Derivados de benzimidazol alquilados en N3 como inhibidores de MEK.

Una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anómalo en un mamífero que comprende una cantidad de (2-hidroxi-etoxi)-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazol-5- carboxílico,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, combinado con una cantidad de un agente quimioterapéutico, donde las cantidades del compuesto o sal y del agente quimioterapéutico son eficaces en conjunto para inhibir el crecimiento celular anómalo.

Derivados de Benzimidazol Alquilados en N3 como Inhibidores de MEK

Antecedentes de la Invención Campo de la Invención Esta invención se refiere a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anómalo en un mamífero que comprende una cantidad de (2-hidroxi-etoxi) -amiduro de ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil3H-benzimidazol-5-carboxílico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, combinado con una cantidad de un agente quimioterapéutico, donde las cantidades del compuesto o sal y del agente quimioterapéutico son eficaces en conjunto para inhibir el crecimiento celular anómalo. Se contemplan otros usos de este compuesto.

Compendio de la Técnica Relacionada La señalización celular a través de receptores del factor de crecimiento y proteína quinasas es un regulador importante del crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular. En el crecimiento celular normal, los factores de crecimiento, a través de la activación de los receptores (es decir PDGF o EGF y otros) , activan las rutas de las MAP quinasas. Una de las rutas de las MAP quinasas más importantes y mejor conocidas implicadas en el crecimiento celular normal y no controlado es la ruta de la quinasa Ras/Raf. Ras unida a GTP activa da como resultado la activación y la fosforilación indirecta de la quinasa Raf. Raf fosforila a continuación MEK1 y 2 en dos residuos de serina (S218 y S222 para MEK1 y S222 y S226 para MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 331, 417-431) . MEK activada fosforila a continuación sus únicos sustratos conocidos, las MAP quinasas, ERK1 y 2, La fosforilación de ERK por MEEK se produce sobre Y204 y T202 para ERK1 y Y185 y T 183 para ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431) . ERK fosforilada se dimeriza y a continuación se transloca al núcleo donde se acumula (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615) . En el núcleo, ERK está implicada en varas funcionales celulares importantes, incluyendo pero no limitadas al transporte nuclear, la transducción de la señal, la reparación de ADN, el ensamblaje y translocación de nucleosomas, y el procesamiento y la traducción de ARNm (Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354) . En líneas generales, el tratamiento de las células con factores de crecimiento conduce a la activación de ERK1 y 2 que da como resultado proliferación y, en algunos casos, diferenciación (Lewis et al., Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139) .

En las enfermedades proliferativas, las mutaciones genéticas y/o la expresión en exceso de los receptores del factor de crecimiento, las proteínas de señalización aguas abajo, o las proteína quinasas implicadas en la ruta de la quinasa ERK conducen a una proliferación celular no controlada y, finalmente, a la formación de tumores. Por ejemplo, algunos cánceres contienen mutaciones que dan como resultado la activación continua de esta ruta debido a la producción continua de factores de crecimiento. Otras mutaciones pueden conducir a defectos en la desactivación del complejo Ras unido a GTP activado, dando como resultado de nuevo la activación de la ruta de las MAP quinasas. Las formas oncogénicas, mutadas de Ras se encuentran en 50% de cánceres de colon y >90% de cánceres pancreáticos así como en muchos otros tipos de cánceres (Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837) . Recientemente, se han identificado mutaciones de bRaf en más de 60% de melanomas malignos (Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954) . Estas mutaciones en bRaf dan como resultado una cascada de MAP quinasa activa constitutivamente. Estudios de muestras de tumores primarios y líneas celulares han mostrado también rutas de MAP quinasa constitutivas o expresadas en exceso en cánceres de páncreas, colon, pulmón, ovario y riñón (Hoshino, R. et al., Oncogene 1999, 18, 813-822) . Por tanto, existe una fuerte correlación entre los cánceres y una ruta de MAP quinasa hiperactiva resultante de mutaciones genéticas.

Puesto que la cascada de la MAP quinasa constitutiva o hiperactivada juega un papel fundamental en la proliferación y diferenciación celular, se cree que la inhibición de esta ruta es beneficiosa en las enfermedades hiperproliferativas. MEK es un actor clave en esta ruta puesto que está aguas abajo de Ras y Raf. Adicionalmente, es una diana terapéutica atractiva puesto que los únicos sustratos conocidos para la fosforilación de MEK son las MAP quinasas, ERK1 y 2. Se ha demostrado que la inhibición de MEK tiene un beneficio terapéutico potencial en diversos estudios. Por ejemplo, se ha demostrado que los inhibidores de MEK de molécula pequeña inhiben el crecimiento de tumores humanos en xenoinjertos de ratones atímicos, (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5 (7) , 810-816; Trachet et al., AACR April 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H. IBC 2a Conferencia Internacional de Proteína Quinasas, 9-10 de Septiembre de 2002) , bloquean la alodinia estática en animales (documento WO 01/05390 publicado el 25 de Enero de 2001) e inhiben en crecimiento de células de leucemia mieloide (Milella et al., J Clin Invest 2001, 108 (6) , 851-859) .

Se han descrito inhibidores de MEK de molécula pequeña. Han aparecido al menos trece aplicaciones en los últimos años: documento US 5.525.625 presentado el 24 de Enero de 1995; documento WO 98/43960 publicado el 8 de Octubre de 1998; documento WO 99/01421 publicado el 14 de Enero de 1999; documento WO 99/01426 publicado el 14 de Enero de 1999; documento WO 00/41505 publicado el 20 de Julio de 2000; documento WO 00/42002

publicado el 20 de Julio de 2000; documento WO 00/42003 publicado el 20 de Julio de 2000; documento WO 00/41994 publicado el 20 de Julio de 2000; documento WO 00/42022 publicado el 20 de Julio de 2000; documento WO 00/42029 publicado el 20 de Julio de 2000; documento WO 00/68201 publicado el 16 de Noviembre de 2000; documento WO 01/68619 publicado el 20 de Septiembre de 2001; y el documento WO 02/06213 publicado el 24 de Enero de 2002.

Compendio de la Invención Esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto que está abarcado por las (1H-benzimidazol-5-il) - (4-fenilo sustituido) -aminas alquiladas de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Las realizaciones de la invención son:

1. 1. Una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anómalo en un mamífero que comprende una cantidad de (2-hidroxi-etoxi) -amiduro de ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3Hbenzimidazol-5-carboxílico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, combinado con una cantidad de un agente quimioterapéutico, donde las cantidades del compuesto o sal y del agente quimioterapéutico son eficaces en conjunto para inhibir el crecimiento celular anómalo.

2. 2. Una composición farmacéutica de acuerdo con 1, donde el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas, inhibidores de la angiogénesis, y anti-andrógenos.

3. 3. (2-Hidroxi-etoxi) -amiduro de ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazol-5carboxílico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, combinado con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de ciclo celular, inhibidores enzimáticos, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas, inhibidores de la angiogénesis y anti-andrógenos para su uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero .

4. 4. (2-Hidroxi-etoxi) -amiduro de ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazol-5carboxílico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, combinado con radioterapia para su uso en la inhibición del crecimiento celular anómalo o el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero donde las cantidades del compuesto o la sal son, combinadas con la terapia de radiación, eficaces para inhibir el crecimiento celular anómalo o tratar los trastornos hiperproliferativos.

Los compuestos de fórmula I pueden actuar como inhibidores de MEK.

Fórmula I:

La fórmula también describe sus sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptados. En la fórmula, las definiciones de los radicales son las siguientes:

- C (O) OR3, -OC (O) R3, -NR4C (O) OR6, -NR4C (O) R3, -C (O) NR3R4, -NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anómalo en un mamífero que comprende una cantidad de (2-hidroxi-etoxi) -amiduro de ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazol-5carboxílico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, combinado con una cantidad de un agente quimioterapéutico, donde las cantidades del compuesto o sal y del agente quimioterapéutico son eficaces en conjunto para inhibir el crecimiento celular anómalo.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 1, donde el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisómeroasas, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas, inhibidores de la angiogénesis, y antiandrógenos.

3. El (2-hidroxi-etoxi) -amiduro de ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazol-5carboxílico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, combinado con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de ciclo celular, inhibidores enzimáticos, inhibidores de topoisómeroasas, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas, inhibidores de la angiogénesis y antiandrógenos para su uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.

4. El (2-hidroxi-etoxi) -amiduro de ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazol-5carboxílico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, combinado con radioterapia para su uso en la inhibición del crecimiento celular anómalo o el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero donde las cantidades del compuesto o sal es, combinado con la terapia de radiación, eficaz en la inhibición del crecimiento celular anómalo o el tratamiento de los trastornos hiperproliferativos.