Derivados de glucopiranósilo que contienen tienilo como antidiabéticos.

Un compuesto de fórmula (I)

en la que

RA es un átomo de halógeno,

o un grupo alquilo inferior; y

el anillo c es un grupo fenilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo dehalógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior, ungrupo haloalcoxilo inferior, un grupo metilendioxilo, un grupo etilenoxilo, un grupo monoalquilamino odialquilamino inferior, un grupo carbamoílo, y un grupo monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo inferior; o ungrupo heterociclilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo dehalógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior, ungrupo haloalcoxilo inferior, un grupo monoalquilamino o dialquilamino inferior, un grupo carbamoílo, y un grupomonoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo inferior;

o una sal farmacéuticamente aceptable, o un profármaco del mismo,

siendo el profármaco

un éster o un carbonato, formado haciendo reaccionar uno o más grupos hidroxilo del compuesto de la fórmula(I) con un agente acilante sustituido con un alquilo, alcoxilo o arilo; o

un éster o amida, formado haciendo reaccionar uno o más grupos hidroxilo del compuesto de la fórmula (I) conun α- aminoácido o un ß-amino ácido, y

significando inferior una cadena de carbonos lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

Derivados de glucopiranósilo que contienen tienilo como antidiabéticos La presente invención se refiere a compuestos novedosos que tienen actividad inhibitoria frente al transportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT) que se encuentra en el intestino o el riñón.

Antecedente de la invención La terapia dietética y la terapia de ejercicio físico son esenciales en el tratamiento de la diabetes mellitus. Cuando estas terapias no son suficientes para controlar las dolencias de los pacientes, se usa adicionalmente insulina o un agente antidiabético oral para el tratamiento de la diabetes. En la actualidad, se han usado como agentes antidiabéticos compuestos de biguanida, compuestos de sulfonilurea, agentes mejoradores de la resistencia a la insulina e inhibidores de la α-glucosidasa. Sin embargo, estos agentes antidiabéticos tienen varios efectos secundarios. Por ejemplo, los compuestos de biguanida producen acidosis láctica, los compuestos de sulfonilurea producen una hipoglucemia significativa, los agentes mejoradores de la resistencia a la insulina causan edema e insuficiencia cardiaca, y los inhibidores de la α-glucosidasa causan distensión abdominal y diarrea. En estas circunstancias, se ha deseado desarrollar nuevos fármacos para el tratamiento de la diabetes mellitus que no tengan estos efectos secundarios.

Recientemente, se ha informado de que la hiperglucemia participa en el inicio y deterioro progresivo de la diabetes mellitus, es decir, la teoría de la toxicidad de la glucosa. Concretamente, la hiperglucemia crónica lleva a una disminución de la secreción de insulina y a una disminución adicional de la sensibilidad a la insulina y, como resultado, la concentración de glucosa en sangre aumenta por lo que la diabetes mellitus se autoexacerba [véase, Diabetologia, vol. 28, p. 119 (1985) ; Diabetes Care, vol. 13, p. 610 (1990) , etc.]. Por tanto, si se trata la hiperglucemia, el ciclo de autoagravamiento anteriormente mencionado se interrumpe de forma que se vuelve posible el tratamiento o la profilaxis de la diabetes mellitus.

Se considera que uno de los procedimientos para tratar la hiperglucemia es excretar una cantidad en exceso de glucosa directamente en la orina, de forma que la concentración de glucosa en sangre se normalice. Por ejemplo, si se inhibe el transportador de glucosa dependiente de sodio presente en el túbulo contorneado proximal del riñón, se inhibe la resorción de glucosa en el riñón, mediante lo cual se estimula la excreción de glucosa en la orina, de forma que el nivel de glucosa en sangre disminuye. De hecho, se ha confirmado que mediante la administración subcutánea continua de florizina, que tiene actividad inhibidora del SGLT en modelos de animales diabéticos, la hiperglucemia se normaliza y el nivel de glucosa en sangre de la misma se puede mantener normal durante un periodo prolongado de forma que la secreción de insulina y la resistencia a la insulina [véase, Journal of Clinical Investigation, vol. 79, p. 1510 (1987) ; ibid., vol. 80, p. 1037 (1987) ; ibid., vol. 87, p. 561 (1991) , etc.].

Además, al tratar los modelos de animales diabéticos con agentes inhibidores de SGLT durante un periodo prolongado, la respuesta a la secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina de los animales mejora sin que aparezca ningún efecto adverso sobre el riñón ni un desequilibrio en los niveles sanguíneos de electrolitos, y como resultado, se evitan el inicio y evolución de la nefropatía diabética y la neuropatía diabética [véase, Journal of Medicinal Chemistr y , vol. 42, p. 5311 (1999) ; British Journal of Pharmacology, vol. 132, p. 578 (2001) , Ueta, Ishihara, Matsumoto, Oku, Nawano, Fujita, Saito, Arakawa, Life Sci., 76 (23) : 2655-68 (2005) , etc.].

De lo anterior, se puede esperar que los inhibidores del SGLT mejoren la secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina disminuyendo el nivel de glucosa en sangre en pacientes diabéticos y pueda evitar adicionalmente el inicio y avance de la diabetes mellitus y las complicaciones diabéticas.

El documento WO 01/27128 divulga un compuesto de aril C-glucósido que tiene la siguiente estructura:

Este compuesto se ha dado a conocer como útil en la profilaxis o tratamiento de la diabetes mellitus, etc., como Inhibidor del SGLT.

El documento WO 2005/012326 da a conocer compuestos que tienen la siguiente estructura:

Se supone que estos compuestos tienen actividad inhibidora respecto al transportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT) .

Resumen de la invención En un aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I) :

en la que RA es un átomo de halógeno, o un grupo alquilo inferior; y

el anillo c es un grupo fenilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior, un grupo haloalcoxilo inferior, un grupo metilendioxilo, un grupo etilenoxilo, un grupo monoalquilamino o dialquilamino inferior, un grupo carbamoílo, y un grupo monoalquilcarbamoilo o dialquilcarbamoilo inferior; o un grupo heterociclilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior, un grupo haloalcoxilo inferior, un grupo monoalquilamino o dialquilamino inferior, un grupo carbamoílo, y un grupo monoalquilcarbamoilo o dialquilcarbamoilo inferior;

o una sal farmacéuticamente aceptable, o un profármaco del mismo.

En otro aspecto, la presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de Fórmula (I) , sales farmacéuticamente aceptables o profármacos del mismo.

En otro aspecto más, la presente invención se dirige a los compuestos reivindicados para usar en un procedimiento para tratar o retrasar la progresión o inicio de la diabetes mellitus, retinopatía diabética, neuropatía diabética, 25 nefropatía diabética, retraso en la cicatrización de heridas, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles elevados de ácidos grasos en sangre, niveles elevados de glicerol el sangre, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, aterosclerosis, o hipertensión, que comprende administrar a una especie de mamífero necesitada de tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) , una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo tal como se ha definido en el presente documento.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a un compuesto de la siguiente fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable,

o un profármaco del mismo:

en la que RA es un átomo de halógeno, o un grupo alquilo inferior; y el anillo c es un grupo fenilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior, un grupo haloalcoxilo inferior, un grupo metilendioxilo, un grupo etilenoxilo, un grupo monoalquilamino o dialquilamino inferior, un grupo carbamoílo, y un grupo monoalquilcarbamoilo o dialquilcarbamoilo inferior; o un a grupo heterociclilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior, un grupo haloalcoxilo inferior, un grupo monoalquilamino o dialquilamino inferior, un grupo carbamoílo, y un grupo monoalquilcarbamoilo o dialquilcarbamoilo inferior.

El compuesto de la fórmula (I) muestra una actividad inhibidora frente al transportador de glucosa dependiente de sodio que se encuentra en el intestino y el riñón de las especies de mamíferos, y es útil en el tratamiento de la diabetes mellitus o complicaciones diabéticas como la retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, obesidad, y retraso en la cicatrización de heridas.

A partir de ahora en el presente documento, el presente compuesto (I) se ilustra con más detalle.

Las definiciones de cada término usado en la descripción de la presente invención se relacionan a continuación:

El término "átomo de halógeno" o "halo" significa cloro, bromo, flúor y yodo, y siendo cloro y flúor los preferibles.

Los términos "alquilo" y "grupo alquilo" significan una cadena de hidrocarburo monovalente saturada lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Se prefiere el grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que RA es un átomo de halógeno, o un grupo alquilo inferior; y el anillo c es un grupo fenilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior, un grupo haloalcoxilo inferior, un grupo metilendioxilo, un grupo etilenoxilo, un grupo monoalquilamino o dialquilamino inferior, un grupo carbamoílo, y un grupo monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo inferior; o un grupo heterociclilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior, un grupo haloalcoxilo inferior, un grupo monoalquilamino o dialquilamino inferior, un grupo carbamoílo, y un grupo monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo inferior;

o una sal farmacéuticamente aceptable, o un profármaco del mismo, siendo el profármaco un éster o un carbonato, formado haciendo reaccionar uno o más grupos hidroxilo del compuesto de la fórmula

(I) con un agente acilante sustituido con un alquilo, alcoxilo o arilo; o un éster o amida, formado haciendo reaccionar uno o más grupos hidroxilo del compuesto de la fórmula (I) con un α-aminoácido o un β-amino ácido, y significando inferior una cadena de carbonos lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

2. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el profármaco del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el anillo c es un grupo fenilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior, un grupo haloalcoxilo inferior, y un grupo monoalquilamino o dialquilamino inferior; o un grupo heterociclilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior, y un grupo haloalcoxilo inferior.

3. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el profármaco del mismo, de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el anillo c es un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior, o un grupo haloalcoxilo inferior; o un grupo heterociclilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, o un grupo alcoxilo inferior.

4. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el profármaco del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo heterociclilo es un grupo tienilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo quinolilo, un grupo tetrazolilo, o un grupo oxazolilo.

5. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el profármaco del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el anillo c es un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno o un grupo ciano, o un grupo piridilo sustituido con un átomo de halógeno.

6. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el profármaco del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que RA es alquilo C1-3.

7. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el profármaco del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el anillo c es un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno.

8. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el profármaco del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que RA es alquilo C1-3 y el anillo c es un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno.

9. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el profármaco del mismo, de acuerdo con la reivindicación 8, en el que RA es metilo y el anillo c es un grupo fenilo sustituido con F.

10. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el compuesto es ácido 6-{3-[5- (4-fluorofenil) -tiofen-2-ilmetil]-4-metil-fenil}-3, 4, 5-trihidroxitetrahidro-piran-2-carboxílico; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un profármaco del mismo.

11. El compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 en el que RA es halógeno.

12. El compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el anillo c es un grupo piridilo sustituido con un átomo de halógeno.

13. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el profármaco del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 en el que RA es cloro y el anillo c es un grupo piridilo sustituido con F.

14. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el profármaco del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el compuesto es ácido 6-{4-cloro-3-[5- (6-fluoro-piridin-3-il) -tiofen-2-ilmetil]-fenil}-3, 4, 5trihidroxi-tetrahidro-piran-2-carboxílico; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un profármaco del mismo.

15. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo en mezcla con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéutico, en la que en la que el profármaco es un éster o un carbonato, formado haciendo reaccionar uno o más grupos hidroxilo del compuesto de la fórmula (I) con un agente acilante sustituido con un alquilo, alcoxilo

o arilo; o un éster o amida, formado haciendo reaccionar uno o más grupos hidroxilo del compuesto de la fórmula (I) con un α-aminoácido o un β-amino ácido.

16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, que comprende además otro agente antidiabético.

17. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo tal como se ha definido en la reivindicación 1, para usar en un procedimiento para tratar o retrasar la progresión o inicio de la diabetes mellitus, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retraso en la cicatrización de heridas, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles elevados de ácidos grasos en sangre, niveles elevados de glicerol el sangre, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, aterosclerosis, o hipertensión.

18. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un profármaco del mismo tal como se ha definido en la reivindicación 1 solo o en combinación con otro agente antidiabético, un agente para tratar las complicaciones diabéticas, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente de antiagregación plaquetaria, un agente antiaterosclerótico y/o un agente hipolipidemiante, para usar en un procedimiento para tratar la diabetes mellitus de tipo 1 o 2.