Moduladores del receptor de prostaciclina (PGl2) útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con los mismos.

Un compuesto seleccionado entre compuestos de Fórmula la y sales,

solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:**Fórmula**

en la que:

R1 se selecciona entre: H y alquilo C1-C8;

cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre: H, alquilo C1-C8, arilo y heteroarilo; en la que dichos alquilo C1-C8, arilo y heteroarilo están cada uno dado el caso sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre: alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquiltio C1-C8, arilo, haloalquilo C1-C8 y halógeno; y

X se selecciona entre: N y CH.

Moduladores del receptor de prostaciclina (PGI2) útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con los mismos

Campo de la invención

La presente invención se refiere a determinados compuestos de Fórmula la y a composiciones farmacéuticas de los mismos que modulan la actividad del receptor de PGI2. Los compuestos de la presente invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos se dirigen a métodos útiles en el tratamiento de: hipertensión arterial pulmonar (HAP); HAP idiopática; HAP familiar; HAP asociada con: una enfermedad vascular del colágeno, una enfermedad cardíaca congénita, hipertensión portal, infección por VIH, ingestión de un fármaco o una toxina, telangiectasia hemorrágica hereditaria, esplenectomía, enfermedad pulmonar veno-oclusiva (EPVO) o hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP); HAP con implicación venosa o capilar significativa; agregación plaquetaria; enfermedad arterial coronaria; infarto de miocardio; ataque isquémico transitorio; angina; ictus; lesión de isquemia-reperfusión, restenosis; fibrilación auricular; formación de coágulos sanguíneos en una cirugía de angioplastia o de derivación coronaria individual o en un individuo que padece fibrilación auricular; aterotrombosis; asma o un síntoma de la misma; un trastorno relacionado con diabetes tal como la neuropatía diabética periférica, nefropatía diabética o retinopatía diabética; glaucoma u otra enfermedad ocular con presión intraocular anormal; hipertensión; inflamación; psoriasis; artritis psoriática, artritis reumatoide; enfermedad de Crohn, rechazo a trasplantes, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (LES), colitis ulcerosa; ateroesclerosis; acné, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, septicemia y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Antecedentes de la invención

La prostaciclina (PGI2) es una molécula lipídica derivada de ácido araquidónico a través de la ruta de la ciclooxigenasa. Es un potente agente vasodilatador, antiproliferativo, anti-trombótico y antiplaquetario que media sus efectos como un agonista de un receptor acoplado a proteína G (receptor de PGI2; por ejemplo, el receptor de PGI2 humano, N° de referencia de GenBank® NP_000951 y alelos del mismo). Se sabe que la unión de PGI2 (u otro de dichos agonistas) al receptor de PGI2 conduce al acoplamiento con las proteínas G y aumenta los niveles intracelulares de AMPc. (Véase, por ejemplo, Zhang y col., Arch. Biochem. Biophys., 2006,454:80-88.)

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad que pone en peligro la vida caracterizada por una vasculopatía pulmonar progresiva que conduce a la hipertrofia ventricular derecha. Si no se trata, se produce insuficiencia del lado derecho del corazón. Se ha descubierto que la prostaciclina, que tiene efectos vasodilatadores y antiproliferativos sobre la vasculatura pulmonar, está baja en los pacientes con HAP en comparación con los controles normales. La administración exógena de prostaciclina o un análogo de prostaciclina (es decir, un agonista del receptor de PGI2) se ha convertido en una estrategia importante en el tratamiento de la HAP. (Véase, por ejemplo, Tuder et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1999,159:1925-1932; Humbert et al., J. Am. Coll. Cardiol, 2004, 43:13S-24S; Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11:609-619; McLaughlin et al., Circulation, 2006, 114:1417-1431, Rosenkranz, Clin. Res Cardiol., 2007, 96:527-541; Driscoll et al., Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9:65-81.)

El trepostinil y el iloprost, son análogos de prostaciclina aprobados por la FDA, que como la prostaciclina, no son activos por vía oral. El beraprost es un análogo activo por vía oral de prostaciclina aprobado para el tratamiento de la HAP en Japón, pero que no ha superado el registro para el tratamiento de la HAP en Europa y en los EE.UU. De los tres fármacos aprobados por la FDA, la prostaciclina es la que mejor se ha estudiado en pacientes de HAP. El coste anual de tratar la PAH con este fármaco es de 25.000 $ a 200.000 $ dependiendo de la dosis. Actualmente, muchos expertos consideran que la prostaciclina intravenosa es el agente más fiable para controlar a los pacientes de HAP más enfermos. Debido a la corta semivida de la prostaciclina, el tratamiento intravenoso es complicado por la necesidad de una infusión continua. Los pacientes tienen riesgo de un repunte de la hipertensión pulmonar potencialmente letal si la infusión se interrumpe abruptamente, así como un riesgo significativo de complicaciones relacionadas con el catéter incluyendo la septicemia. (Véase, por ejemplo, Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11:609-619; Naeije et al., Expert Opin. Pharmacother., 2007, 8:2247-2265; Strauss et al., Clin. Chest. Med., 2007, 28:127-142; Driscoll et al., Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9:65-81).

Existe un interés considerable en el desarrollo de análogos de prostaciclina de interés (es decir, agonistas del receptor de PGI2) para su uso en el tratamiento de otras enfermedades, tales como la aterotrombosis. El desarrollo de análogos estables activos por vía oral de la prostaciclina (es decir, agonistas activos por vía oral del receptor de PGI2) es una etapa limitante de la velocidad en el alcance de este objetivo (véase, por ejemplo, Arehart et al., Curr. Med. Chem., 2007, 14:2161-2169; Arehart et al., Circ. Res., 2008, 102(8), 986-93), así como en el control mejorado de la HAP.

El documento EP 0 442 448 A2 (Bristol-Myers Squibb Company, 21 de agosto de 1991) describe determinados ácidos y ásteres heterocíclicos de las siguientes fórmulas (I), (II) y (VIII) que al parecer son útiles como inhibidores de la agregación plaquetaria en sangre de mamíferos. En estas fórmulas, HETi y HET2 pueden ser determinados

grupos 1,6-dih¡dro-6-oxo-1-pir¡daz¡nilo y 2,3-dihidro-3-oxo-1,2,4-triazin-2-¡lo (véase, por ejemplo, los grupos (b) y (c) de la reivindicación 1 y los grupos (f) y (g) de la reivindicación 2 de los mismos; véase también los Ejemplos 28, 29, 30 y 31 de los mismos).

Arehart et al., 2007, Current Medicinal Chemistry, Vol. 14, páginas. 2161-2169 describen determinados estudios relacionados con la prostaciclina, la aterotrombosis y la enfermedad cardiovascular. El compuesto BMY 42393 de la parte D de la Figura 3 en la página 2164 del mismo se menciona como un ejemplo de un análogo de prostaciclina para tratar la trombosis.

Sumario de la invención

Un aspecto de la presente invención incluye ciertos derivados de ciclohexano seleccionados entre compuestos de Fórmula la y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en la que:

R1 se selecciona entre: H y alquilo Ci-Cs;

cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre: H, alquilo Ci-Cs, arilo y heteroarilo;

en la que dicho alquilo Ci-Cs, arilo y heteroarilo están cada uno dado el caso sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre: alquilo Ci-Cs, alcoxi Ci-Cs, alquiltio Ci-Cs, arilo, haloalquilo Ci-Cs y halógeno; y

X se selecciona entre: N y CH.

Un aspecto de la presente invención pertenece a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

También se describen en el presente documento métodos para el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de PGI2 en un individuo, que comprenden administrar al individuo que necesite la misma, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

También se describen en el presente documento, métodos para el tratamiento de la HAP en un individuo, que comprenden administrar al individuo que necesite la misma, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

También se describen en el presente documento, métodos para el tratamiento de HAP idiopática en un individuo, que comprenden administrar al individuo que necesite la misma, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

También se describen en el presente documento, métodos para el tratamiento de HAP familiar en un individuo, que comprenden administrar al individuo que necesite la misma, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

También se describen en el presente documento, métodos para el tratamiento de HAP asociada con una enfermedad vascular del colágeno en un individuo, que comprenden administrar al individuo que necesite la misma, una cantidad terapéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre compuestos de Fórmula la y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en la que:

R1 se selecciona entre: H y alquilo Ci-C8;

cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre: H, alquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo; en la que

dichos alquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo están cada uno dado el caso sustituido con uno o más sustituyeles cada

uno independientemente seleccionado entre: alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, alquiltio Ci-C8, arilo, haloalquilo Ci-C8 y halógeno; y

X se selecciona entre: N y CH.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es H.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo C1-C6.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre: H, alquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo; en el que dichos alquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo están cada uno dado el caso sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre: cloro, etilo, flúor, isopropilo, metoxi, metilo, metiltio, fenilo y trifluorometilo.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre: H, 1/-/-pirazol-4-ilo, metilo, fenilo, piridinilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo; en el que dichos metilo, fenilo, piridinilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo están cada uno dado el caso sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre: cloro, etilo, flúor, isopropilo, metoxi, metilo, metiltio, fenilo y trifluorometilo.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre: H, 1/-/-pirazol-4-ilo, 2,3-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 2- fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoropiridin-3-ilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 2- metilpiridin-4-ilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3- fluoro-4-metilfenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-(metiltio)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4- cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etilfenilo, 4-fluorofenilo, 4-isopropilfenilo, 4-metoxifenilo, 4- metiltiofen-2-ilo, 5-cloro-2-fluorofenilo, 5-cloro-piridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-cloropiridin-3-ilo, 6- fluoropiridin-3-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, benzhidrilo, m-tolilo, fenilo, p-tolilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, tiofen-2-ilo y tiofen-

3-ilo.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 se selecciona entre: alquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo; en el que dichos alquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo están cada uno dado el caso sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre: alquilo Ci-C8, alcoxi Ci- C8, alquiltio Ci-C8, arilo, haloalquilo Ci-C8 y halógeno.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 se selecciona entre: alquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo; en el que dichos alquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo están cada uno dado el caso sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre: cloro, etilo, flúor, isopropilo, metoxi, metilo, metiltio, fenilo y trifluorometilo.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 se selecciona entre: metilo, fenilo, piridinilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo; en el que dichos metilo, fenilo, piridinilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo están cada uno dado el caso sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre: cloro, etilo, flúor, isopropilo, metoxi, metilo, metiltio, fenilo y trifluorometilo.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 se selecciona entre: 2,3-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4- metilfenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-(metiltio)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-cloro-2- fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etilfenilo, 4-fluorofenilo, 4-isopropilfenilo, 4-metoxifenilo, 5- metilpiridin-3-ilo, 6-cloropiridin-3-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, benzhidrilo, fenilo, p-tolilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo.

la

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 se selecciona entre: H,

alquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo; en el que dichos alquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo están cada uno dado el caso

sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre: alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-

C8 y halógeno.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 se selecciona entre: H,

alquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo; en el que dichos alquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo están cada uno dado el caso

sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre: cloro, flúor, metoxi y

metilo.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 se selecciona entre: H, 1H-pirazol-4-ilo, fenilo, piridinilo y tiofen-2-ilo; en el que dichos fenilo, piridinilo y tiofen-2-ilo están cada uno dado el caso sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre: cloro, flúor, metoxi y metilo.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 se selecciona entre: H, 1/-/-pirazol-4-ilo, 2,3-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoropiridin-3-ilo, 2- fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-

4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4- metoxifenilo, 4-metiltiofen-2-ilo, 5-cloro-2-fluorofenilo, 5-cloro-piridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6- fluoropiridin-3-ilo, m-tolilo, fenilo, p-tolilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo y tiofen-2-ilo.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que X es N.

16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que X es CH.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre compuestos de Fórmula le y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

R2 se selecciona entre: alquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo; en la que dichos alquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo están cada uno dado el caso sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre: alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, alquiltio Ci-C8, arilo, haloalquilo Ci-C8y halógeno; y

R3 se selecciona entre: H, alquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo; en la que dichos alquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo están cada uno dado el caso sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre: alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8 y halógeno.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre compuestos de Fórmula le y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en la que:

R2 se selecciona entre: 2,3-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 3- clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-(metiltio)fenilo, 4- (trifluorometil)fenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etilfenilo, 4-fluorofenilo, 4- isopropilfenilo, 4-metoxifenilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 6-cloropiridin-3-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, benzhidrilo, fenilo, p- tolilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo; y

R3 se selecciona entre: H, 1H-pirazol-4-ilo, 2,3-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 2-fluoro-3- metoxifenilo, 2-fluoropiridin-3-ilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5- diclorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3- metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-metiltiofen-2-ilo, 5-cloro-2-fluorofenilo, 5-cloro-piridin-3- ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, m-tolilo, fenilo, p-tolilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo y tiofen-2-ilo.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre compuestos de Fórmula Ig y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

Ig

en la que:

R2 se selecciona entre: alquilo Ci-Cs, arilo y heteroarilo; en la que dichos alquilo Ci-Cs, arilo y heteroarilo están cada uno dado el caso sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre: alquilo Ci-Cs, alcoxi Ci-Cs, alquiltio Ci-Cs, arilo, haloalquilo Ci-Cs y halógeno; y

R3 se selecciona entre: H, alquilo Ci-Cs, arilo y heteroarilo; en la que dichos alquilo Ci-Cs, arilo y heteroarilo están cada uno dado el caso sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre: alquilo Ci-Cs, alcoxi Ci-Cs y halógeno.

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre compuestos de Fórmula Ig y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

Ig

en la que:

R2 se selecciona entre: 2,3-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 3- clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-(metiltio)fenilo, 4- (trifluorometil)fenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etilfenilo, 4-fluorofenilo, 4- isopropilfenilo, 4-metoxifenilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 6-cloropiridin-3-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, benzhidrilo, fenilo, p- tolilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo; y

R3 se selecciona entre: H, 1/-/-pirazol-4-ilo, 2,3-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 2-fluoro-3- metoxifenilo, 2-fluoropiridin-3-ilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5- diclorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3- metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-metiltiofen-2-ilo, 5-cloro-2-fluorofenilo, 5-cloro-piridin-3- ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, m-tolilo, fenilo, p-tolilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo y tiofen-2-ilo.

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes compuestos y sales,

solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

ácido 2-(((1r,4r)-4-((4-(3-metoxifenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6/-/)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético;

ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6/Í0-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético;

ácido 2-(((1 s,4s)-4-((6-oxo-3,4-difenilpiridazin-1 (6AÍ0-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético;

ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-benzhidril-6-oxopiridazin-1 (6/-/)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético;

ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(4-metoxifenil)-6-oxo-4-fenilp¡r¡daz¡n-1(6/-/)-il)met¡l)c¡clohex¡l)metoxi)acético;

ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6/-/)-il)metil)ciclohex¡l)metox¡)acético;

ácido 2-(((1 r,4r)-4-((3-benzhidril-6-oxopiridazin-1 (6/-/)-¡l)metil)ciclohexil)metoxi)acético;

ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2,3-difluorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6/-/)-il)metil)ciclohex¡l)metox¡)acético;

ácido 2-(((1s,4s)-4-((6-oxo-3-fenil-4-m-tolilpiridazin-1(6/-/)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético;

ácido 2-(((1s,4s)-4-((6-oxo-3-fenil-4-p-tolilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético;

ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-fluorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6/-/)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético;

ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(4-fluorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6/-/)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético;

ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2-clorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6/-/)-¡l)metil)ciclohexil)metoxi)acético;

ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(4-clorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6/-/)-il)metil)c¡clohex¡l)metoxi)acético;

ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2-metoxifenil)-6-oxo-3-fenilpiridaz¡n-1(6/-/)-il)metil)ciclohex¡l)metoxi)acético;

ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(4-metoxifenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6/-/)-il)metil)ciclohex¡l)metoxi)acético;

ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2-fluoro-3-metoxifen¡l)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6/-/)-il)met¡l)c¡clohexil)metoxi)acético;

ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-fluoro-5-metoxifenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6/-/)-il)metil)c¡clohex¡l)metoxi)acético;

ácido 2-(((1 r,4r)-4-((6-oxo-3,4-difenilpiridazin-1 (6/-/)-¡l)metil)ciclohexil)metoxi)acético;

ácido 2-(((1s,4s)-4-((6-oxo-4-fenil-3-p-tolilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético;

ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(3-fluorofenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6/-/)-¡l)metil)ciclohexil)metoxi)acético;

ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(4-fluorofenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6/-/)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético;

ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(2-clorofenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(4-clorofenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(2-metoxifenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(3-metoxifenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-((((1s,4s)-4-((3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(2,3-difluorofenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(3-clorofenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(5-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3,5-diclorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3,4-diclorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(2-fluorofenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(4-etilfenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((6-oxo-4-fenil-3-(4-(trifluorometil)fenil)piridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(4-isopropilfenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(2-fluoro-4-metilfenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(4-(metil)tio)fenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((6-oxo-4-fenil-3-(piridin-3-il)piridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-oxo-5,6-di-p-tolil-1,2,4-triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((6-oxo-3-fenil-4-(piridin-3-il)piridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(5-metiltiofen-2-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((6-oxo-3-fenil-4-(1H-pirazol-4-il)piridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-6-oxo-3-p-tolilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-oxo-5,6-difenil-1,2,4-triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5,6-bis(4-fluorofenil)-3-oxo-1,2,4-triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(4-metiltiofen-2-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2-metilpiridin-4-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(4-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6H-//)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(4-cloro-3-fluorofenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6H-//)metil)ciclohexil)metoxi)acético; acido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2-fluorop¡r¡d¡n-3-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H-/7)metil)ciclohexil)metox¡)acét¡co; acido 2-(((1s,4s)-4-((4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; acido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2-cloropiridin-4-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((6-oxo-4-fenil-3-(piridin-4-il)piridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; acido 2-(((1s,4s)-4-((6-oxo-4-fenil)-3-(tiofen-2-il)piridazin-1(6W)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(2-fluoropiridin-4-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(5-metilpiridin-3-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((6-oxo-4-fenil-3-(tiofen-3-il)piridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(5-metilpiridin-3-il)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(6-metilpiridin-3-il)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((6-(4-fluorofenil)-3-oxo-5-fenil-1,2,4-triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(6-cloropiridin-3-il)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(5-cloropiridin-3-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H-/7)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(3-clorofenil)-3-oxo-6-fenil-1,2,4-triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-oxo-5-fenil-6-p-tolil-1,2,4-triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((6-(4-metoxifenil)-3-oxo-5-fenil-1,2,4-triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(3-metoxifenil)-3-oxo-6-fenil-1,2,4-triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((6-(2-fluoro-4-metilfenil)-3-oxo-5-fenil-1,2,4-triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((6-(4-clorofenil)-3-oxo-5-fenil-1,2,4-triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-oxo-6-fenil-5-m-tolil-1,2,4-triazin-2(3W)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((5-(3-fluorofenil)-3-oxo-6-fenil-1,2,4-triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1r,4r)-4-((6-(2-fluoro-4-metilfenil)-3-oxo-5-fenil-1,2,4-triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1r,4r)-4-((3-oxo-5-fenil-6-p-tolil-1,2,4-triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-oxo-6-fenil-5-(piridin-3-il)-1,2,4-triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-oxo-6-(piridin-3-¡l)-5-p-tolil-1,2,4-triazin-2(3H)-¡l)metil)ciclohex¡l)metox¡)acét¡co; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-oxo-5-(piridin-4-il)-6-p-tolil-1,2,4-triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-oxo-5-m-tolil-6-p-tolil-1,2,4-triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1r,4r)-4-((3-oxo-6-fenil-5-m-tolil-1,2,4-tri azi n-2(3/-/)-il)metil)ciclohexil)metoxi (acético; ácido 2-(((1r,4r)-4-((5-(3-fluorofenil)-3-oxo-6-fenil-1,2,4-triazin-2(3/-/)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((1r,4r)-4-((3-oxo-5-m-tolil-6-p-tolil-1,2,4-triazin-2(3/-/)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; y ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-oxo-6-fenil-5-(tiofen-2-il)-1,2,4-triazin-2(3/-/)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético.

22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

ácido 2-(((1s,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6/-/)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto

o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

ácido 2-(((1 s,4s)-4-((6-oxo-4-fenil-3-p-tolilpiridazin-1 (6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 20), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

ácido 2-(((1 s,4s)-4-((3-(4-clorofenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1 (6A7)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 24), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(2-fluoro-4-metilfenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6A7)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético

(Compuesto 40),

o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(4-(metiltio)fenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6/-/)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 41),

o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-(4-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6AV)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético

(Compuesto 52),

o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

ácido 2-(((1s,4s)-4-((3-oxo-5-fenil-6-p-tolil-1,2,4-triazin-2(3H-/7)metil)ciclohex¡l)metoxi)acético (Compuesto 68), o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

ácido 2-(((1s,4s)-4-((6-(4-metoxifenil)-3-oxo-5-fenil-1,2,4-triazin-2(3/-/)-¡l)met¡l)c¡clohex¡l)metox¡)acét¡co

(Compuesto 69),

o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

ácido 2-(((1s,4s)-4-((6-(2-fluoro-4-metilfenil)-3-oxo-5-fenil-1,2,4-triaz¡n-2(3/-/-//)met¡l)c¡clohex¡l)metox¡)acét¡co

(Compuesto 71),

o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

ácido 2-(((1 s,4s)-4-((6-(4-clorofenil)-3-oxo-5-fenil-1,2,4-tr¡az¡n-2(3/-/)-il)met¡l)c¡clohex¡l)metox¡)acét¡co (Compuesto 72),

o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

32. Un profármaco de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre compuestos de Fórmula lia y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

H

lia

en la que:

cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre: H, alquilo Ci-Cs, arilo y heteroarilo; en la que dichos alquilo Ci-Cs, arilo y heteroarilo están cada uno dado el caso sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre: alquilo Ci-Cs, alcoxi Ci-Cs, alquiltio Ci-Cs, arilo, haloalquilo Ci-Cs y halógeno;

R5 se selecciona entre: H y carboxilo; y

R6 se selecciona entre: H y alquilo C1-C6; en la que alquilo C1-C6 está dado el caso sustituido con 4-hidroxifenilo, amino, carboxamida, carboxilo, guanidino, hidroxilo, imidazolilo, indolilo, metiltio, fenilo, pirrolidinilo, sulfo y tiol.

33. Un profármaco de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre compuestos de Fórmula lia y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

R2 se selecciona entre: alquilo Ci-Cs, arilo y heteroarilo; en la que dichos alquilo Ci-Cs, arilo y heteroarilo están cada uno dado el caso sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre: alquilo Ci-Cs, alcoxi Ci-Cs, alquiltio Ci-Cs, arilo, haloalquilo Ci-Cs y halógeno;

R3 se selecciona entre: H, alquilo Ci-Cs, arilo y heteroarilo; en la que dichos alquilo Ci-Cs, arilo y heteroarilo están cada uno dado el caso sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre: alquilo Ci-Cs, alcoxi Ci-Cs y halógeno;

R5 es H o carboxilo; y R6 es H o -CH2SO3H.

34. Un profármaco de acuerdo con la reivindicación 32, seleccionado entre:

ácido 2-(2-(((1s,4s)-4-((3-oxo-5-fenil-6-p-tolil-1,2,4-triazin-2(3/-/)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetamido)acético y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo.

35. Un profármaco de acuerdo con la reivindicación 32, seleccionado entre:

ácido 2-(2-(((1s,4s)-4-((3-oxo-5-fenil-6-p-tolil-1,2,4-triazin-2(3AV)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acetamido)- etanosulfónico

y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo.

36. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, o un profármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 35, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

37. Un proceso para la preparación de una composición que comprende mezclar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, o un profármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 35, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

38. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, un profármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 35 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 36 para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

39. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, un profármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 35 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 36 para su uso en un método de modulación de la actividad de un receptor de PGI2.

40. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, un profármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 35 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 36 para su uso en un método para agonizar un receptor de PGI2.

41. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, un profármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 35 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 36 para su uso en un método de tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de PGI2.

H

lia

en la que:

42. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, un profármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 35 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 35 para su uso en un método de tratamiento de la HAP.

43. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 42, en el que dicha HAP se selecciona de:

HAP idiopática;

HAP familiar;

HAP asociada a una enfermedad vascular del colágeno seleccionada de: escleroderma, síndrome CREST, lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, arteritis de Takayasu, polimiositis y dermatomiositis;

HAP asociada a hipertensión portal;

HAP asociada a infección por VIH;

HAP asociada a ingestión de un fármaco o de una toxina;

HAP asociada a telangiectasia hemorrágica hereditaria;

HAP asociada a esplenectomía;

HAP asociada a implicación venosa o capilar significativa;

HAP asociada a enfermedad pulmonar veno-oclusiva; y HAP asociada a hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP).

44. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, un profármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 35 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 36, para su uso en un método de tratamiento de un trastorno seleccionado de: agregación plaquetaria, enfermedad arterial coronaria, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, ictus, lesión de isquemia-reperfusión, restenosis, fibrilación auricular; formación de coágulos sanguíneos, ateroesclerosis, aterotrombosis, asma, un síntoma de asma, un trastorno relacionado con la diabetes, una neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, glaucoma u otra enfermedad ocular con presión intraocular anormal; hipertensión, inflamación, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo a trasplantes, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (LES), colitis ulcerosa, lesión de isquemia-reperfusión, restenosis, ateroesclerosis, acné, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, septicemia y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

45. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 o de un profármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 35, en la fabricación de un medicamento para modular la actividad de un receptor de PGI2.

46. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 o de un profármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 35, en la fabricación de un medicamento para agonizar un receptor de PGI2.

47. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 o de un profármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 35, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de PGI2.

48. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 o de un profármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 35, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la HAP.

49. Uso de acuerdo con la reivindicación 48, en el que dicha HAP se selecciona de:

HAP idiopática;

HAP familiar;

HAP asociada a una enfermedad vascular del colágeno seleccionada de: escleroderma, síndrome CREST, lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, arteritis de Takayasu, polimiositis y dermatomiositis;

HAP asociada a hipertensión portal;

HAP asociada a infección por VIH;

HAP asociada a ingestión de un fármaco o de una toxina;

HAP asociada a telangiectasia hemorrágica hereditaria;

HAP asociada a esplenectomía;

HAP asociada a implicación venosa o capilar significativa;

HAP asociada a enfermedad pulmonar veno-oclusiva; y HAP asociada a hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP).

50. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 o de un profármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 35, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado de: agregación plaquetaria, enfermedad arterial coronaria, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, ictus, lesión de isquemia-reperfusión, restenosis, fibrilación auricular; formación de 5 coágulos sanguíneos, ateroesclerosis, aterotrombosis, asma, un síntoma de asma, un trastorno relacionado con la diabetes, una neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, glaucoma u otra enfermedad ocular con presión infraocular anormal; hipertensión, inflamación, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo a trasplantes, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (LES), colitis ulcerosa, lesión de isquemia-reperfusión, restenosis, ateroesclerosis, acné, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 10 2, septicemia y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).