Derivados de diceto-piperazina y piperidina como agentes antivíricos.

Un compuesto de Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,



en la que:

A está seleccionado del grupo que consiste en:y

en las que

-- representa un enlace carbono-carbono o no existe;

R1es hidrógeno, alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4;

R2 es hidrógeno,

R4, R5, R6 y R7 está seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo,halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, ORa, NRaRb, COORa y el Grupo B;

Ra y Rb está seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 y elGrupo B;

R4N es O no existe;

Y está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo monocíclico C5-C7, arilo bicíclico C9-C10,heteroarilo bicíclico C9-C10, heteroalicíclico C4-C7 y cicloalquilo C5-C7, en el que dichos heteroarilo oheteroaliciclíco contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N y S y con la condición de que cuando Ysea un heteroarilo bicíclico tanto X como Y están unidos a un anillo común, en el que dicho arilo, heteroarilo yheterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tressustituyentes iguales o difierentes seleccionados de entre oxo, hidroxilo, alquilo C1-C6, -NR55R56, -O-alquilo C1-C3,-S-R1,-S(O)2R1,CF3,CN; en los que el alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido con el Grupo B.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/066700.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD PRINCETON NJ 08543-4000 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: WANG, TAO, ZHANG, ZHONGXING, MEANWELL, NICHOLAS, A., YIN, ZHIWEI, KADOW, JOHN, F., CARINI,DAVID J, REGUEIRO-REN,ALICIA, HAN,YING, SWIDORSKI,JACOB.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/437 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
  • A61K31/4427 A61K 31/00 […] › conteniendo otros sistemas heterocíclicos.
  • A61K31/4436 A61K 31/00 […] › conteniendo un heterociclo con el azufre como heteroátomo del ciclo.
  • A61P31/18 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › para el VIH.
  • C07D403/12 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/14 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D519/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00.

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Fragmento de la descripción:

Derivados de diceto-piperazina y piperidina como agentes antivíricos Campo de la divulgación La presente divulgación proporciona compuestos que tienen propiedades farmacológicas y de influencia biológica, sus composiciones farmacéuticas y compuestos como los mencionados para su uso en terapia.

En particular, la divulgación se refiere a derivados de diceto-piperazina y piperidina que poseen una actividad antivírica singular. Más particularmente, la presente divulgación se refiere a compuestos útiles para el tratamiento del VIH y del SIDA.

Técnica anterior

La infección por VIH-1 (virus de la inmunodeficiencia humana-1) continúa siendo un problema médico grave, con una estimación de 40 millones de personas infectadas en todo el mundo a finales del año 2005. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) ha aumentado rápidamente. En 2005, se comunicaron aproximadamente 5, 0 millones de nuevas infecciones y 3, 1 millones de personas murieron por SIDA. Los fármacos disponibles actualmente para el tratamiento del VIH incluyen inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa o combinaciones de píldoras individuales autorizadas: zidovudina (o AZT o Retrovir®) , didanosina (o Videx®) , estavudina (o Zerit®) , lamivudina (o 3TC o Epivir®) , zalcitabina (o DDC o Hivid®) , succinato de abacavir (o Ziagen®) , sal de fumarato de tenofovir-disoproxilo (o Viread®) , emtricitabina (o FTC) , Combivir® (contiene -3TC más AZT) , Trizivir® (contiene abacavir, lamivudina y zidovudina) , Epzicom® (contiene abacavir y lamivudina) , Truvada® (contiene Viread® y emtricitabina) ; inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa: nevirapina (o Viramune®) , delavirdina (o Rescriptor®) y efavirenz (o Sustiva®) , e inhibidores de proteasa peptidomiméticos o formulaciones autorizadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir y Kaletra® (lopinavir y ritonavir) . Cada uno de estos fármacos solo puede reprimir la replicación vírica de forma transitoria si se usa solo. Sin embargo, si se usan en combinación, estos fármacos tienen un efecto profundo sobre la viremia y la progresión de la enfermedad. De hecho, se han documentado recientemente reducciones significativas en tasas de mortalidad entre pacientes con SIDA como consecuencia de la aplicación extendida de politerapia. No obstante, a pesar de estos excelentes resultados, las politerapias farmacológicas fracasan a la larga en el 30 al 50 % de los pacientes. Puede explicarse la inhibición incompleta de virus sensibles mediante una potencia insuficiente del fármaco, el incumplimiento terapéutico, la penetración restringida a los tejidos y las limitaciones específicas del fármaco en determinados tipos de células (por ejemplo, la mayor parte de análogos de nucleósido no pueden fosforilarse en células en reposo) . Además, la alta velocidad de replicación y el rápido metabolismo del VIH-1, combinados con la frecuente incorporación de mutaciones, provoca la aparición de variantes resistentes a fármacos y al fracaso de tratamientos cuando hay presencia de concentraciones de fármacos insuficientes. Por lo tanto, los agentes anti-VIH novedosos muestran distintos patrones de resistencia, y se precisa una farmacocinética y unos perfiles de seguridad favorables para proporcionar más opciones de tratamiento. Los inhibidores de fusión del VIH y los antagonistas del correceptor de entrada del VIH mejorados son dos ejemplos de nuevas clases de agentes anti-VIH que están actualmente en estudio por parte de una serie de investigadores.

El documento WO 2005/004801A divulga indol, azaindol y piperazinas sustituidas con N heterocíclicas para su uso en el tratamiento del VIH y el SIDA. El documento WO 99/67237A1 divulga derivados de 4-, 5-, 6-y 7-indol e indolina sustituidos que son inhibidores potentes de la reabsorción de serotoninas y tienen actividad antagonística del receptor 5-HT1A.

Las propiedades de una clase de inhibidores de la entrada del VIH denominados inhibidores de unión a VIH se han mejorado en un esfuerzo por obtener compuestos que maximicen su utilidad y su eficacia como agentes antivíricos. Se ha descrito una divulgación que describe indoles de los que la estructura que se muestra a continuación para BMS-705 es representativa [derivados de indoloxoacetilpiperazina antivíricos] en la patente de Estados Unidos Nº

6.469.006.

Se han descrito otros dos compuestos, denominados en la literatura BMS-806 y BMS-043 en la patente de Estados Unidos Nº 6.900.323:

Se ha divulgado en la literatura alguna descripción de sus propiedades en ensayos clínicos con seres humanos.

Debe hacerse notar que en la totalidad de estas tres estructuras está presente una piperazina-amida (en estas tres estructuras una piperazinafenilamida) y este grupo está unido directamente a un resto oxoacetilo. El grupo oxoacetilo está unido en la posición 3 del 4-fluoroindol en BMS-705 y en la posición 3 de azaindoles sustituidos en BMS-806 y BMS-043.

En una tentativa por obtener compuestos anti-VIH mejorados, las últimas publicaciones describen en parte patrones de sustitución modificados en los indoles y azaindoles. Los ejemplos de dichas tentativas incluyen: (1) derivados de piperazina indoloxoacética sustituidos novedosos, (2) derivados de piperaziniloxoacetilindol sustituidos (3) derivados de piperazina azaindoloxoacética sustituidos.

También se muestra que es factible el reemplazo de estos grupos por otros hidrocarburos heteroaromáticos o heteroaromáticos sustituidos o biclíclicos. Los ejemplos incluyen: (1) indol, azaindol y derivados de amidopiperazina heterocílicos relacionados; (2) derivados de antivíricos biciclo 4.4.0 y (3) derivados de diazaindol.

También se han descrito en la técnica unos pocos reemplazos seleccionados para la porción de piperazina-amida de las moléculas y entre estos ejemplos se encuentran (1) algunos piperidina-alcanos, (2) algunas pirrolidina-amidas;

(3) algunas N-aril o heteroaril-piperazinas; (4) algunas piperazinilureas y (5) algunos compuestos que contienen 20 carbolina.

Se han divulgado procedimientos para preparar profármacos de esta clase de compuestos en Prodrugs of Piperazine and Substituted Piperidine Antiviral Agents (Ueda y col., solicitud no provisional de Estados Unidos con el Nº de serie 11/066.745, presentada el 02/25/2005 o los documentos US20050209246A1 o W02005090367A1) .

La solucitud de patente PCT publicada WO2003103607A1 (11 de junio, 2003) divulga un ensayo útil para analizar 25 algunos inhibidores del VIH.

Varias solicitudes de patente publicadas describen estudios de combinación con inhibidores de piperazinabenzamida, por ejemplo los documentos US20050215543 (WO2005102328A1) , US20050215544 (WO2005102391A1) y US20050215545 (WO2005102392A2) .

Ha aparecido una publicación de nuevos compuestos de esta clase de inhibidores de unión (Jinsong Wang y col.,

Org. Biol Chem 2005, 3, 1781-1786.) y una solicitud de patente sobre algunos compuestos relacionados más remotamente, WO2005/016344, publicada el 24 de febrero de 2005.

Las solicitudes de patente publicadas WO2005/016344 y W02005/121094 también describen derivados de piperazina que son inhibidores del VIH. Los compuestos descritos en estas solicitudes son estructuralmente distintos de los compuestos de la presente divulgación.

Ninguna de estas referencias pude ser interpretada como que revele o sugiera los compuestos novedosos de la presente divulgación y su uso para inhibir una infección por VIH.

Sumario de la divulgación La presente divulgación se refiere a compuestos de Fórmula I, a las sales y/o solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de los mismos, a sus formulaciones farmacéuticas y a dichos compuestos para su uso en pacientes que padecen de, o son susceptibles a, un virus tal como el VIH. Los compuestos de Fórmula I, sus sales y/o solvates farmacéuticamente acetables son agentes antivíricos eficaces, en particular como inhibidores del VIH. Son útiles para el tratamiento del VIH y el SIDA.

Una realización de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula I, o a sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que:

A está seleccionado del grupo que consiste en:

y

en las que

--representa un enlace carbono-carbono o no existe;

R1es hidrógeno, alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4;

R2 es hidrógeno,

R4, R5, R6 y R7 está seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, ORa, NRaRb, COORa y el Grupo B;

Ra y Rb está seleccionado cada uno independientemente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que: A está seleccionado del grupo que consiste en:

y

en las que

--representa un enlace carbono-carbono o no existe;

R1es hidrógeno, alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4;

R2 es hidrógeno,

R4, R5, R6 y R7 está seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, ORa, NRaRb, COORa y el Grupo B;

Ra y Rb está seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 y el Grupo B;

R4N es O no existe;

Y está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo monocíclico C5-C7, arilo bicíclico C9-C10, heteroarilo bicíclico C9-C10, heteroalicíclico C4-C7 y cicloalquilo C5-C7, en el que dichos heteroarilo o heteroaliciclíco contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N y S y con la condición de que cuando Y sea un heteroarilo bicíclico tanto X como Y están unidos a un anillo común, en el que dicho arilo, heteroarilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o difierentes seleccionados de entre oxo, hidroxilo, alquilo C1-C6, -NR55R56, -O-alquilo C1-C3, -S-R1, -S (O) 2R1, CF3, CN; en los que el alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido con el Grupo B;

Z está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-7, -COOR3, N-lactama cíclico de anillo de 4, 5 o 6 miembros, -C (O) NR42R43, -C (O) R57, en el que R57 está opcionalmente sustituido con CN o el Grupo B; arilo y heteroarilo; en el que dicho arilo es fenilo; dicho heteroarilo está seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y heteroarilo bicíclico C9-C10 con 1-4 heteroátomos; dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos de los miembros, iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en amino, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-6, C (O) NH2, alquilo C1-6, -NHC (O) CH3, halógeno, trifluorometilo y el Grupo B;

El Grupo B se selcciona del grupo que consiste en -C (O) NR40R41, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, C (O) R3, C (=NO-R1) R3, acetal, UR8a, alquilo (C1-6) -NR40R41, alquilo (C1-6) -COOR8b; en el que dichos arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno o tres halógenos iguales o diferentes o con uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; en el que el arilo es naftilo o fenilo sustituido; en el que el heteroarilo es un sistema monocíclico o biclíclico que contiene de 3 a 7 átomos de anillo para un sistema monocíclico y hasta 12 átomos en un sistema bicíclico condensado, que incluye de 1 a 4 heteroátomos; en el que el heteroalicíclico es un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros que puede estar parcialmente insaturado y puede estar sustituido con 1 o dos grupos oxo y puede contener de 1 a 2 heteroátomos en el esqueleto del anillo y que puede estar condensado a un anillo de benceno o de piridina;

o el Grupo B es alquilo (C1-6) y alquenilo (C2-6) ; en el que dichos alquilo (C1-6) y alquenilo (C2-6) están opcionalmente sustituidos de forma independiente con un miembro seleccionado del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo o -C (O) NR55R56; o con de uno a tres halógenos iguales o diferentes; en el que el heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos de anillo que incluye de 1 a 4 heteroátomos;

El Grupo F está seleccionado del grupo que consiste en oxo, alquilo (C1-6) , cicloalquilo (C3-7) , arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxilo, alcoxi (C1-6) , ariloxi, tioalcoxi (C1-6) , ciano, halógeno, nitro, -C (O) R57, bencilo, -NR42C (O) alquilo (C1-6) , -NR42C (O) -cicloalquilo (C3-6) , -NR42C (O) -arilo, -NR42C (O) -heteroarilo, -NR42C (O) -heteroalicíclico, una N-lactama cíclica de anillo de 4, 5 o 6 miembros, -NR42S (O) 2-alquilo (C1-6) , -NR42S (O) 2-cicloalquilo (C3-6) , NR42S (O) 2-arilo, -NR42S (O) 2-heteroarilo, -NR42S (O) 2-heteroalicíclico, S (O) 2-alquilo (C1-6) , S (O) 2arilo, S (O) 2NR42R43, NR42R43, alquil (C1-6) -C (O) NR42R43, C (O) NR42R43, NHC (O) NR42R43, OC (O) NR42R43, NHC (O) OR54, alquilo (C1-6) NR42R43, COOR54 y alquilo (C1-6) COOR54; en el que dichos alquilo (C1-6) , cicloalquilo (C3-7) , arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, alcoxi (C1-6) y ariloxi están opcionalmente sustituidos con uno a nueve halógenos iguales o diferentes o de uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del Grupo G; en el que el arilo es fenilo; el heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos de anillo que incluye de 1 a 4 heteroátomos, el heteroarilicíclico está seleccionado del grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina;

El Grupo G está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (C1-6) , cicloalquilo (C3-7) , arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxilo, alcoxi (C1-6) , ariloxi, ciano, halógeno, nitro, -C (O) R57, bencilo, heterocíclico no aromático con 1-2 heteroátomos, -NR48C (O) -alquilo (C1-6) , -NR48C (O) -cicloalquilo (C3-6) , -NR48C (O) -arilo, NR48C (O) heteroarilo, -NR48C (O) -heteroalicíclico, una N-lactama cíclica de anillo de 4, 5 o 6 miembros, -NR48S (O) 2-alquilo (C1-6) , -NR48S (O) 2-cicloalquilo (C3-6) , -NR48S (O) 2-arilo, -NR48S (O) 2-heteroarilo, -NR48S (O) 2-heteroalicíclico, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamida, NR48R49, alquil (C1-6) -C (O) NR48R49, C (O) NR48R49, NHC (O) NR48R49, OC (O) NR48R49, NHC (O) OR54’, alquilo (C1-6) -NR48R49, COOR54 y alquilo (C1-6) -COOR54; en el que el arilo es bencilo; el heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos de anillo que incluye de 1 a 4 heteroátomos, el heteroarilicíclico está seleccionado del grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina;

R3 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; en el que dicho alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o con uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F;

en el que para R3, R8, R8a, R8b el arilo es fenilo; el heteroarilo es un sistema monocíclico o bicíclico que contiene de 3 a 7 átomos de anillo para sistemas monocíclicos y hasta 10 átomos en un sistema bicíclico, que incluye de 1 a 4 heteroátomos; en el que el heteroalicíclico está seleccionado del grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina;

R8

está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6) , ciclalquilo (C3-7) , alquenilo (C2-6) , cicloalquenilo (C3-7) , alquinilo (C2-6) , arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; en el que dicho alquilo (C1-6) , cicloalquilo (C3-7) , alquenilo (C2-6) , cicloalquenilo (C3-7) , alquinilo (C2-6) , arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a seis halógenos iguales o diferentes o de uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F;

R8a es un miembro seleccionado del grupo que consiste en arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; en el que cada miembro está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno a seis halógenos iguales o diferentes o de uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F;

R8b está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6) y fenilo;

R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 está seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6) ; en los que dicho alquilo (C1-6) está opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes o un hidroxilo o un O-alquilo (C1-6) o un NR55R56; o uno de R9, R10 o uno de R11, R12 pueden formar respectivamente con uno de R15, R16 o uno de R13, R14 un puente de uno, dos o tres átomos compuesto por alquilo o átomos de nitrógeno;

X es N o CH, (cuando X sea CH la configuración en el centro X puede ser una configuración racémica o (R) pura o (S) pura) ;

U está seleccionado del grupo que consiste en NH o NCH3, O y S;

R40

y R41 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en (a) hidrógeno; (b) alquilo (C1-6) sustituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes (c) alcoxi (C1-6) , arilo, heteroarilo o heteroalicíclico; o R40 y R41 tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos forman un miembro seleccionado del grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, 4-Nme-piperazina, piperidina, azepina y morfolina; y en los que dichos arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre alquilo C1-C3, halógeno, hidroxilo, -OR55, -NR55R56; -C (O) NR55R56; en los que para R40 y R41 el arilo es fenilo; el heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 6 átomos de anillo,

que incluye de 1 a 4 heteroátomos; el heteroalicíclico está seleccionado del grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina;

R42 y R43 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6) , alilo, alcoxi (C1-6) , cicloalquilo (C3-7) , arilo, heteroarilo y heteroalicícliclo; o R42 y R43 tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos forman un miembro seleccionado del grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina (opcionalmente sustituda con el Grupo B) , 4-NMe-piperazina, piperidina, azepina y morfolina; y en los que dichos alquilo (C1-6) , alcoxi (C1-6) , cicloalquilo (C3-7) , arilo, heteroarilo y heteroalicíclico están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del Grupo G; en los que para R42 y R43 el arilo es fenilo; el heteroarilo es un sistema monocíclico que contiene de 3 a 6 átomos de anillo, que incluye de 1 a 4 heteroátomos; el heteroalicíclico está seleccionado del grupo que consiste en aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina;

R46 está seleccionado del grupo que consiste en H, OR57 y NR55R56;

R47 está seleccionado del grupo que consiste en H, amino, halógeno, fenilo y alquilo (C1-6) ;

R48 y R49 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6) y fenilo;

R50 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo (C1-6) , cicloalquilo (C3-6) y bencilo; en el que cada uno de dichos alquilo (C1-6) , cicloalquilo (C3-7) y bencilo está opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes, amino, OH, CN o NO2;

R54 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-6) ;

R54’ es alquilo (C1-6) ;

R55 y R56 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-6) ; y

R57 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6) y fenilo; y

con la condición de que el compuesto de Fórmula (I) no sea 1- (2- (5-fluoro-1H-indol-3-il) -1, 2-dioxoetil) -4- (6metoxicarbonil-1H-indol-4-il) piperazina o

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es H, R5 es H, R4N no existe.

3. El compuesto de la reivindicación 2 en el que R4 es halógeno o ORa.

4. El compuesto de la reivindicación 3 en el que R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 , R16 está seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4.

5. El compuesto de la reivindicación 4 en el que A es

6. El compuesto de la reivindicación 4 en el que A es

7. El compuesto de la reivindicación 5 o 6 en el que Y está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo C5-C7 monocíclico, arilo C9-C10 bicíclico, heteroarilo C9-C10 bicíclico, heteroalicíclico C4-C7 y cicloalquilo C5-C7.

8. El compuesto de la reivindicación 5 o la reivindicación 6 en el que Y está seleccionado del grupo que consiste en tetrazol, triazol, pirazol, imidazol, piridina, pirazina, pirimidina y piridazina.

9. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad antivírica eficaz de un compuesto de Fórmula I o

sales farmacéuticamente aceptables del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

11. La composición de la reivindicación 10, que además comprende un segundo compuesto que tiene actividad anti-VIH.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, útil para tratar una infección por VIH, que adicionalmente

comprende una cantidad antivírica eficaz de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en: (a) un agente antivírico contra el SIDA; (b) un agente antiinfeccioso; (c) un inmunomodulador y (d) inhibidores de la entrada del VIH.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en terapia.

14. Un compuesto según la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento de un mamífero infectado con un virus.

15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que el compuesto de Fórmula I es administrado en combinación con una cantidad antivírica eficaz de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en: un agente antivírico contra el SIDA; un agente antiinfeccioso; un inmunomodulador y un inhibidor de la entrada del VIH.

16. El compuesto de la reivindicación 14, en el que dicho virus es el VIH.


 

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