalquilo C3-C7; y

cada uno de R10, R11, R12, R13 y R14 se selecciona independientemente entre H, acilo C1-C6, aciloxi C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilamino C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonamida C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilureilo C1-C6, amino, carbo-alcoxi C1-C6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilcarbonilo C3-C7, dialquilamino C2-C8, dialquilcarboxamida C2-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo,

hidroxilo, nitro, fenilo, sulfonamida y ácido sulfónico; en los que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre H, aciloxi C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, arilo, aril-alquilenilo C1-C4, carbo-alcoxi C1-C6, 30 carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo e hidroxilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre H, metilo, t-butilo, fenilo, ciano, trifluorometilo, cloro y bromo.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es H; y R2 es ciano, cloro o bromo.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son ambos H.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que cada uno de R3, R4 y R5 se selecciona 40 independientemente entre H, metilo, metoxi y bromo.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que cada uno de R3, R4 y R5 es H.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que cada uno de R6 y R7 se selecciona 45 independientemente entre H y metilo.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R6 y R7 son ambos H.

10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que:

cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C3, arilo, alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C3, halógeno e hidroxilo; o R8 y R9 considerados juntos, forman oxo; o R8 y R9, junto con el átomo al que están ambos enlazados, forman un anillo cicloalquilo C3-C7.

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R8 y R9 son ambos H.

12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde R8 y R9 forman juntos oxo.

13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que cada uno de R10, R11, R12 , R13 y R14 se selecciona independientemente entre H, aciloxi C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino

C2-C8, alquilcarboxamida C1-C6, alquilsulfonamida C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, amino, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C6, dialquilcarboxamida C2-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, nitro, fenilo, sulfonamida y ácido sulfónico; en el que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos.

14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que cada uno de R10, R11, R12 , R13 y R14 se selecciona independientemente entre H, metilo, metoxi, dimetilamino, -NHSO2CH3, metilsulfonilo, carboxamida, carboxi, ciano, ciclohexilo, flúor, cloro, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, tien-2-ilo, hidroxilo, nitro, fenilo y ácido sulfónico.

15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que:

R10 y R12 son ambos F; y cada uno de R11, R13 y R14 es H.

16. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre los compuestos de Fórmula (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos de los mismos:

en la que:

R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, arilo y haloalquilo C1-C6; R2 se selecciona entre H, ciano y halógeno; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre H y halógeno; o

R8 y R9 forman juntos oxo; y cada uno de R12 y R14 se selecciona independientemente entre H y halógeno.

17. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre los compuestos de la Fórmula (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos de los mismos: 35

en la que:

R1 se selecciona entre H, metilo, t-butilo, fenilo y trifluorometilo; R2 se selecciona entre H, ciano, cloro y bromo; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre H y F; o R8 y R9 forman juntos oxo; y cada uno de R12 y R14 se selecciona independientemente entre H, fluoro y cloro.

18. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre los compuestos de la Fórmula (Ie) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos de los mismos:

en la que:

cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre H y halógeno; o R8 y R9 forman juntos oxo; y cada uno de R10, R11, R12, R13 y R14 se selecciona independientemente entre H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, dialquilamino C2-C8, alquilsulfonamida C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3

C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, heteroarilo, halógeno, heterociclilo, hidroxilo, nitro, fenilo y ácido sulfónico.

19. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre los compuestos de la Fórmula (Ie) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos de los mismos: 15

en la que:

R6 y R7 son ambos H; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre H y F; o R8 y R9 forman juntos oxo; y cada uno de R10, R11, R12, R13 y R14 se selecciona independientemente entre H, metilo, metoxi, dimetilamino, -NHSO2CH3, metilsulfonilo, carboxamida, carboxi, ciano, ciclohexilo, flúor, cloro, trifluorometoxi, difluorometoxi,

trifluorometilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, tien-2-ilo, hidroxilo, nitro, fenilo y ácido sulfónico.

20. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos de los mismos:

(4- (2, 4-difluorofenetil) piperazin-1-il) (imidazo[1, 2-a]piridin-8-il) metanona.

21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

22. Un proceso para preparar una composición que comprende la mezcla de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

23. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en un método de tratamiento del

organismo humano o animal por terapia. 40

24. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para su uso en un método de tratamiento de un trastorno mediado por 5-HT2A.

25. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en un método de tratamiento de 45 un trastorno del sueño.

26. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para su uso en un método de tratamiento de una disomnia.

27. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en un método de tratamiento de insomnio.

28. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en un método de tratamiento de una parasomnia.

29. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en un método para aumentar el sueño de ondas lentas.

30. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en un método para mejorar la consolidación del sueño.

31. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en un método para mejorar el mantenimiento del sueño.

32. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en un método de tratamiento de una afección asociada con la agregación plaquetaria.

33. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por 5-HT2A.

34. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sueño.

35. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una disomnia.

36. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de insomnio.

37. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una parasomnia.

38. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la preparación de un medicamento para aumentar el sueño de ondas lentas.

39. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la preparación de un medicamento para mejorar la consolidación del sueño.

40. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la preparación de un medicamento para mejorar el mantenimiento del sueño.

41. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección asociada con la agregación plaquetaria.