Derivados de éster de un ácido DECAHIDROISOQUINOLIN-3-CARBOXÍLICO como analgésicos.

Un compuesto de la Fórmula:

en el que R representa alquilo C2-C10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de éster de un ácido decahidroisoquinolin-3-carboxílico como analgésicos

Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevas formas de profármaco de ácido (3S, 4aR, 6R, 8aR) -6-[2- (1 (2) H-tetrazol-5-il) etil-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico, a composiciones farmacéuticas que contienen las formas de profármaco, y a usos de las formas de profármaco.

Antecedentes de la invención La patente US Nº 5.670.516 divulga que ciertos derivados de decahidroisoquinolina son antagonistas de los receptores AMPA y, como tales, son útiles en el tratamiento de muchas afecciones diferentes, incluyendo el dolor y la migraña. Además, el documento WO 01/02367 A3, publicado el 11 de Enero, 2001, divulga formas de profármaco diéster del antagonista selectivo de GluR5 ácido 3S, 4aR, 6S, 8aR-6- ( ( (4-caxboxi) fenil) metil) -1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin3-carboxílico. Bleakman et al., Molecular Pharmacology, 49; 581-585 (1996) divulga que el compuesto ácido (3S, 4aR, 6R, 8aR) -6-[2- (1H-tetrazol-5-il) -etil]-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico bloquea las respuestas mediadas por los receptores AMPA así como las respuestas mediadas por los receptores GluR5, pero no afecta a las respuestas mediadas por el receptor GluR6.

Un objeto de la presente invención es proporcionar monoésteres de ácido (3S, 4aR, 6R, 8aR) -6-[2- (1 (2) H-tetrazol-5-il) etil1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico que proporcionan una biodisponibilidad mejorada del monoácido de origen en un paciente. Además, un objeto de la presente invención es proporcionar monoésteres de ácido (3S, 4aR, 6R, 8aR) -6-[2- (1 (2) H-tetrazol-5-il) etil-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico que se convierten sustancialmente en el monoácido de origen en el paciente.

Sumario de la invención Ahora, se ha descubierto que los nuevos monoésteres del monoácido, ácido (3S, 4aR, 6R, 8aR) -6-[2- (1 (2) H-tetrazol-5-il) etil1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico proporciona una biodisponibilidad significativamente mejorada del monoácido en comparación con la proporcionada por la administración del propio monoácido. Además, los monoésteres se convierten sustancialmente en el monoácido en el paciente. El monoácido se describe en la patente US 5.670.516, expedida el 23 de septiembre de 1997.

Bleakman et al., Molecular Pharmacology, 49; 581-585 (1996) divulga que el compuesto ácido (3S, 4aR, 6R, 8aR) -6-[2- (1Htetrazol-5-il) -etil]-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico bloquea las respuestas mediadas por los receptores AMPA así como las respuestas mediadas por los receptores GluR5, pero no afecta a las respuestas mediadas por el receptor GluR6

De esta manera, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I:

en la que R representa alquilo C2-C10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención proporciona además un compuesto de Fórmula I para su uso como antagonista de los receptores AMPA o GluR5.

Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento de un trastorno neurológico.

La presente invención proporciona además un compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento del dolor o la migraña, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I.

La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurológico.

La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor o la migraña.

Descripción detallada de la invención Tal como se usa en la presente memoria, el término "profármaco" se refiere a un derivado de monoéster de un fármaco funcional de ácido carboxílico, cuyo derivado, cuando se administra a un paciente, se convierte en el monoácido (fármaco) . La escisión hidrolítica enzimática y/o química de los compuestos de la presente invención se produce de manera que el ácido monocarboxílico de origen (fármaco) es liberado.

Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "Compuesto A" se refiere a ácido (3S, 4aR, 6R, 8aR) -6-[2- (1 (2) Htetrazol-5-il) etil-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico.

Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "Compuesto B" se refiere a éster etílico de ácido 6-[2- (2H-tetrazol5-il) -etil]-decahidro-isoquinolina-3-carboxílico.

Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "Compuesto C" se refiere a 2-etil-butil éster de ácido 6-[2- (1Htetrazol-5-il) -etil]-decahidro-isoquinolina-3-carboxílico.

Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "Compuesto D" se refiere a éster isobutílico de ácido 6-[2- (1Htetrazol-5-il) -etil]-decahidro-isoquinolina-3-carboxílico.

Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "Compuesto E" se refiere a 3-metil-butil éster de ácido 6-[2- (2Htetrazol-5-il) -etil]-decahidro-isoquinolina-3-carboxílico.

Tal como se usa en la presente memoria, la expresión “compuesto F" se refiere a éster decílico de ácido 6-[2- (1H-tetrazol5-il) -etil]-decahidro-isoquinolina-3-carboxílico.

Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "alquilo C2-C4" se refiere a una cadena alifática saturada, lineal o ramificada, monovalente de 2 a 4 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y similares.

Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "alquilo C2-C6" se refiere a una cadena alifática, saturada, lineal o ramificada, monovalente de 2 a 6 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares. Se entenderá que el término "alquilo C2-C4" está incluido dentro de la definición de "alquilo C2-C6".

Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "alquilo C2-C10" se refiere a una cadena alifática, saturada, lineal o ramificada, monovalente de 2 a 10 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo, 2, 3-dimetil-2-butilo, heptilo, 2, 2-dimetil-3-pentilo, 2-metil-2-hexilo, octilo, 4-metil-3-heptilo y similares. Se entenderá que las expresiones "alquilo C2-C4" y "alquilo C2-C6" están incluidos dentro de la definición de "alquilo C2-C10".

Tal como se usa en la presente memoria, los términos "Me", "Et", "Pr", "iPr", "Bu" y "t-Bu" se refieren a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y tert-butilo, respectivamente, y similares.

Los compuestos de la presente invención contienen un anillo de tetrazol, el cual se conoce que existe como estructuras tautoméricas. El tetrazol, que tiene el doble enlace en el átomo de nitrógeno en la posición 1 y el hidrógeno en el átomo de nitrógeno en la posición 2 se denomina como un tetrazol 2H y está representado por la estructura siguiente.

La forma tautomérica correspondiente en la que el hidrógeno está en el átomo de nitrógeno en la posición 1 y el doble enlace en el átomo de nitrógeno en la posición 4 se denomina como tetrazol 1H. El tetrazol 1H está representado por la fórmula siguiente.

Las mezclas de los dos tautómeros se denominan en la presente memoria como tetrazoles 1 (2) H. La presente invención contempla ambas formas tautoméricas, así como la combinación de los dos tautómeros.

La designación “.” se refiere a un enlace que sobresale hacia fuera desde el plano de la página.

La designación “ “ se refiere a un enlace que sobresale hacia atrás fuera del plano de la página.

La presente invención incluye los hidratos y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I. Un compuesto de la presente invención puede poseer un grupo funcional suficientemente básico que puede reaccionar con cualquiera de entre un número de ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a sales de los compuestos de Fórmula I que son sustancialmente no tóxicas para los organismos vivos. Las sales farmacéuticamente aceptables típicas incluyen las sales preparadas mediante reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido orgánico o mineral farmacéuticamente aceptable. Dichas sales son conocidas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la Fórmula:

en el que R representa alquilo C2-C10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R representa 2-etil butilo, isobutilo, 3-metil butilo, decilo o etilo.

3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que es 2-etil-butil éster de ácido (3S, 4aR, 6R, 8aR) -6-[2 (1H-tetrazol-5-il) -etil]-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidro-isoquinolina-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que es éster isobutílico de ácido (3S, 4aR, 6R, 8aR) -6-[2 (1H-tetrazol-5-il) -etil]-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidro-isoquinolina-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que es 3-metil butil éster de ácido (3S, 4aR, 6R, 8aR) -6[2- (1H-tetrazol-5-il) -etil]-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidro-isoquinolina-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que es éster decílico de ácido (3S, 4aR, 6R, 8aR) -6-[2 (1H-tetrazol-5-il) -etil]-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidro-isoquinolina-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de trifluoroacetato.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que es éster etílico de ácido (3S, 4aR, 6R, 8aR) -6-[2- (1Htetrazol-5-il) -etil]-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidro-isoquinolina-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal clorhidrato.

10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que es monohidrato de clorhidrato de éster etílico de ácido (3S, 4aR, 6R, 8aR) -6-[2- (1H-tetrazol-5-il) -etil]-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidro-isoquinolina-3-carboxílico.

11. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor o la migraña, que comprende un compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en terapia.

14. Compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento del dolor.

15. Compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento de la migraña.