Derivados de benzofuranilo usados como inhibidores de glucocinasa.

Un compuesto que es N,N-dimetil-5-(2-metil-6-((5-metilpirazin-2-il)carbamoil)benzofuran-4-iloxi)pirimidin-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de benzofuranilo usados como inhibidores de glucocinasa.

Campo de la invención La presente invención se refiere a un derivado de benzofuranilo sustituido, así como a composiciones farmacéuticasdel mismo y al uso del mismo como un activador de glucocinasa.

Antecedentes La diabetes es un grave problema de salud pública debido a su prevalencia creciente y a los riesgos sanitarios asociados. La enfermedad está caracterizada por defectos metabólicos en la producción y utilización decarbohidratos, que tienen como consecuencia el fracaso en el mantenimiento de los niveles apropiados de glucosa en sangre. Se reconocen dos formas principales de diabetes. La diabetes de Tipo I, o diabetes mellitus dependientede insulina (IDDM) , es el resultado de una deficiencia absoluta de insulina. La diabetes de Tipo II, o diabetes mellitusno dependiente de insulina (NIDDM) , aparece con frecuencia con niveles normales o incluso elevados de insulina y parece ser consecuencia de la incapacidad de los tejidos y las células de responder apropiadamente a la insulina. Elcontrol agresivo de la NIDDM con medicación es esencial; de lo contrario puede progresar a IDDM.

Cuando la glucosa en sangre aumenta, se transporta a las células beta pancreáticas por un transportador deglucosa. La glucocinasa (GK) de mamífero intracelular detecta el aumento de glucosa y activa la glucólisis celular, esdecir, la conversión de glucosa a glucosa-6-fosfato, y la liberación posterior de insulina. La glucocinasa se encuentraprincipalmente en células 1 pancreáticas y células parenquimatosas del hígado. Debido a que la transferencia deglucosa de la sangre al músculo y tejido graso depende de insulina, los diabéticos carecen de la capacidad deutilizar adecuadamente la glucosa, lo que conduce a la acumulación no deseada de glucosa en sangre (hiperglucemia) . La hiperglucemia crónica conduce a disminuciones en la secreción de insulina y contribuye a laresistencia aumentada a insulina. La glucocinasa también actúa como un sensor en células parenquimatosashepáticas, lo que induce la síntesis de glucógeno, evitando de este modo la liberación de glucosa a la sangre. Losprocesos de la GK, por tanto, son críticos para el mantenimiento de la homeostasis de glucosa en todo el cuerpo.

Se espera que un agente que activa la GK celular facilitará la secreción dependiente de glucosa de células betapancreáticas, corregirá la hiperglucemia posprandial, aumentará la utilización de glucosa hepática e inhibirá potencialmente la liberación de glucosa hepática. Por consiguiente, un activador de GK puede proporcionartratamiento terapéutico para NIDDM y complicaciones asociadas, entre otras, hiperglucemia, dislipidemia, síndrome de resistencia a insulina, hiperinsulinemia, hipertensión y obesidad.

Están disponibles varios fármacos en cinco categorías principales, que actúan cada uno mediante diferentesmecanismos, para tratar la hiperglucemia y, posteriormente, NIDDM (Moller, D. E., “New drug targets for Type 2 diabetes and the metabolic syndrome” Nature 414; 821-827, (2001) ) : (A) Los secretagogos de insulina, que incluyensulfonilureas (por ejemplo, glipizida, glimepirida, gliburida) y meglitinidas (por ejemplo, nateglidina y repaglinida) mejoran la secreción de insulina actuando sobre las células beta pancreáticas. Aunque esta terapia puede disminuir el nivel de glucosa en sangre, tiene una eficacia y tolerabilidad limitadas, provoca ganancia de peso y con frecuenciainduce hipoglucemia. (B) Se piensa que las biguanidas (por ejemplo, metformina) actúan principalmente disminuyendo la producción de glucosa hepática. Las biguanidas provocan con frecuencia alteraciones gastrointestinales y acidosis láctica, limitando adicionalmente su uso. (C) Los inhibidores de alfa-glucosidasa (porejemplo, acarbosa) disminuyen la absorción de glucosa intestinal. Estos agentes provocan con frecuenciaalteraciones gastrointestinales. (D) Las tiazolidinodionas (por ejemplo, pioglitazona, rosiglitazona) actúan sobre unreceptor específico (receptor activado por proliferador de peroxisomas gamma) en el hígado, músculo y tejidosgrasos. Regulan el metabolismo de lípidos mejorando posteriormente la respuesta de estos tejidos a las acciones dela insulina. El uso frecuente de estos fármacos puede conducir a ganancia de peso y puede inducir edema y anemia.

(E) La insulina se usa en los casos más graves, sola o en combinación con los anteriores agentes.

De forma ideal, un nuevo tratamiento eficaz para NIDDM cumpliría los siguientes criterios: (a) no tendría efectossecundarios significativos incluyendo inducción de hipoglucemia; (b) no provocaría ganancia de peso; (c) sustituiríaal menos parcialmente la insulina actuando mediante un mecanismo o mecanismos que son independientes de las acciones de la insulina; (d) de forma conveniente, sería metabólicamente estable para permitir un uso menosfrecuente; y (e) se podría usar en combinación con cantidades tolerables de cualquiera de las categorías defármacos enumerados en el presente documento.

Los heteroarilos sustituidos, particularmente, piridonas, se han implicado en mediar en la GK y pueden desempeñarun papel significativo en el tratamiento de NIDDM. Por ejemplo, la publicación de Patente de Estados Unidos Nº2006/0058353 y las publicaciones PCT Nº WO2007/043638, WO2007/043638 y WO2007/117995 enumeran ciertosderivados heterocíclicos con utilidad para el tratamiento de diabetes. El documento WO-2007/122482 describecompuestos heterocíclicos de fenilamino fusionados que se dice que son útiles para la prevención y el tratamiento deenfermedades mediadas por glucocinasas. En Expert Opinión on Therapeutics Patents, 2008, 18 (7) , 759-768, Sarabu y col. discuten sobre el uso potencial de inhibidores de glucocinasa de molécula pequeña en el tratamientode diabetes de Tipo 2.

Aunque las investigaciones están en curso, todavía existe la necesidad de un tratamiento terapéutico más eficaz y seguro para la diabetes, particularmente NIDDM.

Sumario Los compuestos de Fórmula (I) actúan como mediadores de glucocinasa, en particular, como activadores de glucocinasa; por lo tanto, pueden usarse en el tratamiento de enfermedades mediadas por dicha activación (porejemplo, enfermedades relacionadas con la diabetes de Tipo 2 y comorbilidades relacionadas con la diabetes y relacionadas con la obesidad) ,

en la que, Y es N y Z es C, o Y es C y Z es N; cada uno de R1 y R2 es independientemente metilo o etilo; y R3 es 5metilpirazin-2-ilo, 5-metoxipirazin-2-ilo, o 1-metil-1H-pirazoI-3-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de losmismos.

En una realización preferente, Y es N y Z es C.

En otra realización preferente, Y es C y Z es N.

Un compuesto preferente de Fórmula (1) es un compuesto en el que R1 y R2 son los dos metilo; y R3 es 5metilpirazin-2-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un compuesto preferente es N, N-dimetil-5- (2-metil-6- ( (5-metilpirazin-2-il) carbamoil-benzofuran-4-iloxi) pirazin-2carboxamida.

La presente invención proporciona el compuesto N, N-dimetil-5- (2-metil-6- ( (5-metilpirazin-2-il) carbamoil) -benzofuran4-iloxi) pirimidina-2-carboxamida (en adelante denominado “el compuesto de la presente invención”) .

Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende (1) el compuesto de lapresente invención, y (2) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, lacomposición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención. La composición también puede contener al menos un agente farmacéutico adicional (descrito en el presente documento) . Los agentes preferentes incluyen agentes antiobesidad y/o agentes antidiabéticos (descritos más adelante en el presente documento) .

En otro aspecto más de la presente invención es el compuesto de la presente invención, o una composiciónfarmacéutica del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad, afección o trastorno mediadopor glucocinasa, en particular, la activación de dicha enzima, en un mamífero, preferentemente un ser humano, quenecesita dicho tratamiento.

Las enfermedades, trastornos o afecciones mediadas por activadores de glucocinasa incluyen diabetes de Tipo II, hiperglucemia, síndrome metabólico, tolerancia alterada a la glucosa, glucosuria, cataratas, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, obesidad, dislipidemia, hipertensión, hiperinsulinemia y síndrome deresistencia a la insulina. Las enfermedades, trastornos o afecciones preferentes incluyen diabetes de Tipo II, hiperglucemia, tolerancia alterada a la glucosa, obesidad y síndrome de resistencia... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es N, N-dimetil-5- (2-metil-6- ( (5-metilpirazin-2-il) carbamoil) benzofuran-4-iloxi) pirimidin-2carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura siguiente

3. Una composición farmacéutica que comprende (i) un compuesto de la reivindicación 1 o una salfarmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. La composición de la reivindicación 3 en la que dicho compuesto o dicha sal farmacéuticamente aceptable delmismo está presente en una cantidad terapéuticamente eficaz.

5. La composición de la reivindicación 4 que comprende además al menos un agente farmacéutico adicional seleccionado entre el grupo que consiste en un agente antiobesidad y un agente antidiabético.

6. La composición de la reivindicación 5 en la que dicho agente antiobesidad es seleccionado entre el grupo queconsiste en dirlotapida, mitratapida, implitapida, R56918 (Nº CAS 403987) , Nº CAS 913541-47-6, lorcaserina, cetilistat, PYY3-36, naltrexona, oleoil-estrona, obinepitida, pramlintida, tesofensina, leptina, liraglutida, bromocriptina,

orlistat, exenatida, AOD-9604 (Nº CAS 221231-10-3) y sibutramina.

7. La composición de la reivindicación 5 en la que dicho agente antidiabético es seleccionado entre el grupo queconsiste en metformina, acetohexamida, clorpropamida, diabinesa, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimepirida, gliclazida, glipentida, gliquidona, glisolamida, tolazamida, tolbutamida, tendamistat, trestatina, acarbosa, adiposina, camiglibosa, emiglitato, miglitol, voglibosa, pradimicina-Q, salbostatina, balaglitazona, ciglitazona, darglitazona,

englitazona, isaglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, exendina-3, exendina-4, trodusquemina, reservatrol, extracto de hirtiosal, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina y saxagliptina.

8. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la obesidad o trastornos relacionados con la obesidad en animales.

9. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el

tratamiento o retraso de la progresión o la aparición de diabetes de Tipo 2 y trastornos relacionados con la diabetes en animales.