Derivados de bencimidazol alquilados N3 como inhibidores de MEK.

Una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero,

que comprende unacantidad de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

(2,3-Dihidroxi-propoxi)-amida del ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxílico,

(2-Hidroxi-etoxi)-amida del ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxílico,

(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-amida del ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxílico,

(2-Hidroxi-etoxi)-amida del ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxílico,

(2-Hidroxi-etoxi)-amida del ácido 6-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxílico,(2-Hidroxi-etoxi)-amida del ácido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxílico,y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con una cantidad de un agentequimioterapéutico, en donde las cantidades del compuesto o sal y del agente quimioterapéutico son conjuntamenteeficaces en inhibir el crecimiento celular anormal.

Derivados de bencimidazol alquilados N3 como inhibidores de MEK.

Antecedentes de la invención Esta invención se refiere a compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamiferos, especialmente seres humanos, y a composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos. Los compuestos se seleccionan de una lista de derivados de bencimidazol alquilados y son para ser administrados en combinación con agentes quimioterapeuticos, agentes antitumorales y terapia de radiación.

Compendio de la tecnica relacionada La sefalización celular mediante receptores de factores de crecimiento y proteinas cinasas es un importante regulador del crecimiento, proliferación y diferenciación celular. En el crecimiento celular normal, los factores de crecimiento, mediante la activación de receptores (es decir, PDGF o EGF y otros) , activan las rutas de las cinasas MAP. Una de las rutas de cinasas MAP mas importantes y mejor comprendidas implicada en el crecimiento celular normal e incontrolado es la ruta de las cinasas Ras/Raf. La Ras unida a GTP activa da como resultado la activación y fosforilación indirecta de la cinasa Raf. Despues, Raf fosforila a MEK1 y 2 en dos residuos de serina (S218 y S222

para MEK1 y S222 y S226 para MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431) . Despues, la MEK activada fosforila sus unicos sustratos conocidos, las cinasas MAP, ERK1 y 2. La fosforilación de ERK por MEK se produce sobre Y204 y T202 para ERK1 e Y185 y T183 para ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431) . La ERK fosforilada se dimeriza y despues se transloca al nucleo, donde se acumula (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615) . En el nucleo, la ERK esta implicada en varias funciones celulares importantes, que incluyen, pero no se limitan a, transporte nuclear, transducción de sefales, reparación del ADN, ensamblaje y translocación de nucleosomas, y procesamiento y traducción de ARNm (Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 13431354) . En general, el tratamiento de celulas con factores de crecimiento lleva a la activación de ERK1 y 2, lo que da como resultado proliferación, y en algunos casos, diferenciación (Lewis et al., Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139) .

En las enfermedades hiperproliferativas, las mutaciones geneticas y/o la sobreexpresión de los receptores de factores de crecimiento, proteinas de sefalización corriente abajo, o proteinas cinasas implicadas en la ruta de las cinasas ERK, conducen a proliferación celular incontrolada y, finalmente, a la formación de tumores. Por ejemplo, algunos canceres contienen mutaciones que dan como resultado la activación continua de esta ruta debido a la producción continua de factores de crecimiento. Otras mutaciones pueden conducir a defectos en la desactivación del complejo Ras-GTP activado, dando como resultado de nuevo la activación de la ruta de las cinasas MAP. Se encuentran formas mutadas, oncogenicas, de Ras en el 50% de los canceres de colon y gt;90% de los canceres pancreaticos, asi como muchos otros tipos de canceres (Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837) . Recientemente, se han identificado mutaciones de bRaf en mas que 60% de los melanomas malignos (Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954) . Estas mutaciones en bRaf dan como resultado una cascada de cinasas MAP constitutivamente activas. Estudios de muestras de tumores primarios y lineas celulares tambien han mostrado una activación constitutiva o sobreactivación de la ruta de las cinasas MAP en canceres de pancreas, colon, pulmón, ovarico y rif6n (Hoshino, R. et al., Oncogene 1999, 18, 813-822) . Por ello, hay una fuerte correlación entre los canceres y una ruta de cinasa MAP sobreactiva que resulta de mutaciones geneticas.

Como la activación constitutiva o sobreactivación de la cascada de cinasas MAP juega un papel fundamental en la proliferación y diferenciación celular, se cree que la inhibición de esta ruta es beneficiosa en enfermedades 40 hiperproliferativas. La MEK es un protagonista clave en esta ruta, ya que esta corriente abajo de Ras y Raf. Adicionalmente, es una atractiva diana terapeutica, porque los unicos sustratos conocidos para la fosforilación de la MEK son las cinasas MAP, ERK1 y 2. Se ha demostrado en varios estudios que la inhibición de la MEK tiene un potencial beneficio terapeutico. Por ejemplo, se ha demostrado que inhibidores de MEK de molecula pequefa inhiben el crecimiento tumoral humano en xenoinjertos de ratones desnudos, (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 45 1999, 5 (7) , 810-816; Trachet et al., AACR, 6-10 de abril de 2002, Poster #5426; Tecle, H. IBC 2nd International Conference of Protein Kinases, 9-10 de septiembre de 2002) , bloquean la alodinia estatica en animales (solicitud de patente internacional WO 01/05390, publicada el 25 de enero de 2001) e inhiben el crecimiento de celulas de leucemia mieloide aguda (Milella et al., J Clin Invest 2001, 108 (6) , 851-859) .

Se han descrito inhibidores de MEK de molecula pequefa. Han aparecido al menos trece solicitudes de patente en 50 los ultimos afos: patente de EE.UU. 5.525.625, presentada el 24 de enero de 1995; solicitudes de patente internacional WO 98/43960, publicada el 8 de octubre de 1998; WO 99/01421, publicada el 14 de enero de 1999; WO 99/01426, publicada el 14 de enero de 1999; WO 00/41505, publicada el 20 de julio de 2000; WO 00/42002, publicada el 20 de julio de 2000; WO 00/42003, publicada el 20 de julio de 2000; WO 00/41994, publicada el 20 de julio de 2000; WO 00/42022, publicada el 20 de julio de 2000; WO 00/42029, publicada el 20 de julio de 2000; WO

00/68201, publicada el 16 de noviembre de 2000; WO 01/68619, publicada el 20 de septiembre de 2001; y WO 02/06213, publicada el 24 de enero de 2002.

Compendio de la invención Las realizaciones de la invención son:

1. Una composición farmaceutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamifero, que comprende una cantidad de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

(2, 3-Dihidroxi-propoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,

(2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -3Hbencimidazol-5-carboxilico,

(2-Hidroxi-1, 1-dimetil-etoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,

(2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -3Hbencimidazol-5-carboxilico,

(2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,

(2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (2, 4-dicloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,

y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en combinación con una cantidad de un agente quimioterapeutico, en donde las cantidades del compuesto o sal y del agente quimioterapeutico son conjuntamente eficaces en inhibir el crecimiento celular anormal.

2. Una composición farmaceutica segun 1, en donde el agente quimioterapeutico se selecciona del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes de alquilación, antimetabolitos, antibióticos intercaladores, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogenesis y antiandr6genos.

3. Una composición farmaceutica segun 1 o 2, en donde dicho compuesto es (2, 3-Dihidroxi-propoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

4. Una composición farmaceutica segun 1 o 2, en donde dicho compuesto es (2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (4bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

5. Una composición farmaceutica segun 1 o 2, en donde dicho compuesto es (2-Hidroxi-1, 1-dimetil-etoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

6. Una composición farmaceutica segun 1 o 2, en donde dicho compuesto es (2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (4bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

7. Una composición farmaceutica segun 1 o 2, en donde dicho compuesto es (2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (4bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

8. Una composición farmaceutica... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmaceutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamifero, que comprende una cantidad de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

(2, 3-Dihidroxi-propoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,

(2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -3Hbencimidazol-5-carboxilico,

(2-Hidroxi-1, 1-dimetil-etoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,

(2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -3Hbencimidazol-5-carboxilico,

(2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,

(2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (2, 4-dicloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,

y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en combinación con una cantidad de un agente quimioterapeutico, en donde las cantidades del compuesto o sal y del agente quimioterapeutico son conjuntamente eficaces en inhibir el crecimiento celular anormal.

2. Una composición farmaceutica segun la reivindicación 1, en donde el agente quimioterapeutico se selecciona del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes de alquilación, antimetabolitos, antibióticos intercaladores, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogenesis y antiandr6genos.

3. Una composición farmaceutica segun la reivindicación 1 o 2, en donde dicho compuesto es (2, 3-Dihidroxipropoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

4. Una composición farmaceutica segun la reivindicación 1 o 2, en donde dicho compuesto es (2-Hidroxi-etoxi) amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

5. Una composición farmaceutica segun la reivindicación 1 o 2, en donde dicho compuesto es (2-Hidroxi-1, 1-dimetiletoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

6. Una composición farmaceutica segun la reivindicación 1 o 2, en donde dicho compuesto es (2-Hidroxi-etoxi) amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

7. Una composición farmaceutica segun la reivindicación 1 o 2, en donde dicho compuesto es (2-Hidroxi-etoxi) amida del acido 6- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

8. Una composición farmaceutica segun la reivindicación 1 o 2, en donde dicho compuesto es (2-Hidroxi-etoxi) amida del acido 6- (2, 4-dicloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

(2, 3-Dihidroxi-propoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,

(2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -3Hbencimidazol-5-carboxilico,

(2-Hidroxi-1, 1-dimetil-etoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,

(2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -3Hbencimidazol-5-carboxilico,

(2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico, (2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (2, 4-dicloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,

y una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,

en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes de alquilación, antimetabolitos, antibióticos intercaladores, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogenesis y antiandr6genos, para uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamifero.

10. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

(2, 3-Dihidroxi-propoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,

(2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -3Hbencimidazol-5-carboxilico,

(2-Hidroxi-1, 1-dimetil-etoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,

(2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -3Hbencimidazol-5-carboxilico,

(2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,

(2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (2, 4-dicloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,

y una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,

en combinación con terapia de radiación, para uso en la inhibición del crecimiento celular anormal o el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamifero, en donde la cantidad del compuesto o sal es, en combinación con la terapia de radiación, eficaz en inhibir el crecimiento celular anormal o tratar el trastorno hiperproliferativo.

11. El compuesto para uso segun la reivindicación 9 o 10, en donde el compuesto es (2, 3-Dihidroxi-propoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

12. El compuesto para uso segun la reivindicación 9 o 10, en donde el compuesto es (2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

13. El compuesto para uso segun la reivindicación 9 o 10, en donde el compuesto es (2-Hidroxi-1, 1-dimetil-etoxi) amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

14. El compuesto para uso segun la reivindicación 9 o 10, en donde el compuesto es (2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

15. El compuesto para uso segun la reivindicación 9 o 10, en donde el compuesto es (2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

16. El compuesto para uso segun la reivindicación 9 o 10, en donde el compuesto es (2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (2, 4-dicloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

17. Uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

(2, 3-Dihidroxi-propoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,

(2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -3Hbencimidazol-5-carboxilico,

(2-Hidroxi-1, 1-dimetil-etoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,

(2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -3Hbencimidazol-5-carboxilico,

(2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,

(2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (2, 4-dicloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,

y una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,

en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes de alquilación, antimetabolitos, antibióticos intercaladores, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogenesis y antiandr6genos, para la preparación de un medicamento para la inhibición del crecimiento celular anormal o el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo, en donde dicho compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo es para ser administrado simultaneamente, secuencialmente o por dosificación independiente del agente antitumoral.

18. Uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

(2, 3-Dihidroxi-propoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,

(2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -3Hbencimidazol-5-carboxilico,

(2-Hidroxi-1, 1-dimetil-etoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,

(2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -3Hbencimidazol-5-carboxilico,

(2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,

(2-Hidroxi-etoxi) -amida del acido 6- (2, 4-dicloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,

y una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,

en combinación con terapia de radiación para la preparación de un medicamento para la inhibición del crecimiento celular anormal o el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo, en donde dicho compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo es para ser administrado simultaneamente, secuencialmente o por dosificación independiente de la terapia de radiación.

19. El uso segun la reivindicación 9, 10, 17 o 18, en donde dicho trastorno hiperproliferativo es cancer o un trastorno no canceroso.

20. El uso segun la reivindicación 19, en donde dicho cancer es cancer de cerebro, pulmón, celulas escamosas, vejiga, gastrico, pancreatico, de mama, cabeza, cuello, renal, de rif6n, ovarico, de pr6stata, colorrectal, esofagico, testicular, ginecológico o de tiroides, cancer del intestino delgado o melanoma.

21. El uso segun la reivindicación 19, en donde dicho trastorno no canceroso es hiperplasia benigna de la piel, restenosis o hipertrofia prostatica benigna.