GPR41 y sus moduladores para el tratamiento de los trastornos relacionados con la insulina.

Un procedimiento para identificar un compuesto estabilizador de la glucemia,

que comprende:

a) poner en contacto un compuesto candidato con GPR41, y

b) determinar si la funcionalidad de GPR41 queda modulada, donde una modulación en la funcionalidad de GPR41 es indicativa de que el compuesto candidato es un compuesto estabilizador de la glucemia,

dicho GPR41 tiene una secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC. ID Nº:2 o una de sus variantes u ortólogos, donde

dicha variante es una variante alélica, variante de corte y empalme o variante de sustitución conservativa de aminoácidos de GPR41.

GPR41 y sus moduladores para el tratamiento de los trastornos relacionados con la insulina Campo de la invención La presente invención se refiere a los procedimientos para identificar un compuesto estabilizante glucémico, por ejemplo, un compuesto que controla la secreción de insulina, determinando si un compuesto modula la funcionalidad de GPR41. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles en la profilaxis o el tratamiento de los trastornos relacionados con la insulina tales como la hipoglucemia, un tumor secretor de insulina o dependiente de insulina, envejecimiento, resistencia a la insulina, tolerancia deteriorada a la glucosa, o diabetes.

Antecedente de la invención Las células utilizan glucosa como fuente principal de energía. Por lo tanto, el cuerpo degrada en primer lugar la glucosa antes de utilizarla. La glucosa se libera a continuación desde el intestino en la sangre dando como resultado un aumento en los niveles de glucosa en sangre. En respuesta a este aumento en el nivel de glucosa, las células de los islotes Ã? pancreáticos aumentan la producción y la secreción de insulina. La insulina circula a través de la sangre y actúa como mensajero, enviando una señal a los órganos sensibles a la insulina tales como el tejido adiposo, músculo e hígado para aumentar su captación de glucosa. De esta manera, un aumento de glucosa en sangre está acompañado por un posterior aumento en la secreción de insulina a partir de las células Ã?. Es este aumento en la insulina el que actúa para devolver los niveles de glucosa en sangre a los normales. En individuos sanos, los niveles de glucosa en sangre se mantienen bastante constantes. Este estado de equilibrio, denominado normoglucemia (niveles normales de glucosa) está estrechamente controlado por la insulina.

En enfermedades tales como la diabetes, esta regulación estrecha de los niveles de glucosa en sangre se ha perdido, llevando a los niveles aumentados de glucosa en sangre observados en diabéticos. Se puede producir un estado de hiperglucemia (nivel elevado de glucosa) debido a una insuficiente producción de insulina por las células Ã? pancreáticas y/o a través de una inadecuada captación de glucosa por los órganos diana tales como el músculo, el hígado y la grasa. El resultado final es un aumento en el nivel de glucosa en sangre. Por tanto, se puede pensar que la diabetes es el resultado de dos tipos de desequilibrio, un deterioro en la secreción de insulina a partir de las células Ã? y un deterioro de la sensibilidad a la insulina por los órganos principales sensibles a la insulina. Esta sensibilidad deteriorada a la insulina, conocida también como resistencia a la insulina (debido a que los órganos son resistentes a los efectos de la insulina) , significa que se requiere más insulina a fin de que los órganos diana aumenten su captación de glucosa. La resistencia a la insulina conduce a una presión aumentada sobre las células Ã? dado que las células Ã? necesitan aumentar su secreción de insulina para compensar la resistencia a la insulina. Esto es un creciente problema que conduce en primer lugar a una tolerada deteriorada a la glucosa y; eventualmente, la pérdida completa de la secreción de insulina debido a la incapacidad del páncreas de mantener la demanda creciente de insulina.

La diabetes es un término diagnóstico para un grupo de trastornos caracterizados por una homeostasia anómala de la glucosa que dan como resultado un elevado nivel de glucosa. Existen muchos tipos de diabetes, pero los más comunes son el Tipo I, denominado también como diabetes mellitus dependiente de insulina o IDDM, y el Tipo II, denominado también como diabetes mellitus no dependiente de insulina o NIDDM. La diabetes de Tipo I es principalmente una enfermedad con una edad temprana de inicio, y es debida a la destrucción ce las células Ã? secretoras de insulina en el páncreas por el sistema inmune. En este caso, el cuerpo no reconoce las células Ã? pancreáticas como propias y destruye sus propias células. Con la destrucción de las células Ã? se produce una pérdida completa de la secreción de insulina y los individuos afectados de esta manera tienen una absoluta dependencia de la insulina para la supervivencia. La diabetes de Tipo II es principalmente una enfermedad con una etapa posterior de inicio, usualmente después de los 40 años, pero en los últimos años es más frecuente encontrar personas más jóvenes a las que se les ha diagnosticado diabetes de Tipo II. Se caracteriza principalmente por la resistencia a la insulina y el agotamiento de las células beta y se asocia a menudo con la obesidad. La diabetes de Tipo II es más común que la diabetes de Tipo I y representa el 90-95 % de todos los casos de diabetes diagnosticados a lo largo del mundo.

La exposición crónica de los tejidos a la hiperglucemia puede dar como resultado diversas complicaciones que incluyen problemas microvasculares de neuropatía, retinopatía y las complicaciones macrovasculares de ictus, enfermedad de las arterias coronarias, y enfermedad vascular periférica. El control inadecuado del nivel de glucosa en sangre es también una característica de enfermedades diferentes de la diabetes tales como la obesidad y el Síndrome X. Por ejemplo, una de las características del síndrome X es la resistencia a la insulina o la intolerancia a la glucosa. Además, la obesidad se caracteriza por hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, una característica compartida con NIDDM, hipertensión y ateroesclerosis. Además, la obesidad es un factor de riesgo principal para NIDDM. El riesgo de desarrollar NIDDM se triplica en sujetos con un 30 % o más de sobrepeso, y las tres cuartas partes de los pacientes con NIDDM tienen sobrepeso.

La obesidad, que es el resultado de un desequilibrio entre la captación calórica y el gasto de energía, está muy correlacionada con la resistencia a la insulina y la diabetes en animales experimentales y seres humanos. Sin embargo, los mecanismos moleculares que están implicados en los síndromes de diabetes por obesidad se

encuentran todavía en investigación. Durante el desarrollo temprano de la obesidad, la mayor secreción de insulina equilibra la resistencia a la insulina y protege a los pacientes de la hiperglucemia (Le Stunff, y col., Diabetes 43:696-702 (1989) ) . Sin embargo, con el tiempo, la función de las células pancreáticas se deteriora y se desarrolla la diabetes no dependiente a la insulina en aproximadamente un 20 % de los individuos obesos (Pederson, P., Diab. Metab. Rev. 5:505-509 (1989) , y Brancati, F. L., y col., Arch. Intern. Med. 159:957-963 (1999) ) . Dada su elevada prevalencia en las sociedades modernas, la obesidad ha llegado de esta manera a ser un factor de riesgo para NIDDM (Hill, J. O., y col., Science 280:1371-1374 (1998) ) . Sin embargo, los factores que predisponen a algunos pacientes a la alteración de la secreción de insulina en respuesta a la acumulación de grasa siguen siendo desconocidos. Desafortunadamente, aún no están todavía disponibles tratamientos a largo plazo para tratar la obesidad.

Varios millones de personas a lo largo del mundo padecen diabetes. Solo en los Estados Unidos, existen más de 18 millones de diabéticos, con 600.000 nuevos casos diagnosticados cada año. Las personas con diabetes tienen un riesgo mucho mayor de enfermedad cardiaca, ceguera, insuficiencia renal, infección, amputaciones de las extremidades, y otras dolencias. Se estima que los gastos médicos directos y los gastos indirectos atribuibles a la diabetes en los Estados Unidos fueron de 132.000 millones de dólares estadounidenses en 2002. Tomadas en conjunto, las complicaciones de la diabetes son una de las principales causas nacionales de muerte.

Existen tratamientos para tratar la diabetes tales como los inhibidores de la α-glucosidasa, biguanidas, tiazolidinodionas, meglitinidas, sulfonilureas e insulina exógena. Sin embargo, estos tratamientos tienen eficacia limitada y se asocian con problemas de seguridad y tolerabilidad significativos tales como un riesgo de episodios hipoglucémicos, aumento de peso, perturbaciones gastrointestinales y anemia. Además, muchas de las opciones de tratamiento requieren inyección o múltiples dosificaciones diarias que presentan desafíos para el cumplimiento.

Además de los trastornos que se benefician de un aumento en la secreción de insulina tales como la diabetes, existen numerosos trastornos que pueden beneficiarse de la disminución de la secreción de insulina. Por ejemplo, una disminución en la secreción de insulina puede dar como resultado un aumento de la glucosa en sangre que es necesaria durante la hipoglucemia. Además, por ejemplo, la disminución de la secreción de insulina puede ser útil para un paciente con... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para identificar un compuesto estabilizador de la glucemia, que comprende:

a) poner en contacto un compuesto candidato con GPR41, y b) determinar si la funcionalidad de GPR41 queda modulada,

donde una modulación en la funcionalidad de GPR41 es indicativa de que el compuesto candidato es un compuesto estabilizador de la glucemia, dicho GPR41 tiene una secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC. ID Nº :2 o una de sus variantes u ortólogos, donde dicha variante es una variante alélica, variante de corte y empalme o variante de sustitución conservativa de aminoácidos de GPR41.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha variante retiene la función de un polipéptido con la secuencia de aminoácidos que se muestra en la SEC. ID Nº :2

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho GPR41 es humano.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha determinación comprende un ensayo de segundo mensajero.

5. Un compuesto estabilizador de la glucemia identificado mediante el procedimiento de acuerdo con la reivindicación

seleccionado entre los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: o-tolilamida del ácido 2-metil-4- (4-nitro-fenil) -5-oxo-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidro-quinolina-3-carboxílico, o-tolilamida del ácido 4-furan-3-il-2-metil-5-oxo-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidro-quinolina-3-carboxílico, (2, 5-dicloro-fenil) -amida del ácido 4-furan-3-il-2-metil-5-oxo-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidro-quinolina-3-carboxílico, o-tolilamida del ácido 4-furan-2-il-2-metil-5-oxo-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidro-quinolina-3-carboxílico, (4-cloro-fenil) -amida del ácido 4-furan-3-il-2-metil-5-oxo-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidro-quinolina-3-carboxílico, o-tolilamida del ácido 2-metil-4- (4-metilsulfanil-fenil) -5-oxo-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidroquinolina-3-carboxílico, o-tolilamida del ácido 2-metil-4- (3-nitro-fenil) -5-oxo-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidro-quinolina-3-carboxílico, o-tolilamida del ácido 2-metil-4-[5- (2-nitro-4-trifluorometil-fenil) -furan-2-il]-5-oxo-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidro-quinolina3-carboxílico, o-tolilamida del ácido 4- ( (5-bifenil-2-il-furan-2-il) -2-metil-5-oxo-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidroquinolina-3-carboxílico, (2-cloro-fenil) -amida del ácido 2-metil-4-[5- (2-nitro-fenil) -furan-2-il]-5-oxo-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidroquinolina= 3-carboxílico, o-tolilamida del ácido 2-metil-5-oxo-4- (4-fenoxi-fenil) -1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidro-quinolina-3-carboxílico,

2. Metil-5-oxo-4-[5- (2-trifluorometoxi-fenil) -furan-2-il]-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidro-quinolina-3-carboxílico, y o-tolilamida del ácido 4-[5- (2, 5-dicloro-fenil) -furan-2-il]-2-metil-5-oxo-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidro-quinolina-3-carboxílico.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde dicho compuesto estabilizador de la glucemia es una agonista de GPR41.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, donde dicho compuesto estabilizador de la glucemia es un

compuesto seleccionado entre los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: o-tolilamida del ácido 2-metil-4- (4-nitro-fenil) -5-oxo-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidro-quinolina-3-carboxílico, o-tolilamida del ácido 4-furan-3-il-2-metil-5-oxo-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidro-quinolina-3-carboxílico, (2, 5-dicloro-fenil) -amida del ácido 4-furan-3-il-2-metil-5-oxo-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidro-quinolina-3-carboxílico, o-tolilamida del ácido 4-furan-2-il-2-metil-5-oxo-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidro-quinolina-3-carboxílico, (4-cloro-fenil) -amida del ácido 4-furan-3-il-2-metil-5-oxo-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidro-quinolina-3-carboxílico, o-tolilamida del ácido 2-metil-4- (4-metilsulfanil-fenil) -5-oxo-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidroquinolina-3-carboxílico, y o-tolilamida del ácido 2-metil-4- (3-nitro-fenil) -5-oxo-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidro-quinolina-3-carboxílico.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde dicho compuesto estabilizador de la glucemia es un agonista o antagonista inverso de GPR41.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, donde dicho compuesto estabilizador de la glucemia comprende

un compuesto seleccionado entre los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: o-tolilamida del ácido 2-metil-4-[5- (2-nitro-4-trifluorometil-fenil) -furan-2-il]-5-oxo-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidro-quinolina3-carboxílico, o-tolilamida del ácido 4- ( (5-bifenil-2-il-furan-2-il) -2-metil-5-oxo-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidro-quinolina-3-carboxílico, (2-cloro-fenil) -amida del ácido 2-metil-4-[5- (2-nitro-fenil) -furan-2-il]-5-oxo-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidro-quinolina3-carboxílico, o-tolilamida del ácido 2-metil-5-oxo-4- (4-fenoxi-fenil) -1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidro-quinolina-3-carboxílico, o-tolilamida del ácido 2-metil-5-oxo-4-[5- (2-trifluorometoxi-fenil) -furan-2-il]-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidro-quinolina3-carboxílico, y o-tolilamida del ácido 4-[5- (2, 5-dicloro-fenil) -furan-2-il]-2-metil-5-oxo-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidro-quinolina-3-carboxílico.

10. Un procedimiento para preparar una composición que comprende un compuesto estabilizador de la glucemia, incluyendo dicho procedimiento premezclar dicho compuesto con un vehículo, donde dicho compuesto es un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9.

11. Una composición farmacéutica que comprende, consiste esencialmente en o consiste en un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9 para su uso en un procedimiento de 10 tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9 para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno relacionado con la insulina.

14. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9 en la fabricación de un medicamente para el tratamiento de un trastorno relacionado con la insulina.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 para su uso en un procedimiento de tratamiento de la hipoglucemia, un tumor secretor de insulina o dependiente de insulina, resistencia a la insulina, tolerancia deteriorada 20 a la glucosa o diabetes.

16. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipoglucemia, un tumor secretor de insulina o dependiente de insulina, resistencia a la insulina, tolerancia deteriorada a la glucosa o diabetes.

17. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde la etapa b) comprende determinar si la funcionalidad de GPR41 está disminuida, donde una disminución en la funcionalidad de GPR41 es indicativo de que el compuesto candidato es un compuesto estabilizador de la glucemia.

18. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17 donde dicho compuesto estabilizador de la glucemia es capaz de aumentar la secreción de insulina.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo 35 humano mediante terapia.