Procesos para preparar (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepina e intermedios de la misma.

Un proceso para preparar un compuesto de amida de Fórmula 1-3:

**Fórmula**

que comprende hacer reaccionar un compuesto derivado de ácido fenilacético de Fórmula 1-1: o una sal del mismo, en la que Lg es un grupo saliente,**Fórmula**

con un compuesto de amina de fórmula 1-2:**Fórmula**

o una sal del mismo, en presencia de un reactivo de acoplamiento para producir dicho compuesto de amida de Fórmula 1-3.

Procesos para preparar (R)-8-cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-3-benzacepina e intermedios de la misma Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a procesos e intermedios para la preparación de (R)-8-cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzacepina, y formas sólidas de la misma, que son agonistas del receptor (5-HT2c) de la serotonina-2C útiles en el tratamiento de, por ejemplo, obesidad.

Antecedentes de la invención

La neurotransmisión de la serotonina (5-HT) desempeña un papel importante en numerosos procesos fisiológicos, tanto en la salud como en trastornos psiquiátricos. Por ejemplo, Se ha implicado a la 5-HT en la regulación del comportamiento de alimentación. Se cree que la 5-HT ejerce su acción a través de la inducción de una sensación de plenitud o saciedad por lo que se deja de comer antes y se consumen menos calorías Se ha demostrado que una acción estimuladora de la 5-HT sobre el receptor 5-HT2C desempeña un papel importante en el control de la alimentación y en el efecto antiobesidad de la d-fenfluramina. Dado que el receptor 5-HT2c se expresa en alta densidad en el cerebro (principalmente en las estructuras límbicas, las rutas extrapiramidales, el tálamo y el hipotálamo, es decir PVN y DMH, y predominantemente en el plexo coroideo) y se expresa en baja densidad o está ausente en los tejidos periféricos, un agonista selectivo de 5-HT2C puede ser un agente antiobesidad más eficaz y seguro. Asimismo, los ratones defectivos en 5-HT2c tienen sobrepeso con alteración de la cognición y susceptibilidad a sufrir convulsiones. Por tanto, el receptor 5-HT2c se reconoce como un receptor diana bien aceptado para el tratamiento de la obesidad, trastornos psiquiátrico y de otros tipos.

El clorhidrato de lorcaserina (8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepina clorhidrato) Smith et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 25, Vol. 15, N2 5, pág. 1467-147) es un agonista del receptor 5-HT2c y muestra eficacia en la reducción de la obesidad en modelos animales y en seres humanos. Los pacientes reclutados para un ensayo clínico de fase llb de 12 semanas de duración alcanzaron una pérdida media de peso estadísticamente significativa de 1,8, 2,5, y 3,5 kilogramos a dosis diarias de 1 mg, 15 mg, y 2 mg (1 mg administrados dos veces al día), respectivamente, en comparación con ,3 kg para el grupo de placebo. La proporción de pacientes que completaron el periodo de tratamiento que alcanzaron un 5 % o más de pérdida de peso con respecto al valor basal fue de 13 %, 2 %, y 31 % a dosis diarias de 1 mg, 15 mg, y 2 mg, respectivamente, en comparación con 2 % en el grupo placebo. Este dato, que muestra una pérdida de peso estadísticamente significativa, progresiva y dependiente de la dosis, junto al perfil favorable de tolerabilidad del fármaco convierten al clorhidrato de lorcaserina en una atractiva nueva terapia para la obesidad y, en consecuencia, se están realizando ensayos clínicos de fase III. Varias rutas sintéticas para el clorhidrato de lorcaserina, sus sales relacionadas, enantiómeros, formas cristalinas e intermedios, se han notificado en el documento WO 25/19179, el documento WO 26/69363, y la patente de EE.UU. N2 6.953.787.

En vista de la creciente demanda de compuestos para el tratamiento de trastornos relacionados con el receptor 5-HT2C se necesitan nuevas rutas y más eficientes que conduzcan a 3-benzacepinas, incluido el clorhidrato de lorcaserina. Los procesos y compuestos descritos en el presente documento ayudan a satisfacer estas y otras necesidades.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona intermedios, procesos de preparación de los mismos y composiciones que contienen los mismos, que son útiles en la preparación de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepina y formas sólidas de la misma, para el tratamiento o profilaxis de trastornos asociados con 5-HT2C, tal como la obesidad y enfermedades del sistema nervioso central.

La presente invención proporciona procesos para preparar un compuesto de amida de fórmula 1-3 y, opcionalmente, un compuesto de dihidrooxazol de fórmula 1-4, o una sal del mismo.

La presente invención proporciona además procesos para preparar un compuesto de aminoalcohol de fórmula 2-1, o una sal del mismo.

OH

1-3

1-4.

La presente invención proporciona además el compuesto de amida de fórmula 1-3, el compuesto dihidrooxazol de fórmula 1 -4, mezclas de los mismos, y composiciones que contienen los mismos.

La presente invención proporciona además procesos para preparar un compuesto de fórmula 3-5,

NH. HCI-,5 HaO

3-5

usando el compuesto de amida de Fórmula 1 -3, el compuesto dihidrooxazol de fórmula 1 -4, o mezclas de los mismos.

Descripción detallada

Los procesos e intermedios de la presente invención son útiles en la preparación de agentes terapéuticos para el tratamiento o profilaxis de trastornos asociados con 5-HT2C, tales como la obesidad y enfermedades del sistema 15 nervioso central. Más adelante en los esquemas 1, 2 y 3 se proporcionan procesos e intermedios de la presente invención.

El esquema 1 representa una ruta general para los intermedios 1-3 y, opcionalmente, 1-4. Por consiguiente, la 2 presente invención proporciona procesos para formar amidas para preparar los compuestos amida de fórmula 1 -3:

OH

que comprenden un compuesto derivado de ácido fenilacético de Fórmula 1-1:

o una sal del mismo, en la que Lg es un grupo saliente, con un compuesto de amina de Fórmula 1-2:

OH

1-2

o una sal del mismo, en presencia de un reactivo de acoplamiento para proporcionar el compuesto de amida de Fórmula 1-3.

En algunas realizaciones, Lg es OH, halo u otro grupo saliente. Como se usa en el presente documento, la expresión "grupo saliente" se refiere a un resto que puede ser desplazado por otro resto, tal como mediante un ataque nucleófilo, durante una reacción química. Los grupos salientes son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, halo, hidroxi, -ORay -OSi(Rb)3, en el que Ra puede ser alquilo Ci-8,cicloalqu¡lo C3-7, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo y Rb puede ser alquilo CrCs. En algunas realizaciones, Lg es OH. En realizaciones adicionales, Lg es halo tal como flúor, cloro, bromo o yodo. En otras realizaciones adicionales, Lg es cloro.

La expresión "reactivo de acoplamiento", como se usa en el presente documento, pretende hacer referencia a un reactivo o combinación de reactivos que facilita la formación de un enlace amida entre el compuesto derivado de ácido fenilacético de Fórmula 1-1 y el compuesto de amina de Fórmula 1-2. Los reactivos de acoplamiento adecuados incluyen, por ejemplo, ácidos que contienen boro, carbodiimidas y cetales. Otros ejemplos de reactivos de acoplamiento incluyen bases.

Los ácidos que contienen boro adecuados incluyen, por ejemplo, ácido bórico (B(OH)3), ácidos borónicos (por ejemplo, ácido bórico, en el que al menos un grupo OH está reemplazado por un resto orgánico), o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el ácido borónico es un ácido arilborónico opcionalmente sustituido, tal como ácido fenilborónico o ácido 2,5,6-trifluorofenilborónico. En algunas realizaciones, el reactivo de acoplamiento contiene ácido fenilborónico, ácido bórico o mezclas de los mismos. En otras realizaciones adicionales, el reactivo de acoplamiento contiene un ácido arilborónico sustituido con halo, tal como ácido 2,5,6-trifluorofenilborónico. En algunas realizaciones, cuando el reactivo de acoplamiento contiene al menos un ácido que contiene boro, Lg es OH.

Las carbodiimidas adecuadas incluyen cualquier reactivo que contenga una funcionalidad carbodiimida (N=C=N) que puede servir como grupo de activación de carboxilo para facilitar la formación de enlaces amida. Un ejemplo de carbodiimida es clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbod¡¡mida (EDO). Otras carbodiimidas adecuadas incluyen diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC),

N-ciclohexil-N'-(a-N-metilmorfolino)etilcarbodiimida (CMC) y similares. En algunas realizaciones, cuando el reactivo de acoplamiento contiene al menos una carbodiimida, Lg es OH.

Cetales adecuados pueden tener la fórmula:

fí*C> OR3

en laque R1, R2, R3y R4son alquilo C1-6. En algunas realizaciones, R1, R2, R3y R4se seleccionan independientemente entre metilo y etilo. En otras realizaciones adicionales, el cetal comprende 2,2-dimetoxipropano. En algunas realizaciones, cuando el reactivo de acoplamiento contiene al menos... [Seguir leyendo]

que comprende hacer reaccionar un compuesto derivado de ácido fenilacético de Fórmula 1-1:

Lg

o una sal del mismo, en la que Lg es un grupo saliente, con un compuesto de amina de fórmula 1-2:

OH

H2N

1-2

o una sal del mismo, en presencia de un reactivo de acoplamiento para producir dicho compuesto de amida de Fórmula 1-3.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Lg es OH.

3. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que dicho reactivo de acoplamiento comprende un ácido que contiene boro, una carbodiimida o un cetal.

4. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que dicho reactivo de acoplamiento comprende ácido fenilborónico, ácido bórico o mezclas de los mismos.

5. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que dicho reactivo de acoplamiento comprende ácido 2,5,6-trif luorofenilborónico.

6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicha carbodiimida es clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC).

7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho cetal tiene la fórmula:

R4. R

X

.OR

R

en la que R1, R2, R3 y R4 son alquilo C1-6.

8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho cetal comprende 2,2,-dimetoxipropano.

9. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 7 u 8, en el que dicha reacción se realiza en presencia de un catalizador ácido.

1. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 7 u 8, en el que dicho catalizador comprende ácido p-toluenosulfónico.

11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Lg es halo.

12. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 u 11, en el que dicho reactivo de acoplamiento comprende una base.

13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dicha base es trietilamina.

14. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la proporción molar entre dicho compuesto derivado de ácido fenilacético de fórmula 1 -1 y dicho reactivo de acoplamiento es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1.

15. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que dicha reacción se realiza en presencia de un disolvente.

16. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dicho disolvente comprende tolueno.

17. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dicho disolvente comprende metanol, etanol o isopropanol.

18. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que dicha reacción se realiza aproximadamente a la temperatura ambiente.

19. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que dicha reacción se realiza a temperatura elevada.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que dicha temperatura elevada es de aproximadamente 8 2C a aproximadamente 14 2C.

21. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, para preparar un compuesto de amida de Fórmula 1-3:

OH

1-3

que comprende hacer reaccionar, en un disolvente que comprende tolueno y a temperatura elevada, un compuesto derivado de ácido fenilacético de Fórmula 1-1:

Lg

o una sal del mismo, en la que Lg es OH, con un compuesto de amina de Fórmula 1-2:

OH

H?N

1-2

o una sal del mismo, en presencia de al menos un ácido que contiene boro, para proporcionar dicho compuesto de amina de Fórmula 1-3.

22. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que dicha reacción se realiza en presencia de ácido fenilborónico, ácido bórico o mezclas de los mismos.

23. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que dicha reacción se realiza en presencia de ácido 2,5,6-trifluorofenilborónico.

24. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, para preparar un compuesto de amida de Fórmula 1 -3:

OH

H N

que comprende hacer reaccionar, en un disolvente que comprende alcohol isopropílico y aproximadamente a temperatura ambiente, un compuesto derivado de ácido fenilacético de Fórmula 1-1:

Lg

o una sal del mismo, en la que Lg es OH, con un compuesto de amina de fórmula 1-2:

OH

H,N

1-2

o una sal del mismo, en presencia de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, para dar dicho compuesto de amida de Fórmula 1-3.

25. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, para preparar un compuesto de amida de Fórmula 1 -3:

OH

H N

que comprende hacer reaccionar, en un disolvente alcohol y opcionalmente en presencia de un catalizador ácido, un compuesto derivado de ácido fenilacético de Fórmula 1-1:

Lg

o una sal del mismo, en la que Lg es OH, con un compuesto de amina de fórmula 1 -2:

OH

H?N

1-2

o una sal del mismo, en presencia de 2,2-dimetoxipropano, para dar dicho compuesto de amida de Fórmula 1 -3.

26. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 25, que comprende además combinar dicho 2,2-dimetoxipropano con dicho compuesto derivado de ácido fenilacético de Fórmula 1-1 antes de dicha reacción con dicho compuesto de amina de fórmula 1 -2, o una sal del mismo.

27. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 26, en el que dicha combinación proporciona áster metílico del ácido 2-(4-clorofenil)acético.

28. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 26, en el que dicha combinación se realiza a temperatura elevada.

29. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 28, en el que dicha temperatura elevada es de aproximadamente 6 2C a aproximadamente 12 2C.

3. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, en el que la conversión de dicho compuesto derivado de ácido fenilacético de Fórmula 1 -1 en dicho áster metílico del ácido 2-(4-clorofenil)acético es de aproximadamente un 9 % o mayor.

31. Un proceso para preparar un compuesto de aminoalcohol de Fórmula 2-1:

OH

2-1

o una sal del mismo, que comprende la reacción de un compuesto de amida de Fórmula 1-3:

con un agente de reducción, dando un compuesto de aminoalcohol de Fórmula 2-1, o una sal del mismo.

32. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 31, en el que dicho agente de reducción comprende un borano, dialquilborano, trialquilborohidruro de metal alcalino, hidruro de aluminio de metal alcalino, borohidruro de metal alcalino, hidruro de trialcoxialuminio de metal alcalino, hidruro de dialquilaluminio o H2, opcionalmente en presencia de un catalizador.

33. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 31, en el que dicho agente de reducción comprende BH3.

34. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 33, en el que dicho BH3 se genera in situ.

35. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 31, en el que dicho agente de reducción comprende un complejo de borano tetrahidrofurano.

36. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 31, en el que dicho agente de reducción comprende un complejo de borano metilsulfuro.

37. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 31 a 36, en el que dicho agente de reducción se proporciona en un exceso molar respecto a la cantidad de dicho compuesto de amida de Fórmula 1-3.

38. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 31 a 36, en el que la proporción molar entre dicho agente de reducción y dicho compuesto de amida de Fórmula 1-3 es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1.

39. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 31, en el que dicho agente de reducción comprende NaBH4 en presencia de yodo.

4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 39, en el que la proporción molar entre NaBH4 y yodo y dicho compuesto de amida de Fórmula 1 -3 es de aproximadamente 2,5:1:1.

41. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 31 a 4, en el que dicha reacción se realiza a temperatura elevada.

42. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 41, en el que dicha temperatura elevada es de aproximadamente 3 2C a aproximadamente 8 2G.

43. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 31 a 42, en el que la conversión de dicho 5 compuesto de amida de Fórmula 1 -4 en dicho compuesto de aminoalcohol de Fórmula 2-1 o una sal del mismo, es de aproximadamente un 9 % o más.

44. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 31 a 43, en el que dicho compuesto de amida de Fórmula 1-3 se prepara mediante el proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-38.

45. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 31, para preparar un compuesto de aminoalcohol de Fórmula 2-1:

OH

2-1

o una sal del mismo, que comprende:

a) hacer reaccionar un compuesto derivado de ácido fenilacético de Fórmula 1 -1:

Lg

o una sal del mismo, en la que Lg es un grupo saliente, con un compuesto de amina de Fórmula 1 -2:

OH

H2N

1-2

o una sal del mismo, en presencia de un reactivo de acoplamiento, para proporcionar un compuesto de amida de Fórmula 1-3 y, opcionalmente, un compuesto de dihidrooxazol de Fórmula 1-4, o una sal del mismo.

y

b) hacer reaccionar dicho compuesto de amida de Fórmula 1-3 y, opcionalmente, dicho compuesto de dihidrooxazol de Fórmula 1 -4, o una sal del mismo, con un agente de reducción para proporcionar un compuesto de aminoalcohol de Fórmula 2-1, o una sal del mismo.

46. Un compuesto de Fórmula 1-3:

OH

o una sal del mismo.

48. Una composición que comprende un compuesto de las reivindicaciones 46 o 47, o una sal del mismo.

49. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula 3-5:

NH. HCU.5 HzO

3-5

que comprende:

a) hacer reaccionar un compuesto derivado de ácido fenilacético de Fórmula 1-1:

Lg

o una sal del mismo, en la que Lg es un grupo saliente, con un compuesto de amina de Fórmula 1 -2:

OH

H2N ^

1-2

o una sal del mismo, en presencia de un reactivo de acoplamiento para proporcionar un compuesto de amida de Fórmula 1-3 y, opcionalmente, un compuesto de dihidrooxazol de Fórmula 1-4, o una sal del mismo.

OH

b) hacer reaccionar dicho compuesto de amida de Fórmula 1-3 y, opcionalmente, dicho compuesto de

dihidrooxazol de Fórmula 1 -4, o una sal del mismo, con un agente de reducción para proporcionar un compuesto de aminoalcohol de fórmula 2-1:

o una sal del mismo;

c) hacer reaccionar dicho compuesto de aminoalcohol de Fórmula 2-1 o una sal del mismo, con un reactivo de cloración para proporcionar un compuesto dihidro de Fórmula 3-1:

o una sal del mismo;

d) hacer reaccionar dicho compuesto dicloro de Fórmula 3-1 con un reactivo de delación para proporcionar un compuesto de 3-benzacepina de Fórmula 3-2:

e) poner en contacto dicho compuesto de 3-benzacepina de Fórmula 3-2 con ácido L-(+)-tartárico para proporcionar una sal tartrato de Fórmula 3-3:

O OH

Vr

OH

Cl

\

NH

3-3

f) hacer reaccionar dicha sal tartrato de Fórmula 3-3 con una base para proporcionar el compuesto ópticamente activo de Fórmula 3-4:

y

g) hacer reaccionar dicho compuesto ópticamente activo de Fórmula 3-4 con HCI para proporcionar dicho 2 compuesto de Fórmula 3-5.

5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 49, en el que:

Lg es OH:

dicho reactivo de acoplamiento comprende ácido fenilborónico, ácido bórico o mezclas de los mismos; y dicho 5 agente de reducción comprende NaBH4 en presencia de yodo.